WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |

«НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ ГОМЕОСТАЗ В УСЛОВИЯХ ТОКСИЧЕСКОГО СТРЕССА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ОСВЕЩЕННОСТИ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Министерство образования и наук

и РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Астраханский государственный университет»

На правах рукописи

Котельникова Светлана Владимировна

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ ГОМЕОСТАЗ В УСЛОВИЯХ ТОКСИЧЕСКОГО

СТРЕССА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ОСВЕЩЕННОСТИ



Специальность 03.03.01 – физиология

Диссертация

на соискание ученой степени доктора биологических наук

Научный консультант доктор биологических наук, профессор Д.Л. Теплый Астрахань – 2015

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Введение Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о центральной регуляции цирканнуальных ритмов млекопитающих 13

1.2. Влияние длительности фотопериода на функциональное состояние организма 1.2.1. Цирканнуальные ритмы различных физиологических пока- 25 зателей интактных организмов 1.2.2. Сезонные ритмы стрессоустойчивости организма 31 1.2.3. Десинхроноз как компонент общего адаптационного синдрома

1.3. Влияние кадмия на функциональные системы организма 39 1.3.1. Кадмий как экополлютант 39 1.3.2. Пути поступления кадмия в организм. Летальные и полулетальные дозы 1.3.3. Воздействие кадмия на клеточный метаболизм 44 1.3.4. Влияние кадмия на функции органов и тканей и их регуляцию 1.3.5. Хронотоксические эффекты кадмия 53

1.4. Гендерные отличия адаптации организма к изменениям в окружающей среде 1.4.1. Половые различия в структуре и функции гипоталамуса 56 1.4.2. Половые особенности стресс-реакции 58 Глава 2. Общая характеристика условий экспериментов и методов исследования

2.1. Характеристика объектов и условий экспериментов 63

2.2. Морфометрические методы

2.3. Биохимические методы

2.4. Гравиметрические методы

2.5. Статистическая обработка данных 68 Глава 3. Сезонные ритмы чувствительности организмов разного пола к токсическому стрессу

3.1. Изменение синтетической активности нервных центров гипоталамуса по сезонам года в норме и при воздействии хлоридом кадмия <

–  –  –

Актуальность исследования. Биологические ритмы, сформировавшись на протяжении многовековой эволюции, являются универсальным инструментом адаптации животных к периодическим изменениям в окружающей среде. Нейрофункциональную систему, координирующую физиологическую деятельность организма с длительностью суточной и сезонной освещенности, называют фотопериодической системой головного мозга (Заморский И.И. с соавт., 1998). Она является частью хронопериодической системы организма.

Центральным пейсмекером млекопитающих являются супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса, согласующие воспринимаемую освещенность с эндогенными осцилляторными ритмами. Через проекции волокон ретиногипоталамического тракта СХЯ контактирует с супраоптическим (СОЯ), паравентрикулярным (ПВЯ), вентрамедиальным (ВМЯ) и аркуатным (АЯ) ядрами, отвечающими за энергетический и водно-солевой обмен.

Если циркадианный компонент фотопериодической системы в последние годы интенсивно изучается, то механизмы контроля сезонных адаптаций остаются во многом гипотетическими. Ранее считалось, что триггером к сезонным перестройкам является общая длительность недельной, месячной освещенности (Engel L. et al., 2005), однако в настоящее время убедительно показано, что сигналом к запуску сезонных перестроек является динамика изменений суточной освещенности, или история фотопериода (Teubner B.J., Freeman D.A., 2007).

Это обуславливает отличия весны и осени, одинаковых по освещенности, но различных по динамике ее изменения.

Считается, что сезонные колебания физиологических функций у млекопитающих в определенной мере повторяют суточные: в зимний период отмечается снижение обмена веществ и двигательной активности, в весене-летний – активизация физиологических процессов (Ковальзон В.М., Вейн А.М., 2004).

Однако исключительно корреляционных связей с освещенностью оказывается недостаточно для объяснения сезонной ритмики организма, отличия зачастую возникают не между зимой и летом, как диаметрально противоположными по длине дня периодами, а между зимой и летом с одной стороны, и весной и осенью

– с другой. Подобные зависимости обнаружены как для частоты возникновения различных дисфункций (Михайлов Б.В., 2003; Анисимов В.Н., 2006; Гоженко А.І, 2006), так и для ритмических изменений ряда физиологических функций и концентраций гормонов в крови в норме (Бутенко Г.М. с соавт., 2000; Лабунець І.Ф. с соавт., 2003; Коротеева Т.В. с соавт., 2010). Очевидно, что в научных представлениях отсутствует стройная концепция, объясняющая сезонные изменения физиологических функций.





Вместе с цирканнуальными ритмами гормонального профиля изменяется и хронорезистентность и хронореактивность организма (Ежов С.Н., Кривощеков С.Г., 2004), определяющая исход его взаимодействия с токсическими веществами.

В связи с возрастанием в последние годы антропогенной нагрузки на окружающую среду, приводящей к интенсивному ее загрязнению (Доклад ВОЗ, март 2010), выяснение роли сезонных биоритмов в чувствительности организмов разного пола к токсикантам является одной из важнейших задач не только в теоретическом, но и в прикладном аспекте.

Кадмий – один из нейротоксичных тяжелых металлов, обладающий высокой способностью к миграции и биоконцентрации. В настоящее время кадмий признается одним из ведущих экотоксикантов, кларк которого в окружающей среде постоянно растет (Гончарук Е. И. с соавт., 1998; Ерстенюк Г. М., 2003;

Нейко Є. М. с соавт., 2003). Как тиоловый яд, кадмий вызывает развитие окислительного стресса (Poliandri A.H. et al., 2006b), повреждение мембранных липопротеинов, инактивацию ферментов (Матолінець О.М., 2000; Нейко Є.М. с соавт., 2003), и увеличение частоты апоптоза (Poliandri A.H. et al., 2004; Yang X.F. et al., 2005; Zhao M. et al., 2008; Messner B. et al., 2012).

Имеются сведения о хронотоксических эффектах кадмия. Известно, что кадмий способен ингибировать спонтанную электрическую активность СХЯ (Kononenko N.I., Dudek F.E., 2006). С другой стороны, показано, что токсичность кадмия в короткий фотопериод выше, чем в длинный, разнится накопление кадмия в различные периоды года (Wostowski T. et al., 2005; 2009). Однако в этих работах задействованы только два сезона года и эксперименты проведены на животных одного пола, что является явно недостаточным, так как все управляющие элементы фотопериодической системы имеют тесные реципрокные связи с половыми гормонами (Smarr B.L. et al., 2012; Takamata A. et al., 2011;

Peterfi Z. et al., 2004; Arendt J., 2005; Barrenetxe J. et al., 2004). Налицо фрагментарность данных о половых особенностях хроночувствительности организмов к интоксикации, вызванной таким опасным терраполлютантом, как кадмий. Между тем, эти сведения могут быть востребованы хрономедициной, экологическими службами при расчете ущерба от антропогенных выбросов в окружающую среду, в токсикологии для постановки экспериментов при определении степени токсичности веществ.

Цель исследования – разработка концептуальных представлений о закономерностях изменений функционального состояния компонентов нейроэндокринной системы гипоталамуса и периферических эндокринных желез в условиях естественных и искусственных фоторежимов при интоксикации солью кадмия у животных обоего пола.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

1. Изучить сезонную динамику функционального состояния нейроэндокринных центров гипоталамуса при естественном освещении у животных разного пола.

2. Исследовать влияние интоксикации хлоридом кадмия на синтетическую активность ядер гипоталамуса и общую токсикорезистентность в разные сезоны года у самцов и самок.

3. Изучить сезонные изменения и реакцию на токсический стресс гравиметрических показателей висцеральных органов животных обоего пола.

4. Проанализировать влияние искусственных фоторежимов (световой и темновой деприваций) и интоксикации хлоридом кадмия на функциональную активность нейроэндокринных центров гипоталамуса.

5. Выявить влияние измененных фоторежимов на общую токсикорезистентность самцов и самок к хлориду кадмия.

6. Проанализировать токсикорезистентность у животных обоего пола в динамике процесса интоксикации, вызванной введением соли кадмия, а также во время восстановительного периода после ее отмены.

Научная новизна. В результате проведенных экспериментов дана комплексная сравнительная характеристика сезонных изменений функционального состояния нейроэндокринных центров гипоталамуса (СХЯ в афферентной и эфферентной зонах, крупноклеточных зон СОЯ и ПВЯ, АЯ и ВМЯ) и эндокринных желез у животных разного пола. Установлены половые и сезонные закономерности сдвига синтетической активности гипоталамических ядер и индексов эндокринных желез при воздействии на них хлорида кадмия. Впервые установлены сезонная зависимость интенсивности перекисных процессов в тканях печени, почек, мозга и гонад животных разного пола и сезонная чувствительность перекисных процессов к интоксикации. Показано, что проявление половых отличий в токсикорезистентности обусловлено: во-первых, видом функциональной системы, подвергающейся воздействию, и во-вторых, сезоном года.

Впервые установлено влияние искусственных световых режимов – темновой и световой деприваций на морфофункциональное состояние нейроэндокринных центров гипоталамуса. Экспериментально доказано, что при данном виде деприваций для ряда нервных центров ведущим фактором воздействия является ритмичность сигнала, а не вид освещения. Выявлено, что искусственные фоторежимы подавляют функциональное состояние большинства изученных нейроэндокринных центров, за исключением ВМЯ, активность которого возрастает в условиях постоянного освещения.

Установлены половые особенности в реакции нейроэндокринной системы гипоталамуса на изменение интенсивности освещения в обычных условиях и при интоксикации хлоридом кадмия. При этом у самок по сравнению с самцами отмечена повышенная реактивность к условиям фотодеприваций и снижение токсикорезистентности к кадмиевой интоксикации.

Получены новые сведения о характере изменения индексов эндокринных и иммунных органов, интенсивности перекисных процессов, содержания белка в плазме крови и лейкоцитарной формулы на протяжении периода интоксикации и последующего периода после ее прекращения у животных разного пола.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенных исследований позволяют расширить теоретические представления о роли центральных механизмов в формировании хронорезистентности организмов разного пола, а также о влиянии на нее искусственно создаваемых моделей освещения. Полученные данные подтверждают высокую консолидацию функциональных центров гипоталамуса, ответственных за энергетический и водно-солевой обмен с его хроноконтролирующими системами и важны для понимания возникающих при смене режимов освещения половых особенностей адаптации различных функциональных систем к действующим токсическим агентам.

Практическая ценность результатов исследования состоит в возможности их применения в области хрономедицины. Установленные закономерности изменения чувствительности организма к действию токсиканта позволят корректировать дозы назначаемых препаратов с учетом сезона года и пола организма. Полученные в работе данные подтверждают возможность поиска моделей терапевтического плана, основывающихся на сочетании световых режимов с химическим воздействием с целью достижения максимального отклика определенной функциональной системы организма без значительной химической нагрузки.

В условиях значительной мобильности населения, его перемещениям со сменой широтных поясов, раскрытие механизмов адаптации мужчин и женщин к изменениям светового режима – важное направление для решения задач экологической медицины. В этом плане результаты работы, свидетельствующие о большей чувствительности женского организма к условиям измененных фоторежимов, представляют несомненный практический интерес.

Выявленные в работе закономерности сезонных колебаний токсикорезистентности организма и половых особенностей развития интоксикации могут быть востребованы в математических моделях, решающих вопросы экологического мониторинга. Выводимая на их основе оценка экологического ущерба от антропогенных выбросов, представляющих опасность для биоты, может быть скорректирована с учетом сезона года и половой структуры оцениваемой популяции.

Материалы диссертации используются при подготовке магистров по магистерской программе Физиология человека и животных направления «Биология»

ФГОУ ВПО «АГТУ».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Функциональная активность нейроэндокринных ядер гипоталамуса и эндокринных желез изменяется по сезонам года. Эти изменения тканеспецифичны, а в гипоталамусе – определяются функциональной специализацией нейроэндокринного центра.

2. Сдвиг нейроэндокринного гомеостаза, возникающий в центрах гипоталамуса под влиянием соли кадмия, зависит от фазы цирканнуального ритма и пола животного.

3. Изменения световых режимов оказывают воздействие на функциональное состояние нейроэндокринных центров гипоталамуса и эндокринных желез и меняют как их резистентность к введению соли кадмия, так направленность возникающих функциональных сдвигов.

4. Динамика изменений биохимических показателей крови и функциональной активности эндокринных желез при интоксикации хлоридом кадмия имеет тканевые и половые особенности.

Апробация работы. Материалы диссертации апробированы на Международной научн. конф., посвященной 75 летию академика РАЕН, заслуженного работника высшей школы РФ, д.б.н., профессора Д.Л. Теплого «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 1-3 ноября 2006 г.); Международной научно-практической конференции «Биогеохимия элементов и соединений токсикантов в субстратной и пищевой цепях агро-и аквальных систем» (Тюмень, 2007 г.); Международной науч. конф. «Globalization and environment» (Белград, 22-24 апреля, 2009 г.); Международной науч. конф. «Innovative strategies and technologies in environment protection» (Белград, 18 – 20 апреля 2012 г.); Междунар.

науч. конф., посвященной 450-летию города Астрахани (Астрахань, 20-22 сентября 2007 г.);. 6-й Междунар. биогеохимической школе «Биогеохимия в народном хозяйстве: фундаментальные основы ноосферных технологий» (Астрахань, 22-25 сентября 2008 г.); V международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» (Томск. – 2011 г.); VIII Междунар. науч.-практ. конф. «Татищевские чтения: Актуальные проблемы науки и практики» (Тольятти, 14-17 апреля 2011 г.); 8-ой Междунар. науч.-практ. конф. (Москва, 26-27 сентября 2011 г.); II Междунар. науч. конф. «Свободные радикалы и старение» (Астрахань, 2-3 ноября 2011 г.); Международ. научно-практ. конф. «Современные проблемы географии, экологии и природопользования» (Волгоград, 25-26 апреля 2012 г.); Международ.

интернет-конференции «Медицина в ХХI веке: традиции и перспективы» (Казань, 12-15 марта 2012 г.); III Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия» (Владикавказ, 2009 г.); VII биогеохимической школе «Фундаментальные и инновационные аспекты биогеохимии» (Москва, 2011 г.); конференции «Фундаментальные исследования» (Доминиканская республика, 13-24 апреля 2011 г.); Международной отраслевой науч.

конференции профессорско-преподавательского состава Астраханского государственного технического университета, посвященная 80-летию основания Астраханского государственного технического университета (Астрахань, 19-23 апреля 2010 г.); 50, 51 и 59-й научных конференциях профессорско-преподавательского состава АГТУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 работ, общим объемом 12,8 п.л. (авторский вклад 10,46 п.л.), в том числе статьи в научных изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций – 15, статьи в прочих рецензируемых журналах – 5, статьи в материалах международных и всесоюзных конференций – 27.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка. Диссертация изложена на 300 страницах, содержит 53 таблицы и 96 рисунков. Список литературы включает 342 источника, в том числе 217 иностранных.

13

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о центральной регуляции цирканнуальных ритмов млекопитающих Регуляция сезонных изменений физиологических функций и поведения животных осуществляется с помощью значительного числа нейроэндокринных механизмов. Цирканнуальные ритмы, также как и циркадианные, имеют две составляющие – эндогенную, сформированную ритмически работающими генами, и экзогенную, отзывающуюся на «датчики времени» вне организма. Процесс оптимальной синхронизации с окружающей средой называется «вовлечение» и регулируется периодическими стимулами («задающими ритм факторами») (Ашофф Ю., 1984).

Центральным пейсмекером организма млекопитающих считают супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса, определяющее как циркадианные ритмы, так и осуществляющее синхронизацию эндогенной ритмичности с изменениями освещенности в течение года (Myung J. et al., 2012). СХЯ регулирует свое функциональное состояние, объединяя различные параметры светового сигнала: время представления, длительность, интенсивность и длину волны. Пейсмекер чувствителен к внешнему освещению по всему 24-часовому циклу в дозозависимой манере (Van Reeth O., Maccari S., 2007).

Для воспроизведения и поддержания циркадной осцилляции необходим минимальный набор из семи групп генов: Clock (ген Clock), Bmal, (гены Bmal1, Bmal2), Per (гены Per1, Per2, Per3), Cry (гены Cry1, Cry2), CKI (гены CKI, CKI) и гены Rev-erb и Ror (Колчанов Н.А. с соавт., 2005). Между этими генами и их транскриптами при участии протеосомы (Vriend J., Reiter R.J., 2015) замыкается несколько петель с прямыми и обратными связями, что обеспечивает внутренний контроль биоритмов. Показано, что свет напрямую воздействует на экспрессию некоторых «часовых» генов, обеспечивающих циркадианный ритм (Zhang J. et al., 2004). Эти гены регулируют функции клеток, контролируя экспрессию ключевых генов клеточного цикла деления и генов апоптоза. Мутации в некоторых часовых генах драматически сказываются на многих функциях организма и приводят к развитию различных патологических процессов (Анисимов В.Н., 2010).

Интересно, что периодичность работы «часовых» генов разнится у самцов и самок. Так, установлено, что в сосудистом сплетении третьего желудочка Per2 и Cry2 имеют выраженный 24-часовой цикл как у крыс обоего пола, а Per1 и Cry1 изменяются в течение суток только у самок (Quintela T. et al., 2014).

Одним из факторов, который формирует основы для сезонных адаптаций, является гетерогенность индивидуальных осцилляторов, наблюдаемая в пределах СХЯ (Aton S.J., Herzog E.D., 2005). СХЯ содержит по крайней мере две осцилляторные системы, реагирующие на рассвет и закат. Настройка этих систем связана с длительностью суток. Экспериментально показано, что хомячки, содержащиеся в постоянной темноте, и получавшие световой сигнал длительностью 1 час, с ритмичностью на 40 минут короче суток, воспринимали его как «зарю», что приводило к повышению синтеза белка в СХЯ. В то же время световой сигнал, удлиняющий сутки на 40 мин, воспринимался животными как «сумерки» и вел к снижению интенсивности синтетических процессов в центральном пейсмекере (Schwartz W.J. et al., 2011).

Нормально функционирующее СХЯ – это нейронная сеть, и именно взаимодействием осцилляторов между собой осуществляется подгонка ритмов (Welsh D.K. et al., 2010). В субпопуляциях клеток СХЯ одни отвечают за резкую смену освещения, другие – за его длительность. Кодирование сезонной длины дня, таким образом, будет состоять в реорганизации взаимоотношений этих осцилляторов (Yan L., Silver R., 2008). Сдвиг по фазе электрической активности нейронов из субпопуляций СХЯ является более узким зимой и более широким в течение лета (Bodenstein C. et al., 2012; Ramkisoensing A. et al., 2014).

Загрузка...

В настройке чувствительности СХЯ к интенсивности света играют роль его афферентные связи с межколенным листком (intergeniculate leaflet) таламуса (Evans J.A. et al., 2012). У мышей, нокаутных по NPY, пептиду, синтезируемому в этом нервном центре, нарушается подгонка паттернов двигательной активности к изменяющемуся фотопериоду (Kim H.J., Harrington M.E., 2008).

Полагают, что внеклеточным, паракринно действующим в пределах СХЯ сигналом, ответственным за синхронизацию его субпопуляций может быть NO (Plano S.A. et al., 2010). Другим важным фактором, ответственным за синхронизацию отделов СХЯ называют нейроглиальные взаимодействия. В течение суточного цикла изменяется степень охвата мембраны нейронов глиальными клетками в области терминалей аксонов и сомато-дендических элементов. Маркером этих структурных перестроек является глиальный волокнистый кислый белок (glial fibrillary acidic protein, GFAP) астроцитов, чья экспрессия нарушается под действием постоянной темноты (Bosler O. et al., 2009).

Морфологическими методами в СХЯ выявлены две зоны, отличающиеся по синтезируемым пептидам и функциональной ориентации (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Вентролатеральная и дорсомедиальная зоны СХЯ гипоталамуса

Вентролатеральный отдел является афферентным звеном (СХЯvl), он получает прямые сигналы от сетчатки через ретиногипоталамический тракт и представлен в основном нейронами, синтезирующими вазоинтестинальный полипептид (VIP) (Угрюмов М.В., 1999). Разрушение этой области приводит к полному исчезновению ритмической двигательной активности у грызунов (Yan L. et al., 2007). Именно VIP считают ключевым фактором, необходимым для внутреннего кодирования сезонной информации (Lucassen E.A. et al., 2012). VIP опосредует синхронизацию ритмов в clock-генах как в пределах СХЯ, так и между СХЯ и периферическими органами. Отсутствие этого пептида у нокаутных мышей меняет как амплитуду циркадианных ритмов, так и фазу взаимосвязи СХЯ с периферическими органами (Loh D.H. et al., 2011). СХЯvl считают также ответственным за различия в циркадианной активности дневных и ночных животных (Schwartz M.D. et al., 2009). Доказано, что расположение суточных пиков вазопрессина и VIP у животных, ведущих ночной образ жизни отличается от таковых у представителей, предпочитающих дневные формы активности (Mammen A.P., Jagota A., 2011).

В дорсомедиальной области располагаются большей частью вазопрессинергические нейроны, этот отдел ядра является эфферентным, передающим влияние пейсмекера на функциональную мишень (СХЯdm) (Угрюмов М.В., 1999).

В пределах СХЯ обнаружены также гораздо меньшие по размерам популяции нейронов, синтезирующих гастрин-релизинг пептид (ГРП). Фармакологическое введение ГРП in vivo или in vitro может менять фазу циркадианных ритмов, а у мышей со сниженным содержанием рецептора к ГРП замедленна смена фаз.

Показано, что ритм экспрессии рецептора к ГРП не эндогенной природы, а находится под фотическим контролем, и облегчает взаимодействие субпопуляций СХЯ при смене ритмических фаз свето-темнового цикла (Karatsoreos I. N. et al., 2006). Кроме того, в СХЯ обнаруживается экспрессия нейроглобина – нейронального гетеропротеина, подобного миоглобину и гемоглобину, экспрессия которого максимальна в дневное время и минимальна в ночное (Hundahl C.A. et al., 2008).

СХЯ управляет активацией нейронов, синтезирующих гонадотропин (Hickok J.R., Tischkau S.A., 2010), и кисспептин, осуществляя взаимосвязь сезона года и цикла размножения (Robertson J.L. et al., 2009). За запуск экспрессии кисспептина отвечает СХЯvl, в то время как активация гонадотропин-нейронов управляется СХЯdm. Обнаружено, что амплитуда возникающего в результате ритма половых гормонов зависит от фазы, когерентной между двумя зонами СХЯ (Smarr B.L. et al., 2012).

Современные представления о механизмах участия пейсмекеров в запуске процессов, предваряющих сезон размножения, включают следующую цепь событий. Рецепторы к мелатонину на аденоцитах, синтезирующих тиреотропин, через систему цАМФ воспринимают сигнал о длине дня (Barrett P., Bolborea M., 2012).

Выпускаемый ими тиреотропин действует паракринно как фактор, регулирующий сезонную репродукцию, на клетки эпиндимы в пределах медиобазального гипоталамуса (танициты), индуцируя экспрессию дейодиназы 2 типа (Dio2) и дейодиназы 3 типа (Dio3) – ферментов, активирующих тиреоидные гормоны. Система тиреотропин/Dio2/Dio3 обнаруживает высокую степень фотопериодической чувствительности (Krl E. et al., 2012; Hazlerigg D., 2012; Kampf-Lassin A., Prendergast B.J., 2013; Rani S., Kumar V., 2014; Ebling F.J., 2014) и, по-видимому, филогенетически консервативна, она одинакова у млекопитающих и птиц (Dardente H., 2012).

Локальная активация тиреоидных гормонов в медиобазальном гипоталамусе приводит к запуску секреции гонадотропинов у животных, адаптированных к длинному дню и напротив, тормозит ее у животных, содержавшихся в условиях короткого дня (Ikegami K., Yoshimura T., 2012; Wood S., Loudon A., 2014). Введение трийодтиронина в медиобазальный гипоталамус хомячкам, адаптированным к короткому дню вызывало увеличение аппетита, массы тела и размера тестикул, что характерно для животных в условиях длинного дня (Murphy M. et al., 2012). Изменения в содержании Dio2 и Dio3 зависимы от истории фотопериода, и в разные фазы годичного цикла могут как находиться под контролем аденогипофиза, так и быть независимы от него (Senz de Miera C. et al., 2013).

Методом гибридизации in situ была доказана фотостимуляция и фотоподавление экспрессии генов TSH, CGA, Dio2 and Oatp1c1, увеличенных в период длинного дня, и Dio3 and MCT-8, экспрессия которых повышалась при коротком дне (Ross A.W. et al., 2011). В молекулярных механизмах активации нейронов, синтезирующих гонадолиберин, важную роль играет тиреоидный транскрипционный фактор 1, осуществляющий контроль их часовых генов (Matagne V. et al., 2012). Эти нейрональные системы могут синергично модулировать сезонные изменения репродуктивной функции (Lai P. et al., 2012).

В механизмах регуляции репродукции при передаче циркадианного сигнала из СХЯ гипоталамуса к гипоталамическим структурам, ответственным за синтез и секрецию гонадолиберина, участвуют и биогенные амины. Показано, что ряд нейротоксических соединений (1,2 –диметилгидразин, толуол) вызывает нарушение суточных ритмов норадреналина, дофамина и серотонина в преоптической области, серединном возвышении и СХЯ у самок крыс. При этом суточные ритмы норадреналина сохранялись в условиях отсутствия освещения, что свидетельствует об их истинной циркадианной природе, а ритмы синтеза дофамина не наблюдались при полной темноте, что указывает на участие в их регуляции нейронов ретиногипоталамического тракта. Синтез и секреция эндогенных опиоидных пептидов, оказывающих ингибирующее влияние на секрецию гонадолиберина и гонадотропинов, подвергается в медиобазальном гипоталамусе суточным колебаниям с минимумом в утренние часы и максимумом вечером и/или ночью. Суточные ритмы содержания биогенных аминов, нарушающиеся под влиянием нейротоксикантов, имеют противоположную динамику. Снижение содержания опиоидных пептидов, сопровождаемое повышением уровня биогенных аминов в утреннее время, может создавать благоприятные условия для формирования преовуляторного пика гонадолиберина в проэструсе (Арутюнян А.В. с соавт., 2005).

Обратная связь приводит к высокой эстроген-зависимости СХЯ. Известно, что овариоэктомия снижает экспрессию белка Fos в СХЯ и приводит к исчезновению суточных ритмов в СХЯdm, и эти изменения снимаются введением эстрогена (Peterfi Z. et al., 2004). Кроме повышения активности СХЯ, введение эстрогена снижает потребление пищи у овариэктомизированных крыс (Takamata A. et al., 2011). В то же время кастрация лишь незначительно увеличивает продукцию белка Fos, но уже в СХЯvl (Peterfi Z. et al., 2004). В пределах СХЯvl обнаружены рецепторы к андрогенам. Эта область ядра получает информацию о уровне как эстрогенов в крови через межколенный листок и ядра шва, имеющие рецепторы к эстрогенам и посылающие свои аксоны к СХЯ, так и андрогенов, через рецепторы на поверхности клеток СХЯ. Эта информация позволяет СХЯ соотносить световые сигналы с готовностью гонад для запуска процесса воспроизводства (Karatsoreos I.N., Silver R., 2007).

Подгонка ритмов осуществляется не только к внешним сигналам (температура, освещение), но и к внутренним, таким как концентрации кортикостероидов, инсулина, грелина и других. Эти сигналы опосредуют цикл сон-бодрствование и все виды активности, с ними связанные. На этот «фон» накладываются выработанные индивидуально условные рефлексы. Показано, что на работу циркадианных систем влияют 1) индивидуальные различия в чувствительности к внутренним и внешним варьирующим сигналам, 2) время, прошедшее с последнего приема пищи, 2) время до следующего приема пищи, 3) общая продолжительность пищевой депривации (Silver R., Balsam P., 2010). Энергетический метаболизм модулирует циркадианную и цирканнуальную ритмику (Mendoza J. et al., 2005).

В условиях, когда ритмичность СХЯ нарушена и световые временные сигналы недоступны (постоянное освещение), молекулярные часы СХЯ могут воспринимать временные сигналы из изменений в метаболическом статусе организма, вызываемых регулярным поглощением пищи (Novakova M. et al., 2011; Mistlberger R.E., Antle M.C., 2011). В случае же исключения ритмичности поступления пищевых сигналов (при свободном доступе к пище) подопытные животные утрачивают ритмы двигательной активности и приема пищи (Polidarova L. et al., 2011). Аналогичным образом кормление в темную фазу суток также десинхронизирует центральные и периферические циркадианные системы и подавляет ночную секрецию соматотропина (Glad C.A. et al., 2011).

Интеграторами световых и несветовых (доступность питательных веществ) возможно, являются грелин и серотонин (Kirsz K., Zieba D.A., 2012), а также орексин-А (он же гипокретин-1) (Vanitallie T.B., 2006). Показано, что фотопериод, воспринимаемый структурами СХЯ, «настраивает» периферические осцилляторы, изменяя паттерны экспрессии белков Per2 и Rev-erb в печени (Parkanova D. et al., 2012).

Циркадная система состоит из иерархически организованных генных сетейосцилляторов, состоящих из центральных и периферических звеньев (рис. 1.2).

Есть мнение, что СХЯ – не единственный центральный осциллятор, а только один из нескольких, тесно связанных между собой. Так, С.В.Владимиров и М.В.

Угрюмов (1995) отвели центральную роль в настройке ритмических процессов в организме двум главным осцилляторам Y и X, находящимися в мозге. Вторичные осцилляторы, по их мнению, представленны периферическими эндокринными железами и органами. «Y» осциллятор находится в СХЯ переднего гипоталамуса и контролирует ритм двигательной активности, чередования сна и бодрствования, ритмы экскреции Na+ и Са2+ почками. Локализация «Х» осциллятора неизвестна, но авторы полагают, что им могут быть супраоптическое (СОЯ) и паравентрикулярное (ПВЯ) ядра гипоталамуса. «Х» осциллятор контролирует ритмы температуры тела, содержания кортизола в плазме крови, почечную экскрецию К+ и диурез. Оба центральных пейсмекера связаны между собой посредством серотонинэргических, норадреналинэргических и других связей.

Рис. 1.2. Иерархическая система взаимодействия осцилляторов циркадной системы отметки времени (Колчанов Н.А. с соавт., 2005) Последние исследования в этом направлении показывают, что взаимодействия с СХЯ с различными функциональными образованиями гипоталамуса могут определять те или иные аспекты ритмических процессов в организме, расширяя наши представления о числе осцилляторов, представляющих верхний иерархический уровень.

Так, связи СХЯ с ПВЯ определяют терморегуляцию, исходя из внешних колебаний температуры и условий питания. Пищевая депривация снижает температуру тела в светлую фазу суток (Tokizawa K. et al., 2009). В условиях пищевой депривации возникающее пищевое поведение грызунов формируется на фоне снижения активности СХЯ и повышения активности дорсомедиального гипоталамуса (ДМГ). При этом снижение синтеза с-fos в СХЯ является следствием активации GABA-нейронов в ДМГ, имеющих проекции к СХЯ. Повреждение ДМГ приводят к потере или уменьшению пищевого поведения, но одновременно увеличивают активность СХЯ. Последующее разрушение СХЯ восстанавливает утраченное пищевое поведение (Acosta-Galvan G. еt al., 2011). Повреждение дорсомедиального ядра гипоталамуса также отменяет снижение локомоторной активности, что наблюдается у грызунов при переходе от длинного фотопериода к короткому (Jarjisian S.G. et al., 2015).

Центральный осциллятор задает через периферическую нервную и эндокринную системы свой ритм периферическим генным сетям-осцилляторам, которые в той или иной мере подстраиваются под него, в том числе формируют тканеспецифическое запаздывание ритма. Внешние воздействия или изменение внутренней среды организма могут также влиять на работу циркадных осцилляторов. Показано, что периферические циркадные осцилляторы легче, чем центральный подвергаются перенастройке или захватыванию такими внешними воздействиями, как двигательная активность или прием пищи (Колчанов Н.А. с соавт., 2005). В 2000-2004 годах вышла серия работ швейцарской и американской исследовательских групп, руководимых Юли Шиблером и Майклом Менакером.

В экспериментах, проведенных учеными, ночных грызунов кормили только в светлое время суток. В результате постепенно шло рассогласование циркадной активности часовых генов в висцеральных органах с циркадной ритмикой супрахиазматического ядра. Возвращение же к нормальным синхронным биоритмам происходило сразу после начала кормления животных в обычное для них время бодрствования, то есть ночное время суток.

Обратные связи с периферическими осцилляторами способствуют образованию интегрированных ответов, учитывающих такие факторы, как время суток, сезон, поступление питательных веществ, репродуктивный статус и даже настроение. Основываясь на всей этой информации, мозг устанавливает баланс различных частей отклика осцилляторов центрального уровня, заставляя их подгонять конкретные индивидуальные ритмы согласно текущей ситуации (Buijs R.M., 2013).

Подгонка ритмики организма к требованиям внешних сезонных условий идет также при участии центров гипоталамуса, ответственных за энергетический метаболизм. Супрахиазматическое ядро получает большое количество афферентных проекций из ретрохиазменной области, включающей аркуатное ядро (АЯ). Полагают, что эти проекции могут играть важную роль в реализации нейроэндокринных механизмов нефотической модуляции активности СХЯ. Существуют как возбуждающие, так и ингибиторные проекции в СХЯ из области АЯ. Лептин, гормон жировой ткани, способен оказывать влияние на уровень спонтанной активности нейронов СХЯ и на параметры, характеризующие процессы кодирования информации этими клетками, а также модулировать реакцию нейронов СХЯ на афферентацию из АЯ (Инюшкин А.Н., Дайбл Р.Е.Д., 2003).

Аркуатное и вентромедиальное ядра относятся к интегративным центрам гипоталамуса, контролирующим ряд жизненно важных гомеостатических параметров и приспособительных реакций. Рядом исследователей отмечено участие аркуатного и вентромедиального ядер в сезонных перестройках организма. Так, выявлена экспрессия генов-часов (Clock и Bmal1) в ряде экстрасупрахиазматических участков, в том числе в АЯ, которое наряду с ПВЯ сохраняло ритмичность при содержании клеток в культуре (Wyse C.A., Coogan A.N., 2010; Abe M. et al., 2002). Влияние сезона отмечено также на генную эксперссию меланокортин-3 рецептора в АЯ (Peacock W.L. et al., 2004), экспрессию рецепторов к тиреотропин-релизинг гормону в АЯ (Ebling F.J. et al., 2008), рецептора к мелатонину в ВМЯ (Bittman E.L., Weaver D.R., 1990), рецепторов к лептину (long-form leptin receptor) в АЯ и ВМЯ (Ellis C. et al., 2008). Содержание амфетамин-регулируемых транскрипт в АЯ джунгарских хомяков также имеет обратную зависимость от длины фотопериода (Khorooshi R. et al., 2008).

Нейроны СХЯ гипоталамуса передают световую информацию, воспринимаемую глазами, в эпифиз через ствол верхней грудной части спинного мозга и симпатические нейроны верхнего шейного ганглия. В темное время суток сигналы от СХЯ вызывают увеличение синтеза и высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. Этот нейромедиатор возбуждает рецепторы, расположенные на мембране пинеалоцитов, стимулируя, таким образом, синтез мелатонина. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови человека и животных наблюдается в ночные часы, а минимальный – в утренние и дневные (Анисимов В.Н., 2010). Показано, что сывороточный профиль мелатонина относителен к характеристике возраста, пола и общих нейропсихологических расстройств (Kalman J., Kalman S., 2009). В мембранах пинеалоцитов также обнаружены рецепторы половых гормонов, в том числе эстрогенов, повышающих синтез мелатонина (Arendt J., 2005). С другой стороны, один из физиологических эффектов мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов (Barrenetxe J. et al., 2004). Механизм этого торможения обусловлен влиянием мелатонина на экспрессию кисспептина в АЯ и передневентральном перивентрикулярном ядре, и RF-амид-связанного пептида 3 (RFRP-3) в ДМГ, недавно обнаруженных мощных регуляторов гонадотропин содержащих нейронов. У самца сирийского хомяка снижение синтеза кисспептина в АЯ под влиянием мелатонина осуществляется независимо от отрицательной обратной связи с уровнем тестостерона (Simonneaux V., 2012; Simonneaux V. et al., 2013). В то же время отмечено, что на поверхности кисспептинергических клетов АЯ присутствуют рецепторы к пролактину (что подтверждает связь с СХЯ), но отсутствуют рецепторы к мелатонину (Li Q. et al., 2011). Возможно, эффект опосредован тиреотропином, чей синтез в аденогипофизе регулируется мелатонином.

Введение тиреотропина хомякам, адаптированным к короткому дню, вызывало комплекс физиологических изменений, характерных для перехода грызунов от короткого к длинному дню, в том числе изменялось и содержание кисспептина и RFRP-3 в гипоталамусе (Klosen P. et al., 2013).

Следует отметить, что мелатонин, помимо эпифиза, вырабатывается также в ЖКТ энтероэндокринными клетками кишки при поглощении пищи, богатой триптофаном (Reiter R.G. et al., 2011).

Образование мелатонина имеет сезонные ритмы. Синтез гормона падает с увеличением длины дня и, напротив, возрастает с ее уменьшением. При этом меняется характер формирования ночного пика этого гормона, что может быть одним из механизмов, обеспечивающих возникновение сезонных ритмов (Arendt J., 2005).

Рецепторы к мелатонину MT1 и MT2 обнаружены в аденогипофизе, в СХЯ, а также на лимфоидной ткани. Мелатонин, вырабатываемый эпифизом, связывается рецепторами MT2 СХЯ, облегчая его вовлечение в фазу повышения уровня секреции транскриптов часовых генов mPer1 и mCry1 (Pffefer M. et al., 2012). Рецепторы к мелатонину в лимфоидной ткани участвуют в модуляции иммунитета фотопериодом (Haldar C., Ahmad R., 2010). Мелатонин через его гипотермические свойства непосредственно затрагивает циркадный ритм температуры тела (Van Reeth O., Maccari S., 2007).

Разрушение или деафферентация СХЯ нарушает циркадианные ритмы многих гормонов, а также двигательную активность и питьевой режим (Rusak B., Zucker I., 1979). Интересен ряд экспериментов, связанных с односторонней деструкцией этого нейроэндокринного центра, развивающие представления о его асимметрии и сезонных перестройках взаимодействия входящих в состав осцилляторов. Так, в период летнего солнцестояния деструкция правого СХЯ у крыс сопровождается аритмией локомоторной активности, облегчением светозахватывания температурного ритма, ослаблением или утратой внутренней синхронизации между ритмами локомоторной активности и температуры.

В период же зимнего солнцестояния электролитическое повреждение правого СХЯ вызывает облегчение перестройки поведенческого ритма в свободно текущее состояние, улучшение светозахватывания температурного ритма, формирование противофазных взаимоотношений между ритмами локомоторной активности и температуры (Замощина Т.А. с соавт., 2004). В периоды солнцестояний свободно текущие + 2+ ритмы выведения Na и Ca с мочой контролируются левым и правым СХЯ, причем в регуляции натриевого ритма наиболее заинтересовано левое СХЯ, а в регуляции кальциевого ритма – правое СХЯ. Слабая чувствительность калиевого ритма к повреждению СХЯ указывает на то, что этот ритм контролируется иным осциллятором, не локализованны в СХЯ (Замощина Т.А. с соавт., 2005).

1.2. Влияние длительности фотопериода на функциональное состояние организма 1.2.1. Цирканнуальные ритмы различных физиологических показателей интактных организмов Наиболее важным ритмообразующим фактором является свет, который сигнализирует о смене дня и ночи, а также смене сезонов. У многих видов изменение продолжительности дня при смене сезонов отражается в изменении ритма активности и отдыха, а также оказывает влияние на разные феномены, такие как настроение, продуктивность и гормональная секреция (Wirz-Justice A., 2007).

В экспериментах на сибирских хомячках, которые демонстрируют хорошо выраженные сезонные ритмы в физиологии и поведении, включая воспроизводство, энергетический баланс, массу тела, и окраску волосяного покрова, вскрыты механизмы распознавания пейсмекерными системами фаз годового ритма. Оказалось, что для перехода к следующей фазе очень важна информация о предыдущей. Происходит ли увеличение или сокращение гонад при длине дня в промежутке светового периода от 16 часов, который однозначно стимулирует, до 10 часов, который однозначно запрещает воспроизводство, зависит от того, были ли предшествующие световые дни короче или длиннее промежуточного. Изменения в длине дня закодированы продолжительностью ночной секреции мелатонина.

Устранение мелатонинового сигнала к соединяющему ядру таламуса (nucleus reuniens) препятствовало проявлению репродуктивного ответа грызунов на наступление длинного светового периода, в то время как устранение сигналов мелатонина и в СХЯ, и к соединяющему ядру нарушало ответ организма на «историю» светового периода (Teubner B.J., Freeman D.A., 2007).

В течение года меняется чувствительность организма к самому фактору освещения. Так, показано, что при коротком фотопериоде чувствительность сенсорных систем хомяков к световым сигналам выше, и меньшие дозы освещения способны вызывать продукцию белков pErk, Per1 и cFos в СХЯ (Glickman G. et al., 2012).

В зависимости от ритмов функционирования гипоталамо-гипофизарной системы меняется и активность желез-мишеней. Цикличность колебаний концентрации гормонов приводит, соответственно, к изменению активности ферментов, уровня метаболитов, конечному метаболическому эффекту гормона и проявлению определенных физиологических функций. Интеграция колебательных процессов в организме синхронна, иерархична и имеет ряд временных фаз с преобладанием тех или иных гормональных или метаболических процессов (Мулик А.Б. с соав., 2009).

Цирканнуальные ритмы затрагивают как популяционную динамику, так и содержание отдельных физиологически активных веществ и других проявлений жизнедеятельности индивидуального организма. Известно, что в зимний период наблюдается повышенная смертность многих видов мелких грызунов (Лохмиллер Р.Л., Мошкин М.П., 1999). У людей с коротким днем связано увеличение частоты инфекционных заболеваний (Brock M.A., 1983), высокий уровень самопроизвольных абортов во время эмбрионального периода беременности (Булик Т.С., 2006), различные виды сезонных депрессий и аффективных расстройств (Михайлов Б.В., 2003; Dalton E.J. et al., 2000).

На самцах полевки Eothenomys olitor и полосатого хомяка показано, что, несмотря на постоянную массу тела в течение года, относительные массы внутренних органов и некоторых тканей значительно разнятся от сезона к сезону. Эти различия сопровождались изменениями жировой массы тела, уровней лептина, трийодтиронина и тироксина в плазме крови, количества поглощаемой пищи и интенсивности термогенеза, а также изменениями интенсивности транскрипции генов, кодирующих нейропептид Y, про-опиомеланокортин, кокаин и амфетаминрегулируемых транскрипт в аркуатном ядре гипоталамуса. Все эти изменения подтверждают гипотезу «установочной точки» для физиологической адаптации организма к смене сезонов (Wan-Long Z., Zheng-Kun W., 2015; Zhao Z.J. et al., 2014). Схожие изменения массы тела и репродуктивного статуса обнаружены и у несезонно размножающихся грызунов, таких как инбрадная линия крыс Fischer 344 (Tavolaro F.M. et al., 2015).

Особый интерес исследователей вызывают изменения в течение года функционального состояния иммунной системы. В опытах на хомяках Peromyscus maniculatus показано, что зверьки, содержащиеся в условиях короткого светового дня, отличаются от особей, содержащихся при длинном световом дне, большей массой селезенки, более высокой иммунореактивностью, повышенным числом клеток белой крови, более быстрым заживлением ран, а также более выраженной пролиферацией Т-лимфоцитов (in vitro) в ответ на стимуляцию конканавалином А (Лохмиллер Р.Л., Мошкин М.П., 1999).

В исследованиях на разных видах животных природных популяций отмечено определенное сходство сезонных изменений иммунитета. При этом проявления зимней иммуносупрессии встечаются чаще, чем иммуностимуляции. Об иммуносупрессии свидетельствуют снижение зимой пролиферативного ответа лимфоцитов на добавление в культуральную среду митогенных факторов, зимнее снижение циркулирующих иммуноглобулинов в природных популяциях мышей, связанные с временем года инволюция и восстановление размеров таких органов, как тимус и селезенка (Лохмиллер Р.Л., Мошкин М.П., 1999). У здоровых людей зимой установлено повышение уровня частоты обнаружения аутоантител, который снижается в период восстановления естественной солнечной активности, к маю (Лютфалиева Г.Т. с соавт., 2005). Однако обнаруживаются и явления иммуностимуляции, в частности, увеличение массы тимуса в зимние месяцы у хлопкового хомяка и красной полевки. У хлопкового хомяка выявлено также зимнее увеличение количества лейкоцитов, клеточности селезенки, прироста концентрации IgM в ответ на введение чужеродных эритроцитов и пролиферативной реакции лимфоцитов (Лохмиллер Р.Л., Мошкин М.П., 1999).

Своеобразие цирканнуальной динамики обнаруживается даже по отдельным показателям активности иммунной системы. Исследования иммунитета здоровых студентов мужского пола показало, что содержание иммуноглобулина класса G у них было достоверно ниже весной, чем зимой и осенью, в то время как иммуноглобулины классов А и М за четыре изученных сезона не менялись. Фагоцитарная активность была наиболее высокой зимой, тогда как осенью и весной ее показатели были достоверно ниже, не отличаясь друг от друга. Фагоцитарное число было также выше зимой. Содержание циркулирующих иммунных комплексов наиболее высоким было в осенний период. Содержание CD3 лимфоцитов существенно меньше осенью и весной, чем зимой. Авторы делают вывод, что наиболее неблагоприятным временем года в плане влияния на иммунную систему студентов является весна, в меньшей степени – осень (Харчиков К.С., 2009). К сожалению, из сферы внимания авторов исследования был исключен летний период, тогда как сезонные изменения целого ряда физиологических функций показывают, что основные отличия зачастую возникают не между зимой и летом, как диаметрально противоположными по длине дня периодами, а между зимой и летом с одной стороны, и весной и осенью – с другой. Так, пики обострения сезонно-аффективных расстройств приходятся на весенний и осенний периоды (Михайлов Б.В., 2003).

Зимой головная боль возникает чаще, чем летом, но значительно реже, чем весной и осенью (Анисимов В.Н., 2006). Кардиограмма студентов с жалобами на неустойчивые боли в сердце, сделанная зимой, весной, летом и осенью, только зимой и летом выявила признаки миокардиальной дистрофии и тенденцию к понижению миокардиальной сокращаемости (Гоженко А.І, 2006). В то же время гипертензия у подростков в условиях сезонного климата чаще обнаруживается в осенний период по сравнению с весенним (Андреева С.С., 2007). У взрослых мышей было отмечено зимой и летом повышение количества клеток-предшественников, образующих колонии для фибробластов, и его снижение весной и осенью (Бутенко Г.М. с соавт., 2000), а концентрация кортикостерона у них была зимой и летом выше, чем в другие сезоны года (Лабунець І.Ф. с соавт., 2003).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |
 
Похожие работы:

«ЯБЛОНСКАЯ Елена Карленовна ЭКЗОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИОННОГО ПРОЦЕССА, КАЧЕСТВА ЗЕРНА И УСТОЙЧИВОСТИ К ФИТОПАТОГЕНАМ ОЗИМОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ Специальность 03.01.05 – физиология и биохимия растений Диссертация на соискание ученой степени доктора сельскохозяйственных наук Научный консультант: Д.с.-х.н., профессор Котляров В.В....»

«ХИЖНЯК Роман Михайлович ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ (Zn, Cu, Co, Mo, Cr, Ni) В АГРОЭКОСИСТЕМАХ ЛЕСОСТЕПНОЙ ЗОНЫ ЮГО-ЗАПАДНОЙ ЧАСТИ ЦЧО Специальность: 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор сельскохозяйственных наук, профессор С.В. Лукин Белгород, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Тиунова Татьяна Алексеевна СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ОЦЕНКА УРОВНЕЙ ОНКОМАРКЕРОВ У ПРОЖИВАЮЩИХ В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ ЖЕНЩИН С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ 14.03.09 Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ И КОСМЕТОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ПРАВАХ РУКОПИСИ АРИПОВА МУКАДДАМ ЛУТФИЛЛОЕВНА ОСОБЕНННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РОЗАЦЕА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА (14.01.10 – КОЖНЫЕ И ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Хардикова С.А. Москва 2015 Стр. Список сокращений..4 Введение..5...»

«Сафина Татьяна Владимировна ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АСИММЕТРИИ ПОЛУШАРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА В РЕГУЛЯЦИИ ЭРГОТРОПНЫХ И ТРОФОТРОПНЫХ ФУНКЦИЙ Специальность 03.03.01 – физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«КРЯЖЕВ ДМИТРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ ПРОЦЕССОВ БИОДЕСТРУКЦИИ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ РЯДА АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ Специальность: 03.02.08 – экология (биология) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Мезенцева Ольга Александровна ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ СТУДЕНТОВБАКАЛАВРОВ МЛАДШИХ И СТАРШИХ КУРСОВ С УЧЕТОМ ИХ ЦЕННОСТНЫХ ОРИЕНТАЦИЙ 03.03.01. Физиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководителькандидат биологических наук, профессор Овсянникова Н. Н. Москва...»

«Мезенцева Ольга Александровна ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ СТУДЕНТОВБАКАЛАВРОВ МЛАДШИХ И СТАРШИХ КУРСОВ С УЧЕТОМ ИХ ЦЕННОСТНЫХ ОРИЕНТАЦИЙ 03.03.01. Физиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководителькандидат биологических наук, профессор Овсянникова Н. Н. Москва...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.