WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ЛЮТЕНУРИНА ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ

БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ И АРОМАТИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ»

ФГБНУ ВИЛАР

На правах рукописи

КАЧАЛИН ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ



РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ЛЮТЕНУРИНА

14.04.01 – Технология получения лекарств Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:

кандидат фармацевтических наук Охотникова Валентина Федоровна Москва - 20

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………..

ЧАСТЬ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….

ГЛАВА 1 ВАГИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И МЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ.

КУБЫШКА ЖЕЛТАЯ – ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ

ЛЮТЕНУРИНА И ВАГИНАЛЬНЫХ АНТАБАКТЕРИАЛЬНЫХ

ПРИПАРАТОВ НА ЕГО ОСНОВЕ…………………………………………….

1.1 Вагинальные инфекции и методы их лечения…………………………….

1.2 Фармакологические и токсикологические свойства лютенурина……….. 1 1.2.1 Фармакологические свойства лютенурина………………………... 1 1.2.2 Влияние рН среды на бактериостатическую активность лютенурина……………………………………………………………………… 1 1.2.3 Токсикологические свойства лютенурина…………………………. 1 1.2.4 Клиническое изучение лютенурина………………………………… 20

1.3 Кубышка желтая - источник лютенурина………………………………….

1.4 Физико-химические свойства и способы получения лютенурина……….

1.5 Суппозитории как лекарственная форма, оценка их качества, современные суппозиторные основы………………………………………….. 27 1.5.1 Суппозитории как лекарственная форма, их преимущества……… 27 1.5.2 Современные основы, используемые для изготовления суппозиториев…………………………………………………………………… 29 1.5.3 Оценка качества суппозиториев……………………………………..

1.6 Быстрорастворимые таблетки, их преимущества, современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих таблеток 1.6.1 Быстрорастворимые таблетки и их преимущества………………... 3 1.6.2 Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих таблеток…………………………………………………. 37 1.6.3 Основные принципы и особенности технологии изготовления шипучих таблеток……………………………………………………………….. 41 Выводы к главе 1………………………………………………………………... 43 ЧАСТЬ II ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ………………………………..

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………… 44

2.1 Объекты исследования……………………………………………………… 44 2.1.1 Биологически активное вещество…………………………………... 44 2.1.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке составов и технологии вагинальных лекарственных форм лютенурина…… 44

2.2 Методы исследования………………………………………………………. 47 2.2.1 Пробоподготовка световой микроскопии………………………….. 47 2.2.2 Пробоподготовка электронной микроскопии……………………… 4 2.2.3 Методика проведения ТСХ…………………………………………. 4 2.2.4 Испытание на наличие антимикробного действия………………… 48 2.2.5 Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков…………………………………… 50 2.2.6 Методики оценки качества таблеток……………………………….. 54 2.2.7 Структурно-механические и биофармацевтические исследования суппозиториев лютенурина……………………………………………………..

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ ЛЮТЕНУРИНА И РАЗРАБОТКА

МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА ……………………………………. 59

3.1 Изучение физико – химических и технологических свойств лютенурина 59 3.1.1 Изучение растворимости лютенурина……………………………… 59 3.1.2 Микроскопическое исследование лютенурина…………………….. 60 3.1.3 Изучение технологических характеристик лютенурина………….. 63

3.2 Разработка состава и технологии вагинальных суппозиториев…………. 64

3.3 Исследование совместимости компонентов суппозиториев, содержащих лютенурин………………………………………………………… 67

3.4 Изучение влияния температурного фактора на реологические свойства суппозиториев лютенурина…………………………………………………….. 70

3.5 Исследование кинетики высвобождения лютенурина из суппозиториев, изготовленных на различных основах…………………………………………. 81





3.6 Разработка технологии изготовления суппозиториев лютенурина……. 83

3.7 Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в суппозиториях…………………………………………………... 84 3.7.1 Установление подлинности…………………………………………. 84 3.7.2 Разработка методики количественного определения лютенурина в суппозиториях…………………………………………………………………. 87

3.8 Изучение стабильности суппозиториев лютенурина в процессе хранения…………………………………………………………………………. 91 Выводы к главе 3………………………………………………………………... 98

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ

БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК ЛЮТЕНУРИНА И РАЗРАБОТКА

МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА ……………………………………. 100

4.1 Разработка состава быстрорастворимых таблеток лютенурина…………. 100

4.2 Разработка технологии изготовления быстрорастворимых таблеток лютенурина……………………………………………………………………… 104

4.3 Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в таблетках………………………………………………………… 105 4.3.1 Установление подлинности…………………………………………. 105 4.3.2 Разработка методики количественного определения лютенурина в таблетках ……………………………………………………………………… 108 4.3.3 Валидация аналитической методики количественного определения……………………………………………………………………... 1

4.4 Изучение стабильности таблеток лютенурина в процессе хранения……. 1 Выводы к главе 4………………………………………………………………... 119 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………... 120 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………… 121 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………..

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА…………….. 136 ПРИЛОЖЕНИЯ…………………………………………………... 141 Приложение А. Приблизительный ассортимент суппозиториев в аптеках…………………………………………………………..... 14 Приложение Б. Протокол валидации аналитической методики «Количественное определение суммы алкалоидов в таблетках вагинальных с лютенурином, в пересчте на нуфлеин»……...... 150 Приложение В. Опытно-промышленный регламент на производство лютенурина суппозиториев вагинальных 0,003 г……………………………………………………………... 166 Приложение Г. Опытно-промышленный регламент на производство лютенурина быстрорастворимых таблеток вагинальных 0,003 г…………………………………………….... 167 Приложение Д Фармакопейная статья на суппозитории вагинальные с лютенурином 0,003 г…………………………….. 168 Приложение Ж Фармакопейная статья на таблетки вагинальные 169 быстрорастворимые с лютенурином 0,003 г…………………….

Приложение З Акт о внедрении на вагинальные суппозитории с лютенурином 0,003 г…………………………………………….. 170 Приложение И Акт о внедрении на вагинальные быстрорастворимые таблетки с лютенурином 0,003 г………….. 171 Приложение К Протокол исследования микробной обсемененности суппозиториев с лютенурином 0,003 г и таблеток вагинальные с лютенурином 0,003 г…………………. 172

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены преимущественно зарубежные (до 80%), часто дорогостоящие лекарственные препараты. В своем послании Федеральному Собранию 4 декабря 2014 г.

Президент указал на необходимость проведения политики импортозамещения и обеспечения населения качественными и доступными по цене лекарствами, в значительной степени, собственного производства в течение трх-пяти лет. В Федеральной целевой программе «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российский Федерации на период до 2020 г.» представлена стратегическая задача по восстановлению отечественной фарминдустрии. В этой связи является актуальным разработка и внедрение новых оригинальных отечественных препаратов.

Инфекционные гинекологические заболевания, вызванные смешанными вагинальными инфекциями, от которых иногда приходится лечиться годами, являются самой распространенной патологией в акушерско- гинекологической практике и часто сопровождаются развитием хронических воспалительных процессов, нередко приводящих к бесплодию, выкидышам и даже к онкологическим заболеваниям. Основным средством терапии вагинальных инфекций в настоящее время являются антибиотики с высокой антимикробной активностью, которые используются в гинекологии. Однако в настоящее время часто наблюдается устойчивость микрофлоры к таким препаратам при их длительном применении, что приводит к хроническому течению заболевания.

Внедрение в клиническую практику новых поколений антибактериальных препаратов решает проблему лишь на короткое время, поскольку этот процесс сопровождается возникновением резистентных штаммов микроорганизмов.

При этом в комплексной терапии вагинальных инфекций хорошо себя зарекомендовали антимикробные противовоспалительные препараты растительного происхождения, для которых характерно отсутствие формирования к ним лекарственной устойчивости микроорганизмов. Такие препараты обладают малой токсичностью, хорошей переносимостью в терапевтических дозах и минимальным побочным действием.

В связи с этим, создание вагинальных антимикробных препаратов широкого спектра действия растительного происхождения, предназначенных для лечения инфекционных гинекологических заболеваний, является актуальной задачей.

Перспективным в этом отношении представляется лютенурин, выделенный из кубышки желтой в отделе фитохимии ВИЛАР, обладающий редким сочетанием широкого спектра антимикробной активности в отношении грамположительных бактерий, патогенных грибов и паразитических простейших, с противовоспалительным действием. Отмечая локальный характер патологии, целесообразно было разработать рациональные вагинальные лекарственные формы лютенурина в виде суппозиториев и быстрорастворимых таблеток, отличающихся высокой биологической доступностью действующего вещества и минимальным раздражающим и другими побочными действиями.

Цель и задачи исследования Целью настоящей работы является разработка оптимального состава и технологии изготовления стабильных вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и их стандартизация.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства лютенурина;

- теоретически и экспериментально обосновать состав и технологию изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и исследовать их технологические и физико-химические свойства;

- провести биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом invitro;

установить показатели качества лекарственных форм с целью их стандартизации;

- изучить стабильность лекарственных форм в процессе длительного хранения в естественных условиях;

на основании полученных результатов разработать нормативнотехническую документацию на лекарственные формы (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Научная новизна работы С использованием методик электронной и оптической микроскопии определены морфология и размер частиц нуфлеина, обусловливающего фармакологические свойства действующего вещества.

Изучены физико-химические и технологические свойства лютенурина.

На основании данных литературы и экспериментальных исследований обоснован выбор вспомогательных веществ и разработаны оптимальный состав и технология изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина, а также исследованы их технологические и физикохимические свойства, обеспечивающие биодоступность действующего вещества и фармакологический эффект лекарственных форм.

Проведены биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом invitro. Было показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активного вещества, выявлено преимущество основы Витепсол (Witepsol) W-35 перед Твердым жиром, Тип А. При этом установлено, что предложенный состав обеспечивает максимальную биодоступность действующего вещества.

Результаты изучения реологических показателей суппозиториев на липофильных основах при различных температурах показали ее влияние на структурно-механические свойства лекарственной формы, преимущества основы WitepsolW-35 перед Твердым жиром, Тип А и позволили обосновать оптимальные условия для проведения технологических операций получения суппозиториев.

С использованием компьютерных расчетов и метода тонкослойной хроматографии доказано отсутствие химического взаимодействия лютенурина с Твином-80.

Подобраны оптимальные условия анализа лютенурина в лекарственных формах, разработаны методики его количественного определения, валидирована методика количественного определения лютенурина в быстрорастворимых таблетках.

–  –  –

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления, постановке цели, выборе объектов исследования, непосредственном участии на всех этапах исследования от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, проведении экспериментальных исследований, обобщении полученных данных и их статистической обработке.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности

– «Технология получения лекарств». Результаты проведенных 14.04.01 исследований соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты анализа технологических параметров субстанции, таблеточных масс и полученных лекарственных форм (ЛФ);

- результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина;

- результаты биофармацевтических исследований по высвобождению действующего вещества из суппозиториев методом invitro;

- результаты проведения комплексных исследований по разработке методов контроля качества;

- результаты изучения стабильности и условий хранения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток для обоснования сроков их годности.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены и доложены на V Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нанобиотехнологий и инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов», Москва, 5 октября 2009 г.; 65 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 18-22 января 2010 г.; на Первой научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, 2013 г.; ХХ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 15-19 апреля 2013 г.; конференции «Основные аспекты развития мегаполисов и фармацевтических кластеров, подготовки и усовершенствования специалистов фармацевтического профиля» в рамках ХХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 15-19 апреля 2013 г; Международной конференции «Стратегия развития мегаполиса (некоторые аспекты), Москва, 20 г; ХХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 15апреля 2014 г.; научно практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения», Москва, - Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 27 февраля 2014 г.; Материалы II научно – практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине», Москва, 27 февраля 2014 г.; Всероссийской конференции с международным участием «От растения к препарату: традиции и современность», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Ивановича Шретера, Москва, 23-24 апреля 2014 г.;

научно-практической конференции «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, декабрь 2014 г.

Связь задач исследований с проблемным планом НИР Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных и приоритетных прикладных исследований Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по научному обеспечению развития АПК Российской Федерации на 2011 – 2015 годы».

Публикации По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 9 статей, входящих в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), трех глав экспериментальной части, заключения, списка сокращений, списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 35 иностранных, списка иллюстративного материала, 9 приложений.

Работа содержит 22 рисунков и 37 таблиц.

–  –  –

ГЛАВА 1 ВАГИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И МЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ.

КУБЫШКА ЖЕЛТАЯ – ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ

ЛЮТЕНУРИНА И ВАГИНАЛЬНЫХ АНТАБАКТЕРИАЛЬНЫХ

ПРИПАРАТОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

–  –  –

По данным специалистов Департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научноисследовательский институт организации и информатизации здравоохранения»

Минздрава общее число больных с заболеваниями мочеполовой системы в Российской Федерации на 100000 взрослого населения в 2012 году составило 12671, а в 2013 году – 12910 человек.

В соответствии с современными представлениями, микроэкология влагалища рассматривается как совокупность резидентной и транзиторной микрофлоры, находящейся в состоянии динамического равновесия [55]. Важной особенностью микробиоценоза влагалища является значительное разнообразие видов микроорганизмов, представленных преимущественно перекисьпродуцирующими обеспечивающими уровень рН Lactobacillus, влагалищного секрета, равный 3,8-4,5 [120].

Количественный и качественный состав микрофлоры влагалища подвержены как экзогенному, так и эндогенному влиянию.

Наиболее распространенными причинами вагинальных инфекционных заболеваний являются гонококковая и хламидийная инфекции (цервицит), бактериальный вагиноз (БВ), кандидозный вульвовагинит (КВВ), неспецифический вагинит и др. [55, 101].

Снижение количественного содержания Lactobacillus spp. приводит к диссеминации во влагалище микроорганизмов, находящихся в незначительном количестве (преимущественно анаэробных) и/или колонизации влагалища условно-патогенными транзиторными микроорганизмами, что, соответственно, может проявляться бактериальным вагинозом, а также кандидозным (или неспецифическим) вагинитом [55, 101, 111, 112, 128].

Бактериальный вагиноз не рассматривается как самостоятельное проявление, а является невоспалительным клиническим синдромом, при котором отмечаются снижение Lactobacillus spp., продуцирующих перекись водорода, и диссеминация факультативных и/или облигатных анаэробных микроорганизмов (Bacteroides spp., Peptococcus spp., Pertustreptococcus spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., Gardnerella vaginalis, M.hominis и др.). КВВ – вторая по частоте (после БВ) причина вагинальных заболеваний – наблюдается не менее одного раза в жизни у 50-75% женщин [55, 111, 128, 129]. Рецидивирующим КВВ (РКВВ) обычно характеризуют КВВ, клинические проявления которого отмечаются не реже 4 раз в год [128]. Известно, что РКВВ отмечается у 5% женщин репродуктивного возраста [127]. Этиология КВВ в 85-90% наблюдений связана с дрожжеподобными грибами Candida albicans, но в последние время появились публикации об увеличении числа этого заболевания, вызванного другими видами Candida (Таблица 1).

К основным факторам риска КВВ относят неконтролируемый сахарный диабет, беременность, системное применение системных местнодействующих антибактериальных и других лечебных средств, инвазивные лечебнодиагностические гинекологические манипуляции, и др. [111].

Загрузка...

–  –  –

Частота КВВ у женщин, применяющих системные или интравагинальные антимикробные препараты, достигает 30%, но риск развития КВВ имеется только у пациенток, влагалище которых колонизировано грибами Candida.

Трихомонадный вульвовагинит является ведущим клиническим проявлением урогенитального трихомониаза. Инфекция, обусловленная vaginalis, встречается во всех социальных слоях общества и Trichomonas регионах мира и не имеет сезонности [7, 32, 87]. Уровень заболеваемости зависит от возраста, особенностей сексуального поведения и методов лабораторной идентификации Трихомонадная инфекция характеризуется T. vaginalis.

следующими клиническими симптомами (Таблица 2).

Клиническое значение трихомонадной инфекции заключается в увеличении риска инфицирования ВИЧ и другими инфекциями, негативном влиянии на течение и исход беременности (преждевременные роды, низкая масса тела новорожденного, инфицирование новорожденных девочек).

Этиология неспецифического вульвовагинита наиболее часто связана с E.coli, Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Enterococcus faecalis и другими условно-патогенными микроорганизмами, часть которых входит в состав нормобиоценоза влагалища.

Патогенное действие указанных микроорганизмов проявляется при наличии разнообразных эндогенных и экзогенных факторов (снижение иммунологической реактивности, воздействие химических, термических и других факторов, нарушение личной гигиены и др.).

Таблица 2 – Клинические симптомы инфекции Т. vaginalis Вагинальные выделения Зуд/жжение в области наружных половых органов Отечность и диффузная гиперемия слизистой оболочки вульвы, влагалища, шейки матки Дискомфорт во время полового акта (диспареуния) Дизурия Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки наружных половых органов и/или кожи внутренней поверхности бедер Боли в нижней части живота Лечение инфекции, вызванной T. vaginalis, осуществляется во всех случаях обнаружения простейших. Лечение неспецифического вагинита осуществляется с учетом этиологии воспалительного процесса. Рекомендовано применять моноили поликомпонентные местнодействующие лекарственные средства, хотя не исключается использование системных антимикробных препаратов [55, 63, 79].

Надо отметить вагинальные капсулы Полижинакс, в состав которых входят неомицина сульфат (35 000 ME), полимиксина В сульфат (35 000 ME) и нистатин (100 000 ME). Антибактериальные компоненты препарата Полижинакс оказывают бактерицидное действие как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы (Enterococces faecalie, Enterobacter aerogenes, E. coli., Proteus vulgaris, U. urealyticum и др.), а также фунгицидное действие на С. albicans и некоторые другие грибы. Применение Полижинакса показано при лечении бактериального, кандидозного и смешанного вульвовагинита. Эффективно применение и некоторых других методов терапии неспецифического вагинита [61, 62, 79, 101, 103]. В частности, предлагается использование витамина С для лечения данного заболевания [124].

В настоящее время обсуждается вопрос о возможности применения пробиотиков после завершения лечения вагинальных инфекций. Несмотря на то, что доказана их эффективность для профилактики диареи после лечения антибактериальными препаратами [110, 116], применение внутрь и интравагинально штаммов Lactobacillus rhavnosus у 278 женщин для лечения и профилактики вульвовагинитов не было эффективным.

1.2 Фармакологические и токсикологические свойства лютенурина

1.2.1 Фармакологические свойства лютенурина Антимикробные свойства лютенурина были впервые изучены в 1958-1962 гг. (Рубинчик М.А., Вичканова С.А. и др., 1962; Вичканова С.А., Рубинчик М.А., 1962). Проведенные экспериментальные исследования алкалоидного препарата лютенурин показали, что он является антимикробным препаратом широкого спектра действия [17, 18, 19, 20, 21, 22, 27], в том числе, обладает спектром антимикробной активности в отношении возбудителей рода STAPHILOCOCCUS, STREPTOCOCCUS, MYCOBACTERIUM, CANDIDA, TRICHOMONASи др.

[3, 26, 102]. Он подавляет рост грамположительных, в том числе устойчивых к антибиотикам бактерий (в концентрации 0,5-4 мкг в мл), спорообразующих (0,25мкг/мл) и кислотоустойчивых бактерий (16-31,2 мкг/мл), а также патогенных грибов (62,5-125 мкг/мл), включая Candidaalbicans, паразитических простейших

– Trichomonasvaginalis (0,98 мкг/мл), лямблий [21]. Лютенурин обладает сильным противотрихомонадным действием, подавляя рост Т. vaginalis.

Ввиду того, что лютенурин обладает высоким ингибирующим действием в отношении грамположительных бактерий, было проведено изучение его действия на рост не только лабораторных, но и свежевыделенных от больных штаммов, в том числе с различной степенью устойчивости к антибиотикам.

Анализ полученных данных показал, что активность лютенурина проявляется в отношении всех изученных штаммов St. aureus и St. аlbus в одинаковой степени и обладает не только бактериостатическим, но и бактерицидным действием.

Лютенурин не проявляет бактериостатических свойств в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Изучение антимикробной активности субстанции в опытах invitro показало, что он обладает ярко выраженным трихомоностатическим и быстрым трихомоноцидным действием в отношении всех исследованных штаммов T.

vaginalis[7, 15, 16, 82, 30, 32, 63, 87, 18]. Помимо этого он проявлял значительную бактериостатическую и фунгистатическую активность в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов, в том числе и St.aureus Candidaalbicans[23].

Глубокие цитологические исследования изменений, вызываемых вагинальной трихомонадой показали, что трихомонадные заболевания могут явиться причиной возникновения пре- и канцероматозных состояний [27].

При изучении противоопухолевого действия лютенурина наблюдали торможение плоскоклеточного рака преджелудка ОЖ-5 (30%), карциномы Серена (31%), асцитных форм опухолей мышей (Эрлиха и саркомы) – 37% [81].

При введении subcutis и perosлютенурин значительно менее эффективен, чем при местном применении. При комбинированном применении в минимально действующих дозах терапевтическое действие лютенурина возрастает по сравнению с эффектом при местном применении.

Помимо антимикробного, лютенурин обладает и противовоспалительным действием. Сочетание этих свойств является важной особенностью лютенурина как химиотерапевтического средства [17, 24, 20].

Кроме того, отмечен сильный спермоцидный эффект активного вещества, мгновенно убивающего сперматозоиды человека в концентрации 100 мкг/мл.

Сравнительное исследование антимикробной активности лютенурина и входящих в него основных алкалоидов – нуфлеина и тиобинуфаридина, показало, что как антибактериальные, так и антипротозойные свойства лютенурина обусловлены нуфлеином [47, 83, 102, 20].

1.2.2 Влияние рН среды на бактериостатическую активность лютенурина У некоторых лекарственных средств их антимикробная активность изменяется в зависимости от рН среды, в частности, снижается в кислой среде (рН6). Это объясняет их недостаточную эффективность при гнойных процессах[98]. Изменение показателя рН среды также оказывает существенное влияние на бактериостатические свойства лютенурина. Опыты были проведены в отношении St. аureus, рН среды подобраны близко к тем физиологическим условиям, в которых должны проявляться антимикробные свойства препарата: от кислой (5,39) до щелочной [27, 83, 29, 82].

Наиболее высокое бактериостатическое действие лютенурина (в концентрации 1-2 мкг/мл) проявлялось при рН 7,3-7,6, при более низких рН (5,8ингибирующее действие лютенурина снижается в 4-6 раз. Дальнейшее подкисление среды до рН 5,4-5,6 вызывает резкое падение активности препарата в 100-250 раз.

1.2.3 Токсикологические свойства лютенурина Были исследованы также токсикологические свойства лютенурина.

При внутримышечном введении препарата не было отмечено его влияние на артериальное давление даже в больших дозах. При пропускании раствора препарата через сосуды изолированного уха кролика не было обнаружено какихлибо существенных изменений в тонусе сосудов.

Раздражающее действие лютенурина отсутствовало при нанесении 0,01% раствора на слизистую глаза кролика, а также при хроническом применении 0,1% раствора на слизистую оболочку влагалища крыс. Лютенурин в дозе 10 мг/кг оказывал влияние на проницаемость сосудов, замедляя е в 1,4 раза (данные статистически достоверны).

В опытах на мышах и крысах при пероральном введении лютенурин существенных изменений состава периферической крови не вызывает, не обладает токсическим действием на внутренние органы и центральную нервную систему. Наоборот, возможно его стимулирующее действие на ретикулоэндотелиальную систему (РЭС).

Патоморфологические исследования показали, что лютенурин, введенный в терапевтических дозах, не вызывает никаких патологических изменений со стороны внутренних органов подопытных животных и не оказывает влияния на состав периферической крови [26, 29].

Побочного действия лютенурина не выявлено.

1.2.4 Клиническое изучение лютенурина Клиническое изучение показало, что лютенурин обладает высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью [15, 30, 32, 20].

На основании результатов клинического изучения Фармакологический комитет Министерства здравоохранения СССР разрешил применение лютенурина в широкой медицинской практике в качестве антибактериального и противотрихомонадного средства для лечения различных заболеваний кожи и слизистых оболочек, а также в качестве контрацептивного препарата местного действия. Широкий диапазон антимикробного действия активного вещества обеспечивает значительное очищение влагалища от посторонней микрофлоры, является эффективным средством для лечения трихомонадных урогенитальных заболеваний человека. Развития устойчивости к лютенурину у 9 свежевыделенных от больных штаммов T. vaginalis в опытах invitro в течение 3-х месяцев (до 27 пассажей) отмечено не было.

Кроме того, лютенурин обладает характерным для некоторых фитонцидных препаратов свойством способствовать эпителизации эрозии шейки матки.

Таким образом, лютенурин является лекарственным средством растительного происхождения с широким спектром фармакотерапевтического действия. Лютенурин подавляет развитие патогенной микрофлоры (стафилококки, стрептококки, кандида, трихомонады, лямблии и др.), обладает противовоспалительной активностью, оказывает сперматоцидный эффект. В клинических условиях лютенурин проявляет значительное лечебное действие, обладая хорошей переносимостью при применении на кожу и слизистые оболочки. Преимуществами лютенурина являются воздействие на лекарственнорезистентные штаммы микроорганизмов, наличие противовоспалительных свойств, возможность применения при воспалительных заболеваниях, вызванных смешанной бактериальной, грибковой и протозойной флорой. Достоинством лютенурина является также повышение степени чистоты влагалища и проявление противовоспалительного эффекта при использовании его в качестве контрацептивного средства.

–  –  –

Листья двух типов: плавающие и подводные. Плавающие листья с длинными черешками (до 3 м), кожистые, яйцевидно-овальные, с глубокосердцевидным основанием, цельнокрайними пластинками диаметром до 20-30 см. Подводные листья представляют собой пластинки шириной 10-50 см, нежные, полупрозрачные, немного складчатые, с волнистыми краями, на коротких черешках, собранные пучками на верхушке и разветвлениях корневищ, без прилистников, с длинными (до 3-4 м), вверху трехгранными (с тупыми ребрами) черешками. Цветки желтые, пахучие, выдающиеся из воды на 5-6 см, одиночные, почти шаровидные, до 4-5 см в диаметре, с пятью округлыми толстыми чашелистиками, вверху ярко-желтыми, к основанию – зелеными, длиной 20-30 мм и с многочисленными лепестками и тычинками.

Многочисленные лепестки желтые, короче 5 толстых, длиной 20-30 мм округлообратнояйцевидных, снизу зеленых, сверху темно-желтых чашелистиков. Цветет с июня до сентября. Плоды созревают в июле-сентябре. Плоды – многогнездные многосемянные коробочки, гладкие, яйцевидно-овальные, зеленые, при созревании ослизняющиеся. Семена окружены воздухоносным мешком, поэтому плавают на воде и разносятся на далекие расстояния. Цветки одиночные, плавающие, крупные (до 4-5 см в диаметре), короче чашелистиков, с медовой ямкой на внутренней стороне. Тычинки многочисленные, с продолговатолинейными пыльниками. Завязь одна, овально-коническая с расширенным, вогнутым, почти воронковидным цельнокрайним 10-20-лучевым рыльцем. Плоды

– зелные, яйцевидно-конические, гладкие, многогнздные, многосеменные коробочки, при созревании ослизняющиеся. Семена эллипсоидальной формы [38, 39]. Используют корневища, содержащие алкалоиды. Корневища кубышки желтой можно собирать во время е цветения и плодоношения – с мая по октябрь, вытаскивая их баграми или руками, предварительно подрезав корни ножами. При сборе на каждом участке необходимо оставлять около 10 растений для возобновления. Затем обрезают листья, корни, гнилые части и промывают корневища в холодной воде. Перед сушкой их разрезают ножом на пластинки (толщиной 1-1,5 см) или продольные лентообразные куски. Лучшее время сбора в средней полосе европейской части России – июль-август, когда уровень воды снижается. В южных районах заготовка возможна и в более поздние сроки. Срок хранения 2 года [28, 46, 49, 86].

Кубышка желтая – евро-азиатский вид [12, 104, 105, 131]. Широко распространен почти по всей России, кроме горных районов и Арктики, чаще всего встречается в равнинных районах и, особенно, в низменностях, значительно реже – на возвышенностях [47, 83, 102, 20, 8]. Заросли кубышки в основном встречаются в речках с медленно текущей водой, чаще у берегов, в заводях.

Растет на глубине 0,5-1 м, но встречается и на глубине 3-5 м и более.

Высушенные корневища содержат 0,4% суммы алкалоидов (нуфлеин, нуфарин, - и - нуфаридин, нуфамин, тиобинуфаридин, дезоксинуфаридин, дезоксинуфаридин аллотиобинуфаридин, псевдотиобинуфаридин, тиодезоксинуфаридин и др.); ситостерин, гликозид ситостерина, стигмастерин, дубильные вещества (6,7%), витамин С, каротин, крахмал (до 20 %). Семена содержат до 45% крахмала, цветки – гликозид кардиотонического действия (типа гликозидов наперстянки). Кроме алкалоидов корневища содержат 2,3% дубильных веществ, ситостерин и стигмастерин. Цветки и семена содержат нимфалин [47, 83, 48, 86, 8].

1.4 Физико-химические свойства и способы получения лютенурина Препарат лютенурин представляет собой сумму гидрохлоридов димерных серосодержащих фуранохинолизидиновых алкалоидов из кубышки желтой семейства кувшинковые, (Nupharlutea (L.) Smithsyn. NupharluteumL.) преимущественно, нуфлеина и тиобинуфаридина, представленных на рисунках 2 и 3 соответственно.

–  –  –

Рисунок 3 – Структурная формула тиобинуфаридина дигидрохлорида Содержание нуфлеина в сырье согласно ФС 42-608-72 «Корневище кубышки желтой» должно быть не менее 0,2%. Исходным сырьем для производства препарата служат корневища растения, содержащие 0,4% суммы алкалоидов (нуфарин, нуфамин, изомерные нуфаридины и дезоксинуфаридины, тиобинуфаридин, тионуфлютин, неотиобинуфаридин, нуфлеин и другие) [8, 92].

Изучение структуры алкалоидов кубышки проводилось в Университетах Мс Master (Онтарио – Канада) и Варшавы (Польша) (LaLonde и Wrobel) [118, 134, 107, 133, 117, 119]. Технология получения лютенурина была разработана во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР РАСХН). Разработанная ранее технология производства лютенурина (Т.Н.Ильинской с сотр.), опубликованная в монографии [44], выбранная в качестве прототипа, включает стадии подготовки сырья, экстракции, получение соли и очистки готового продукта. Для этого высушенные и измельченные корневища при перемешивании подщелачивают 10% раствором аммиака, а затем экстрагируют дихлорэтаном (2 ч). Экстракцию проводят последовательно пятикратно, каждый раз фильтруя экстракт через сукно. Дихлорэтановые извлечения обрабатывают серной кислотой (четырехкратная обработка). Водную фазу отделяют, нейтрализуют аммиаком, выпавший осадок центрифугируют, промывают водой, сушат на воздухе.

Полученный порошок суммы алкалоидов растворяют в эфире серном, раствор декантируют (операцию повторяют 3-5 раз). Объединенные экстракты сушат поташом, фильтруют, упаривают до 1/10 первоначального объема, приливают пятикратный объем петролейного эфира, выпавший осадок отделяют декантацией, вновь сушат поташом, фильтруют, через полученный раствор пропускают сухой хлористый водород до кислой реакции. Осадок лютенурина отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают петролейным эфиром, протирают через капроновую сетку и сушат на противнях 2-3 суток до полного удаления растворителя, а затем просеивают через капроновое сито. Выход готового продукта согласно регламенту составляет 65%. Препарат был запатентован в ряде стран (Франции, Англии, США и Японии) [72]. Структура действующего вещества – нуфлеина была подтверждена методом ЯМР-спектроскопии [75, 98].

Изложенная технология [44, 4] имеет ряд существенных недостатков, главными из которых являются длительность исполнения и использование токсичного дихлорэтана на головной стадии экстракции, что не удовлетворяет современным требованиям фармацевтической технологии. В связи с этим предложен новый, перспективный способ получения препарата [134, 107, 97].

Технология получения препарата включает кислотно-спиртовую экстракцию алкалоидов на головной стадии, селективное удаление растворителя и кислоты, хроматографическое отделение фракции побочных алкалоидов на колонках с силикагелем. Метод отличается более высоким выходом фракции активных алкалоидов по сравнению с прототипом, экологической безопасности технологии. Способ получения препарата осуществлен в промышленных условиях по комплексной схеме использования сырья и отходов производства.

Содержание нуфлеина бисангидродихлорида в препарате в полученной субстанции составляет не менее 52%. Технология получения защищена патентом [118].

Антимикробная активность полученных образцов лютенурина оценивалась в опытах invitroметодом серийных разведений препарата в жидких питательных средах. В качестве тест-микроорганизмов использовали патогенные штаммы грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, мицелиальных и дрожжеподобных грибов.

1.5 Суппозитории как лекарственная форма, оценка их качества, современные суппозиторные основы 1.5.1 Суппозитории как лекарственная форма, их преимущества Суппозитории – сложная дозированная лекарственная форма, состоящая из дисперсионной среды (основы) и дисперсной фазы (лекарственного вещества, равномерно распределенного в основе), имеющая твердую консистенцию при комнатной температуре и расплавляющуюся или растворяющуюся при температуре тела (не ниже 37°С). Она занимает промежуточное место между упруговязкопластичными системами (мази, гели, линименты и др.) и твердыми лекарственными формами (таблетки, гранулы и др.). По одной из существующих классификаций суппозитории подразделяются по пути введения на ректальные, вагинальные, палочки (для введения в фистульные ходы, слуховой проход, мочеточник и т.д.). Основной ассортимент суппозиториев в аптеках России представлен в таблице (Приложение А). Анализ номенклатуры суппозиториев, изготовленных в условиях промышленного производства, показывает, что на рынке России преимущественно представлены ректальные суппозитории (75%) [37]. В вагинальных суппозиториях наиболее часто используются в качестве действующих веществ антибиотики и вещества с контрацептивной активностью.

В форме ректальных суппозиториев наиболее широко представлены противогеморроидальные, противовоспалительные и слабительные средства.

Исходя из данных таблицы, можно утверждать, что в промышленном производстве отдается предпочтение таким суппозиторным основам, как Witepsol (Витепсол) и твердый жир. Основным отечественным производителем суппозиториев является ОАО «Нижфарм».

Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (шарики, глобули), яйцевидными (овули), пессарии и занимают одно из важных мест среди других лекарственных форм в силу своих преимуществ, таких как:

возможность совмещения ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами;

- введение веществ, имеющих неприятные органолептические свойства, неприемлемые в других лекарственных формах;

- отсутствие частоты и болезненности введения, уменьшение опасности внесения инфекции;

- уменьшение степени и частоты аллергизирующего действия и уменьшение или исчезновение побочного действия и возможное уменьшение дозировки лекарственных веществ;

отсутствие зависимости эффекта всасывания от заполнения пищеварительного тракта;

- компактность лекарственной формы;

- доступность для заводского и аптечного производства.

Одной из наиболее важных характеристик суппозиториев является степень высвобождения фармакологически активного вещества. Она зависит в большой степени от основы и вспомогательных веществ, входящих в состав суппозиториев. В связи с этим, к основам предъявляется ряд обязательных требований [58]:

- химической и фармакологической индифферентности;

- отсутствия раздражающего действия;

устойчивости к свету, влаге, кислороду воздуха, воздействию микроорганизмов;

- способности легко высвобождать лекарственные вещества;

- обеспечения заданной лекарственной формы, основа должна быть твердой и пластичной при комнатной температуре, иметь четкую температуру плавления в небольшом интервале температур, быстро затвердевать, легко формоваться, выливаться, прессоваться.

1.5.2 Современные основы, используемые для изготовления суппозиториев Основа составляет основную часть суппозитория, придает ему оптимальные структурно-механические и реологические свойства и влияет на биодоступность и равномерность распределения биологически активного вещества, точность дозирования [53].

Согласно современной классификации основы делятся на три группы:

липофильные, гидрофильные и дифильные (липофильно-гидрофильные). К липофильным основам относятся жиры и жироподобные вещества природного и полусинтетического происхождения, плавящиеся при температуре тела и их сплавы с эмульгаторами или углеводородами. Основы из жировых композиций характеризуются физиологической индифферентностью, хорошими структурномеханическими свойствами, оптимальным соотношением температур плавления и затвердевания, стабильностью в процессе хранения [122, 123].

Длительное время в качестве оптимальной основы использовалось Масло какао (OleumCacaoseuButyrumCacao), в 1790 г включенное в фармакопею России и представляющее собой плотную однородную массу желтоватого цвета со слабым ароматным запахом и приятным вкусом. Масло какао представляет собой триглицериды таких высших жирных кислот как стеариновая, олеиновая, пальмитиновая, лауриновая, арахидоновая и обладает индифферентностью, хорошей пластичностью, смешиваемостью с различными лекарственными веществами, хорошо высвобождает включенные в него лекарственные вещества и имеет температуру плавления (32-34С). К недостаткам масла какао следует отнести невысокую эмульгирующую способность (до 4 капель жидкости на 1 г масла), небольшой срок хранения, полиморфизм. При плавлении при температуре выше 36С и последующем охлаждении оно меняет температуру плавления и застывания, переходя к более низкой температуре плавления (23-24,5С) и низкой температурой застывания (17-18С), что затрудняет формование суппозиториев.

Еще одним существенным недостатком является то, что масло какао трудно удаляется, и это затрудняет его применение в качестве основы для суппозиториев, используемых в гинекологии. По этой причине в настоящее время в качестве заменителей масла какао достаточно широко применяются современные и более удобные в использовании основы, состоящие из сплавов гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами.

Одной из наиболее часто применяемых основ на территории бывшего СССР был Твердый жир(ГОСТ 28414-89 и ВФС 42-1117-81), представляющий собой твердую основу от белого до светло-желтого с кремоватым оттенком цвета, со специфическим запахом. Температура плавления от 33 до 36 С. Очень часто используется в практике Твердый жир типов, А, В и С. Твердый жир типа А содержит твердого жира кондитерского 100 %, Твердый жир типа В содержит 95твердого жира кондитерского с добавлением 1-5 % триацилглицеридов стеариновой кислоты, Твердый жир типа С содержит до 5 % смеси эфиров полиглицерина и стеариновой кислоты [5, 99]. Твердый жир представляет собой смесь глицеридов высокомолекулярных жирныхкислот.

Это гидрогенизированный, рафинированный растительный жир лауринового происхождения на основе пальмоядрового масла и рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные вещества, а также суппозиториев для детей. Твердый жир, Тип В рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные лекарственные вещества и жидкие экстракты. В настоящее время налажен выпуск Твердого жирана LodersCroklaan, были разработаны Технические условия (ТУ 9369-001-28910991-10) на вспомогательное вещество для производства суппозиториев «Твердый жир» (Hardfat) LodersCroklaanB.V.

Этот нормативный документ стал в Российской федерации нормативным документом на жировые основы, используемые в фармацевтическом производстве, так как статья в ГФ на твердый жир до сих пор отсутствует [1].

Достаточно распространенной на сегодняшний день является основа Витепсол (Witepsol), выпускающаяся фирмой «Dynamit Nobel Chemical»

(Великобритания). Витепсол представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов растительных кислот, преимущественно лауриновой, от С11 до С18. В зависимости от физико-химических свойств выпускаются группы основ H, W, S, E, отличающиеся физико-химическими свойствами [65].

Витепсол Н-15, W-35 (ВТУ № 3-95) – белая твердая хрупкая легко плавящаяся масса без вкуса, без запаха, температура плавления (33,5-35,5)С.

Основы после плавления быстро затвердевают, хорошо эмульгируют водные растворы, не подвергаются полиморфным превращениям, фармакологически индифферентны, используются и отечественными и зарубежными производителями. Российские предприятия используют Витепсол, отвечающий требованиям ТУ 3-2004 всех типов по несколько марок (Н 15, Н 19,W 35,W45, S 55).Это дает возможность выбора основы с оптимальными структурно – механическими свойствами. Витепсол Н твердый, ломкий, имеет низкое гидроксильное число. Витепсол W - мягкий, эластичный, имеет высокое гидроксильное число. Классы Витепсола S и Е содержат эмульгаторы и специальные воски, упрощающие введение биологически активных веществ различной природы. Отечественные фармацевтические предприятия применяют Витепсол Н 15 и Витепсол W-35, а также используют комбинацию данных типов в различных соотношениях [57].

Применяют также различные гидрированные растительные масла в комбинации с эмульгаторами.

Еще одной используемой основой, предложенной А.И. Тенцовой и В.В.

Сергеевым, является основа, содержащая сплав гидрогенизированного арахисового масла с эмульгатором Т-2 или пропиленгликоля моностеаратом [14, 34, 59, 78, 89].

Суппорин-М (Supporinum-M) (ВФС 42-173-98) представляет собой сплав 95%-го масла хлопкового гидрогенизированного (кондитерский жир по ГОСТ 28414-89) и 5%-го эмульгатора Т-2 (ФС 42-2689-96). Твердая при комнатной температуре масса со слабым специфическим запахом светло-желтого цвета, однородная, легко плавится, не токсична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, химически индифферентна, легко формуется, не раздражает слизистые.

Температура плавления 34-36 С.

Разработанная отечественными учеными основа ГХМ-5Т, представляющая собой сплав гидрированного и фракционированного хлопкового масла с эмульгатором Т-2, по своим качествам имеет ряд преимуществ перед наиболее известной основой-маслом какао.

Massa Estarinum основа, выпускающаяся «Dynamit Nobel Chemical», представляет собой смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот. Основа пригодна для термолабильных веществ. Основа Novata фирмы «Henkel» состоит из моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот от С11 до С17. Используют различные марки Novata PK с температурой плавления 31,0-35,5С, Novata PKS с температурой плавления 38,0-40,0С и Novata PKS 37 с температурой плавления 36,0-37,5С. Лазупол состоит из фталатов цетилового и стеарилового спиртов (С12 – С20) с температурой плавления 34-37С. Выбор основы зависит, прежде всего, от лекарственного вещества, вводимого в основу.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«ШМЕЛЁВ ДЕНИС ГЕННАДЬЕВИЧ КРИОГЕНЕЗ РЫХЛЫХ ОТЛОЖЕНИЙ ПОЛЯРНЫХ ОБЛАСТЕЙ ЗЕМЛИ Специальность 25.00.31 – Гляциология и криология Земли Диссертация на соискание учной степени кандидата географических наук Научный руководитель: Доктор географических наук, профессор Рогов В.В. Москва – 2015 Оглавление Список сокращений, используемых в работе Введение Глава 1. Криолитогенез и криогенное выветривание...»

«ЯЗВИН Александр Леонидович РЕСУРСНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ПРЕСНЫХ ПОДЗЕМНЫХ ВОД РОССИИ (РЕШЕНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ПРОБЛЕМ ГЕОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ) Специальность 25.00.07 – гидрогеология Диссертация на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук Научный консультант, доктор геолого-минералогических наук, Черепанский М.М. Москва 20 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ. Использование подземных вод для...»

«Микляев Петр Сергеевич НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ ОЦЕНКИ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ РАДОНООПАСНОСТИ ПЛАТФОРМЕННЫХ ТЕРРИТОРИЙ Специальность 25.00.36 – геоэкология Диссертация на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук Научный консультант д-р физ.-мат. наук А.М. Маренный Москва 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ... ГЛАВА 1. СУЩЕСТВУЮЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ РАДОНОВЫХ ПОЛЕЙ И ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ...»

«Дорофеев Никита Владимирович Моделирование строения и формирования сложно построенных залежей нефти и газа и минимизация рисков их освоения Специальность: 25.00.12 – Геология, поиски и разведка нефтяных и газовых месторождений Диссертация на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Научный руководитель доктор геолого-минералогических наук профессор Бочкарев А.В. Москва – 2015 Оглавление...»

«УДК IDU00.9 0 5 3 3 1 Афанасьева Ольга Константиновна АРХИТЕКТУРА МАЛОЭТАЖНЫХ ЖИЛЫХ ДОМОВ С ВОЗОБНОВЛЯЕМЫМИ ИСТОЧНИКАМИ ЭНЕРГИИ. Специальность 18.00.02 Архитектура зданий и сооружений. Творческие концепции архитектурной деятельности^ Диссертация на соискание ученой степени кандидата архитектуры Научный руководитель доктор архитектуры, профессор НОВИКОВ В.А....»

«Потемкин Григорий Николаевич ОСОБЕННОСТИ ГЕОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ОСВОЕНИЯ НЕФТЕГАЗОВОГО ПОТЕНЦИАЛА ДЕВОНСКИХ ТЕРРИГЕННЫХ ОТЛОЖЕНИЙ ЮЖНОЙ ЧАСТИ ВОЛГО-УРАЛЬСКОЙ НЕФТЕГАЗОНОСНОЙ ПРОВИНЦИИ Специальность: 25.00.12 – Геология, поиски и разведка нефтяных и...»

«Светлова Марина Всеволодовна КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭКОЛОГО-ГЕОГРАФИЧЕСКОГО ПОЛОЖЕНИЯ ПРИМОРСКИХ ТЕРРИТОРИЙ (НА ПРИМЕРЕ МУРМАНСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 25.00.36 – Геоэкология (Науки о Земле) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: д.г.н., профессор Денисов В.В. Мурманск 20 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ... 1 Современное состояние проблемы эколого-географического положения (ЭП) и задачи...»

«Новенко Елена Юрьевна РАСТИТЕЛЬНОСТЬ И КЛИМАТ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ВОСТОЧНОЙ ЕВРОПЫ В ПОЗДНЕМ ПЛЕЙСТОЦЕНЕ И ГОЛОЦЕНЕ Диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук 25.00.25 – Геоморфология и эволюционная география Научный консультант: Доктор географических наук О.К. Борисова Москва-2015 СОДЕРЖАНИЕ Введение...5 Глава 1. Материалы и методика исследований..13 Глава 2. Особенности интерпретации результатов...»

«КОЛГАШКИНА Вера Алексеевна ОБЩЕСТВЕННО-ЖИЛЫЕ КОМПЛЕКСЫ С ИНТЕГРИРОВАННОЙ ДЕЛОВОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ Специальность 05.23.21 Архитектура зданий и сооружений. Творческие концепции архитектурной деятельности Диссертация на соискание ученой степени кандидата архитектуры Научный руководитель – кандидат архитектуры, профессор...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.