WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

«СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ОЦЕНКА УРОВНЕЙ ОНКОМАРКЕРОВ У ПРОЖИВАЮЩИХ В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ ЖЕНЩИН С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное учреждение наук

и

Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения

Российской академии наук

На правах рукописи

Тиунова

Татьяна Алексеевна

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ОЦЕНКА УРОВНЕЙ

ОНКОМАРКЕРОВ У ПРОЖИВАЮЩИХ В ПРОМЫШЛЕННОМ

РЕГИОНЕ ЖЕНЩИН С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ



ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор ЗУРОЧКА Александр Владимирович Екатеринбург - 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение……………………………………………………………………………4 Глава 1. Литературный обзор «Экологическая иммунология – основа мониторинга иммунологического и репродуктивного здоровья населения промышленного мегаполиса»…………………………13

1.1. Антропогенные экотоксиканты (ЭТ), характеристика, источники, кинетика, биотрансформация, кумулятивные эффекты………………………..16

1.2. Влияние ксенобиотиков-диоксинов на иммунную систему…………….22

1.3. Гормоноподобное действие экотоксикантов……………………………..28

1.4. Онкомаркеры, как основа экологического мониторинга репродуктивной функции…………………………………………………………29 Глава 2. Материалы и методы исследования…..…………………………….36

2.1. Общая характеристика обследованных женщин…………………………..40

2.2. Эпидемиологические особенности доброкачественной и злокачественной патологии молочной железы г. Магнитогорска……………...41

2.3. Методы исследования………………………………………………………49 2.3.1. Подсчет общего количества лейкоцитов, абсолютного и относительного числа лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов методом проточной цитометрии………………………………………………….49 2.3.2. Метод оценки внутриклеточного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов крови с помощью НСТ-теста………………………49 2.3.3. Метод исследования фагоцитарной активности нейтрофилов крови………………………………………………………………..51 2.3.4. Количественное определение популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов методом проточной цитометрии…………………………………………………………………………52 2.3.5. Турбидиметрический метод определения уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови…………………………………………...53 2.3.6. Метод иммуноферментного анализа для определения уровней онкологических маркеров в сыворотке крови……………………………………54

2.4. Применение статистических методов обработки результатов……………..58 Глава 3. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с доброкачественной и злокачественной патологией молочных желез………………………………………………………………………………..60

3.1 Изучение иммунного статуса и показателей крови женщин 15-25 лет с мастопатией…………………………………………………………...60

3.2. Изучение иммунного статуса у женщин 35-60 лет с доброкачественной и злокачественной патологией молочных желез………….71 Глава 4. Изучение уровня и спектра онкомаркеров у женщин репродуктивного возраста, проживающих в городе Магнитогорске……...91 Глава 5. Многомерные исследующие методы в оценке иммунологических маркеров экозависимой патологии женщин раннего и позднего репродуктивного возраста…………………….107

5.1. Дискриминантный анализ иммунологических параметров женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами молочной железы………………………….…121 Заключение………………………………………………………………………...131 Выводы…………………………………………………………………………......148 Практические рекомендации……………………………………………………148 Список сокращений…………………………………………………………..…..150 Список литературы…………………………………………………………….....152

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности Проблемы формирования экозависимой патологии в экологически неблагополучных регионах Челябинской области обусловлены неуклонным ростом техногенного и антропогенного загрязнения окружающей среды, убиквитарным распространением экотоксикантов [11,23,41,101,154]. В свете нового научного направления - экологической иммунологии, возникшего на стыке проблем экологии и медицины, не вызывает сомнения, что экологические проблемы конкретного региона должны рассматриваться в контексте изучения экозависимой патологии человека, изменения функционирования его гомеостатических систем и констант [58,70,120,195].





Основной задачей экологической иммунологии является дозонологическая диагностика нарушений иммунной системы, то есть выявление маркерных состояний иммунитета, формирующихся под влиянием различных экотоксикантов до развития выраженных клинических признаков заболевания [195]. Относительная стабильность иммуноэкологического фона при незначительных колебаниях средних значений параметров иммунного статуса, свидетельствует об оптимальном течении иммунофизиологических и адаптационных процессов в изучаемых регионах [13,51,117,199,200]. Наиболее чувствительными к воздействию загрязнений окружающей среды являются иммунная и репродуктивная системы человека, которые могут служить определенными индикаторами экологического неблагополучия региона [9,50,64,186]. Увеличение числа иммунопатологических состояний популяции в изучаемом регионе, изменение качественных и количественных характеристик иммунного статуса может свидетельствовать о неблагоприятной тенденции ухудшения экологической ситуации в регионе [58,101].

Изучение иммунного статуса рабочих, занятых на промышленном производстве, показало преобладание супрессорного типа иммунного ответа [92,106,120,186,200]. Ряд исследователей [168,186] для оценки иммунной системы на популяционном уровне предлагают учитывать процент лиц с отклонениями в содержании иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов от нормы, являющихся достаточно чувствительными индикаторами воздействия неблагоприятного иммунотропного фактора.

На сегодняшний день практически все развитые индустриальные государства сталкиваются с вопросами инфертильности населения и процессами депопуляции [72,101,182]. Неуклонно прогрессирует рост онкологической заболеваемости женской репродуктивной системы, в том числе, молочной железы [2,7,143,166,198]. Медико-экологические исследования убедительно показывают, что около 80% всех опухолей являются следствием действия факторов внешней среды, под которыми подразумеваются также производственные и бытовые факторы [190,200]. Женщины, проживающие в экологически неблагополучных регионах, подвержены развитию онкологических заболеваний [60,163,172,211].

Наиболее частой онкологической патологией является рак молочной железы (РМЖ), занимающий первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин [22,61,167]. За последнее десятилетие рост онкопатологии репродуктивной сферы в Челябинской области превысил отметку в 12%, что превышает показатели 90-х годов более чем в 2 раза [127].

В рамках Концепции охраны репродуктивного здоровья населения России, принятой в 2000 году, предполагаются увеличение объема мероприятий по профилактике нарушений репродуктивного здоровья населения и мониторинг нарушения параметров основных гомеостатических систем, возникающих при воздействии производственных факторов и факторов окружающей среды, влияющих на репродуктивную функцию.

Наименее изученными и до настоящего времени нерешенными остаются вопросы ранней донозологической диагностики онкопатологии любой локализации, развитие которой тесно коррелирует с наличием вторичной иммунной недостаточности [64]. В связи с этим, промышленная профилизация городов Южного Урала, на протяжении многих десятилетий формирующая неблагоприятный экологический фон [17,23,88], диктует необходимость проведения массовых лабораторных онко - и иммуноскринингов, особенно среди молодого трудоспособного населения, формирования на их основе групп риска по иммуно - и онкопатологии и разработки эффективных профилактических мер в рамках реализации основной концепции экологической иммунологии [16, 59].

Цель исследования Провести сравнительный анализ параметров иммунной системы и уровней онкологических маркеров у проживающих в крупном промышленном центре Южного Урала женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с доброкачественной и злокачественной патологией молочных желез.

Задачи исследования Провести сравнительную оценку показателей иммунной системы и 1.

уровней онкологических маркеров у женщин раннего репродуктивного возраста с доброкачественной патологией молочных желез.

Изучить иммунный статус и уровни онкологических маркеров в группе женщин позднего репродуктивного возраста с доброкачественной и злокачественной патологией молочных желез.

Выявить наиболее значимые изменения показателей иммунной системы и онкологических маркеров у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с мастопатией и раком молочной железы.

Определить с помощью факторного анализа в группах женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с мастопатией возможные предикторы развития онкологической патологии молочных желез.

Построить модель распознавания «иммунологического образа вероятного онкологического риска» на основе измерения количественных параметров системного иммунитета и уровней онкологических маркеров в изучаемых группах с помощью дискриминантного анализа.

Методология и методы исследования Исследование проведено в соответствии с плановой тематикой научноисследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук в рамках программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2014 годы: направление

64.Тема 1: Иммунная система в регуляции физиологических функций в норме и при патологических процессах.

Для обследования женщин были использованы следующие методы лабораторного исследования: гематологические методы включали подсчет общего количества лейкоцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов методом проточной цитометрии на гематологическом анализаторе, исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма выполнены с использованием НСТ-теста, изучение способности нейтрофилов крови к фагоцитозу исследованы с помощью таких параметров, как активность фагоцитоза, интенсивность фагоцитоза, фагоцитарное число. Определение популяционного состава лимфоцитов проведено методом проточной цитометрии на цитометре Beckman Coulter(500). Для этого использовали двух - четырех параметрические реагенты линии IQ Test: CD3-FITC/CD19-PЕ, CD3-FITC/CD4PЕ, CD3-FITC/CD8-PЕ, CD3-FITC/CD(16+56)- PЕ, CD3-FITC/CD25-PЕ, CD3- фирмы Для определения уровня FITC/-HLA-DR-PЕ Beckman Coulter.

иммуноглобулинов А, М, G применялся метод турбидиметрии с использованием реагентов фирмы «HUMAN», на биохимическом анализаторе «Сапфир 400»

согласно инструкции производителя с использованием контрольных материалов.

Определение уровней онкомаркеров выполнено с использованием стандартных наборов для ИФА: «ОнкоИФА - СА125», «СА15-3(М12)- ИФА», «ОнкоИФАРЭА», «АФП-ИФА-БЕСТ», «Гонадотропин ИФА-ХГч-1», «Онко-ИФА-СА19-9», «NSE-ИФА-БЕСТ». Исследования проводились в соответствии с прилагаемой инструкцией к наборам.

Статистическая обработка результатов лабораторного исследования была выполнены с помощью операционной системыWindows XP на персональном компьютере. За операционную основу использовали пакет прикладных программ «Statistica for Windows 6.0».

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора Достоверность полученных результатов исследования обусловлена широким спектром лабораторных и инструментальных исследований, достаточным объемом выборки. Для формирования групп сравнения женщин были изучены карты амбулаторного больного и истории болезни по форме № 025-у, составлены карты иммунологического мониторинга больного с иммунопатологией, которые были разработаны в НИИ иммунологии ЧелГМА, акушерско-гинекологический анамнез собран с учетом выявления онкологической наследственности среди ближайших родственников.

Критерием включения для женщин в группе контроля явилось отсутствие морфологических изменений в молочных железах и наличие морфологических изменений, подтвержденных инструментальными методами диагностики, в группах сравнения.

У всех женщин получено информированное согласие на участие в исследовании.

Достоверность результатов подтверждена актами проверки первичной документации и актами внедрения результатов работы в учебный процесс, в работу лечебно-профилактических учреждений города Магнитогорска.

Оценка достоверности результатов исследования выявила, что результаты получены на сертифицированном оборудовании с регистрационными удостоверениями и документацией о поверке приборов, имеется свидетельство об участии лаборатории в федеральной системе внешней оценке контроля качества.

Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей, проводивших исследования в экологически неблагополучных регионах.

В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ «Statistica fo Windows 6.0»

Основные материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (г. Абакан, 27-28 апреля 2011), «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 23-26мая 2011), VII Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (г. Челябинск, август 2012), IX конференции иммунологов Урала (г. Тюмень,1-3 июля 2012), Объединенном иммунологическом форуме (г. Нижний Новгород, 2013), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (г. Челябинск, август 2013), IX Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (г. Челябинск, 24-31 августа 2014).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным консультантом д.м.н., профессором Зурочка Александром Владимировичем.

Цель и задачи разработаны и сформулированы совместно с научным руководителем д.м.н., профессором Зурочка А.В.

Дизайн исследования разработан лично диссертантом при активном участии научного руководителя д.м.н., профессора Зурочка А.В.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме патологии молочной железы у женщин, проживающих на экологически неблагоприятных территориях, проведен лично диссертантом.

Получение и интерпритация клинико-анамнестических данных осуществлялись совместно с заведующими гинекологических отделений, центра планирования семьи, поликлиники профосмотров МАУЗ «Городская больница №2», главный врач Черепанов А.Э. г. Магнитогорск.

Лабораторные исследования проводились на базе КДЛ медицинского центра «Фамилия» - заведующий лабораторией Зурочка В.А. г. Челябинск и на базе КДЛ МАУЗ «Городская больница №2» г. Магнитогорск заведующая лабораторией Тиунова Т.А.

Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, лечебно-профилактических учреждениях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту Изменение параметров приобретенного и врожденного звеньев иммунной системы, у проживающих в Магнитогорском городском округе женщин с доброкачественной патологией молочных желез, зависит от возраста и тяжести патологии.

Превышение уровней онкологических маркеров у женщин с мастопатией раннего репродуктивного возраста в сравнении со здоровыми лицами, особенно при наличии отягощенной онкологической наследственности, диктует необходимость выделения групп риска по развитию онкологической патологии в данной возрастной группе и проведения лабораторного контроля за уровнем онкологических маркеров.

Создание модели «иммунологического образа вероятного онкологического риска» на основе измерения количественных параметров системного иммунитета и уровней онкомаркеров позволяет проводить целенаправленный поиск онкопатологии и определять группы диспансерного наблюдения.

Научная новизна Впервые на территории крупного промышленного центра Южного Урала определен характер нарушений иммунного статуса и проведена сравнительная оценка уровней онкологических маркеров у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста с доброкачественной и злокачественной патологией молочных желез. Показан однонаправленный характер изменений показателей иммунной системы и онкологических маркеров в зависимости от возраста, тяжести заболевания и отягощенной онкологической наследственности среди ближайших родственников, позволяющая установить предикторы развития рака молочной железы в группах женщин раннего и позднего репродуктивного возраста.

Впервые доказана необходимость выделения групп риска по развитию рака молочной железы и проведения диспансерного наблюдения среди женщин раннего репродуктивного возраста с мастопатией на территории Магнитогорского городского округа.

Проведение многофакторного и дискриминантного анализа и создание модели «иммунологического образа вероятного онкологического риска» на основе количественного измерения показателей системного иммунитета и уровней онкомаркеров впервые позволило выявить иммунные и онко-предикторы, позволяющие проводить целенаправленный поиск онкопатологии среди молодых женщин, при этом показана необходимость динамического лабораторного иммуно - и онкоскрининга.

Теоретическая и практическая и значимость работы

Теоретическая и практическая и значимость работы состоит в комплексном изучении состояния иммунной системы у женщин, страдающих мастопатией и РМЖ, при этом выявлен ряд изменений как врожденного, так и приобретенного звена иммунитета и увеличение уровней онкологических маркеров у женщин с мастопатией разного возраста. Полученные данные могут служить основой для оптимизации подходов к ранней донозологической диагностике, профилактике и выбору адекватной стратегии терапии в отношении доброкачественной и злокачественной патологии молочной железы, особенно среди женщин раннего репродуктивного возраста.

–  –  –

Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы Управления здравоохранения и Администрации г. Магнитогорска Челябинской области, МАУЗ «Городская больница №2» г. Магнитогорска, в работу лаборатории иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбурга, медицинского центра ООО «ДНК - Клиника » г. Магнитогорск, медицинского центра ООО «Фамилия» г. Челябинск.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ

ИММУНОЛОГИЯ – ОСНОВА МОНИТОРИНГА

ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО И РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ

НАСЕЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО МЕГАПОЛИСА»

Объективной реальностью ХХ века стало существование серьезных экологических проблем, связанных с ростом техногенного и антропогенного загрязнения окружающей среды, убиквитарного распространения экотоксикантов, радиационного загрязнения [11,23,41,101,154]. Непрерывное увеличение промышленного производства химических веществ и расширение их ассортимента, неизбежно влечет за собой усиление экологической нагрузки на человека. Современные исследования показывают, что экологические проблемы конкретного региона должны рассматриваться также в контексте изучения экозависимой патологии человека, изменения функционирования его гомеостатических систем и констант [58,70,112,120,195]. Академик В.И. Вернадский считал, что организм человека неразрывно связанный с биогеохимической структурой Земли, должен изучаться в тесной связи с последней [158].
Загрузка...
Сравнительно недавно на стыке проблем экологии и медицины возникло научное направление - экологическая иммунология (ЭИ), целью которой является изучение влияния факторов физической, химической и биологической природы на иммунную систему организма. В комплекс задач ЭИ входят определение региональных параметров иммунного статуса с учетом климатогеографических и других влияний окружающей cреды, и выявление частоты иммунопатологических состояний в регионе; изучение влияния физических, химических и биологических факторов на иммунную систему; установление причинно-следственной связи между указанными факторами и нарушениями в иммунной системе. Главной задачей ЭИ является дозонологическая диагностика нарушений иммунной системы, то есть выявление маркерных состояний иммунитета, формирующихся под влиянием различных экотоксикантов до развития выраженных клинических признаков заболевания. Очевидно, что относительная стабильность иммуноэкологического фона при незначительных колебаниях средних значений параметров иммунного статуса, свидетельствует об оптимальном течении иммунофизиологических и адаптационных процессов в изучаемых регионах [13,51,68,113,117,199]. Наиболее чувствительными к воздействию загрязненной окружающей среды являются иммунная и репродуктивная системы человека, которые могут служить определенными индикаторами экологического неблагополучия региона [64,78,89]. Увеличение числа иммунопатологических состояний популяции в изучаемом регионе, изменение качественных и количественных характеристик иммунного статуса может свидетельствовать о неблагоприятной тенденции ухудшения экологической ситуации в регионе [102].

При обследовании больших когорт рабочих различных производств (металлургической, радиотехнической, химической промышленности, животноводческих ферм и др.) установлено, что во всех группах, подверженных воздействию экотоксикантов, выявлены нарушения иммунного статуса. Показано преобладание супрессорного типа иммунного ответа [90,92,106,107,120,186].

Ряд исследователей [186] для оценки иммунной системы на популяционном уровне предлагают учитывать процент лиц с отклонениями в содержании иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов от нормы, являющихся достаточно чувствительными индикаторами воздействия неблагоприятного иммунотропного фактора.

Они считают, что концентрация в сыворотке крови Т-лимфоцитов является интегральным показателем, характеризующим практически все компартменты иммунной системы.

На сегодняшний день практически все развитые индустриальные государства сталкиваются с вопросами инфертильности населения [182]. Процесс депопуляции затрагивает в настоящее время практически всю территорию Российской Федерации и почти все этнические группы [72,109,137,182]. В своих работах И.Д.

Кирпатовский (2002, 2004) подчеркивает, что ежегодная потребность в восстановительной терапии гормональной и репродуктивной активности людей, диктуемой условиями достаточности воспроизводства, составляет 62500 мужчин и женщин в год на каждый 1 миллион человек населения. При этом приблизительно в 40-50% случаев инфертильностью страдают мужчины. В целом, во всем мире от 50 до 80 млн. мужчин и женщин сталкиваются с проблемами бесплодия, и это число каждый год увеличивается примерно на 2 миллиона [103,206].

Неуклонно прогрессирует рост онкологической заболеваемости женской репродуктивной системы, в том числе молочной железы [104,118,143,166,172,181,198]. Медико-экологические исследования убедительно показывают, что около 80% всех опухолей являются следствием действия факторов внешней среды, под которыми подразумеваются также производственные и бытовые факторы [199,200]. Женщины, проживающие в экологически неблагополучных регионах более подвержены развитию онкологических заболеваний [41,143,211]. Наиболее частой онкологической патологией является рак молочной железы (РМЖ), занимающий первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин [197,198].

В 2000 году создана и утверждена на коллегии Министерства здравоохранения РФ, Министерства труда и социального развития РФ и Министерства образования РФ Концепция охраны репродуктивного здоровья населения России, одной из основных задач которой, является увеличение объема мероприятий по профилактике нарушений репродуктивного здоровья населения. Концептуальной основой проведения профилактических мероприятий является создание условий, препятствующих нарушению репродуктивного здоровья, а также мониторинг нарушения параметров основных гомеостатических систем, возникающих при воздействии производственных факторов и факторов окружающей среды, влияющих на репродуктивную функцию. Широкое распространение в промышленных странах патологии репродуктивной системы явилось предпосылкой для появления «энвиронментальных» гипотез, авторы которых напрямую связывают возникновение экозависимой патологии репродуктивной сферы, субфертильности и инфертильности населения с загрязнением окружающей среды [210,238]. Эта патология приобретает особую актуальность в настоящее время в связи с тем, что параллельно с увеличением степени загрязнения окружающей среды наблюдается рост так называемого идиопатического бесплодия [141,161,150].

Генетическое разнообразие населения, вариабельность и полиморфизм признаков обусловливают многообразие ответных реакций и последующих изменений здоровья в ответ на воздействие неблагоприятных экологических факторов [107,136,145,165,176].

1.1. Антропогенные экотоксиканты (ЭТ), характеристика, источники, кинетика, биотрансформация, кумулятивные эффекты Превышение порогов надежности экологических систем под действием экотоксикантов антропогенного происхождения является причиной существенных изменений условий существования и функционирования биогеоценозов [5,42,46,78,79]. Экотоксиканты – экологически опасные химические агенты, способные длительное время сохраняться, мигрировать и накапливаться в биотических и абиотических компонентах. В экологическом аспекте любые химические загрязнения являются чужеродным комплексом в экосистеме, и их принято подразделять на четыре класса опасности: I - чрезвычайно опасные (суперэкотоксиканты), II - высокоопасные ЭТ, III - умеренно опасные (экотоксиканты) и IV - малоопасные (ксенобиотики). Приоритетное значение по степени опасности для окружающей среды и здоровья человека имеют неорганические ЭТ - тяжелые металлы и органические – нефтепродукты, полициклические ароматические углеводороды, диоксины. Последние представляют особую опасность для человека и приводят к развитию диоксиновой патологии [14,32,57,106].

Тяжелые металлы - основные неорганические экотоксиканты, имеющие плотность более 8 тыс. кг/м3 (ртуть, свинец, медь, цинк, никель, кадмий, кобальт, сурьма, висмут, олово, ванадий, мышьяк и др.). Основной поставщик тяжелых металлов – предприятия цветной металлургии, выбросы автотранспорта [126,127,182]. Многие металлы при определенных концентрациях ингибируют действие ферментов (медь, ртуть). Железо образует хелатоподобные комплексы с обычными метаболитами, нарушая обмен веществ. Некоторые металлы конкурируют с необходимыми организму элементами, например, стронций-90 замещает в организме кальций, цезий 137 может замещать калий [90].

Ртуть. Основными источниками загрязнения окружающей среды этим элементом являются: пирометаллургические процессы получения металла, сжигание органических видов топлива, сточные воды, производство цветных металлов, красок, фунгицидов. Наиболее опасным соединением ртути является метилртуть.

Общая (природная и антропогенная) эмиссия ртути в атмосферу составляет свыше 6000 тонн ежегодно, причем менее половины - 2500 т. - составляют поступления от естественных источников. Ртуть обладает широким спектром токсических эффектов: нарушение биосинтеза белка, разобщение окислительного фосфорилирования субстратов в митохондриях почек и печени; возникновение биохимических сдвигов в организме; оказывает нейротоксическое, гонадотоксическое, генотоксическое, эмбриотоксическое и тератогенное воздействие [39,120].

Свинец. Основными источниками загрязнения биосферы свинцом являются выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания, высокотемпературные технологические процессы, добыча и переработка металла. Перенос свинца в окружающей среде и его распространение в объектах окружающей среды происходит преимущественно через атмосферу. Некоторые виды планктона обладают способностью концентрировать свинец в 12000 раз. Интенсивно аккумулируют свинец хвойные деревья и мох. Концентрация свинца в костях современного человека в 700—1200 раз превышает его содержание в скелетах людей живших 1600 лет назад. Механизм токсического воздействия свинца обусловлен ингибированием ферментов детоксикации ксенобиотиков и угнетением образования цитохома Р-450 и цитохромоксидазы. Эксперименты на крысах и мышах дали убедительные доказательства канцерогенности свинца и его неорганических соединений, токсичность которых неоднородна и убывает в зависимости от вида соединения:

нитрат›хлорид›оксид›карбонат›ортофосфат.

Кадмий. Относится к рассеянным элементам и содержится в виде примеси во многих минералах. Основными источниками загрязнения окружающей среды кадмием являются производство цветных металлов, сжигание твердых отходов, угля, сточные воды горнометаллургических комбинатов, производство минеральных удобрений, красителей. Кадмий способен замещать ионы кальция в кальмодулине, ингибировать ионный транспорт и индуцировать синтез металлотионеина [220]. Металлотионеины способны связывать как физиологические (цинк, медь, селен), так и ксенобиотические (кадмий, ртуть, серебро, мышьяк и др.) тяжёлые металлы. Кадмий чрезвычайно медленно выводится из человеческого организма. Хроническое отравление кадмием характеризуется поражением почек, нервной системы, легких, нарушением функций половых органов, оссалгиями.

Хром. Экотоксический эффект имеет шестивалентный хром, который появляется в результате антропогенной активности (использование хрома, сжигание угля, добыча руды и производство металла). Токсичность шестивалентного хрома проявляется в подавлении роста, в торможении метаболических процессов, в виде генотоксического, эмбриотоксического и тератогенного эффектов. Отмечаются различные дерматиты, аллергические реакции, раздражение верхних дыхательных путей. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями установлено, что хроматы могут вызывать бронхогенный рак, поэтому хром и его соединения относят к группе высокого канцерогенного риска для человека.

Мышьяк. Один из самых опасных химических экотоксикантов. Ежегодно в мире промышленно производится более 60 000 тонн соединений As. Антропогенные источники поступления мышьяка в окружающую среду - добыча и переработка мышьяксодержащих руд, пиррометаллургия, сжигание природных видов топлива - каменного угля, сланцев, нефти, торфа, а также производство и использование суперфосфатов, содержащих мышьяк ядохимикатов, препаратов и антисептиков. Абсорбция, трансплацентарный транспорт, распределение в организме, элиминация и биотрансформация мышьяка видоспецифичны, зависят от путей поступления и химической структуры As-соединений. Токсические эффекты приводят к нарушениям тканевого дыхания, ацидозу, гемолизу, гипо - и апластической анемии, эмбрио - и гонадотоксическим и тератогенным эффектам; химическому канцерогенезу[230].

Нитриты, нитраты и нитрозосоединения относятся к органическим экотоксикантам и представляют собой соли азотной (HNО3) и азотистой (HNО2) кислоты. Концентрация нитритов в среде обычно очень низка (в воде, например, 1-10 мг/л), в то время как концентрация нитратов высока (50-100 мг/л). Смертельная доза нитратов для людей составляет 8-15 г, а нитритов существенно ниже г для детей и 2,5 г для взрослых. Особое значение имеют нитрозамины - диэтил - и диметилнитрозамины (НДЭА и НДМА). Нитрозосоединения широко применяются в промышленности в качестве компонента ракетного топлива, антиоксидантов, являются промежуточными продуктами синтеза красителей, лекарственных препаратов, входят в состав антикоррозийных препаратов, применяются как пестициды и противоопухолевые агенты. Эксперты МАИР полагают, что нитрозосоединения целесообразно рассматривать, как канцерогенные для человека.

Доказанным является также трансплацентарное и эмбриотоксическое действие нитрозосоединений. Наибольший риск эмбриотоксического действия приходится на 1-3 и 6-ю недели беременности, тератогенного – на 2-8 неделю, а канцерогенный – на 34-40 недели.

Асбест, минеральные волокна. Асбест отнесен по классификации МАИР к веществам I гр. канцерогенного риска, т.е. является безусловным канцерогеном для человека. Эпидемиологические исследования доказали канцерогенность талька, содержащего асбестовидные волокна.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). ПАУ распространены убиквитарно, индикаторное значение для всех ПАУ имеет бензо(а)пирен (БП). Это положение впервые было сформулировано еще в 1966 г. Л.М.

Шабадом и его школой. Основные антропогенные источники ПАУ стационарные, т.е. промышленные выбросы от коксохимических, металлургических, нефтеперерабатывающих производств, предприятий теплоэнергетики; автомобильного, авиационного, водного транспорта. За 1 минуту работы газотурбинный двигатель современного самолета выбрасывает в атмосферу 2-4 мг БП. В атмосферу от этого источника поступает ежегодно более 5000 тонн БП. БП и другие ПАУ образуются главным образом в процессе горения самых различных горючих материалов (уголь, древесина, сланцы, нефтепродукты) при температурах около 80°С и свыше 500°С. ПАУ попадают в атмосферу со смолистыми веществами (дымовые газы, копоть, сажа и т.д.), поступают в водоемы со стоками различных видов, атмосферными осадками, выбросами водного транспорта, сырой нефтью.

Диоксины. Диоксины и диоксиноподобные соединения представляют собой наиболее опасную химическую угрозу для здоровья и биологической целостности человечества и окружающей среды [146,151,162]. К диоксинам относят большую группу высокотоксичных веществ - полихлорированных или полибромированных дибензодиоксинов и дибензофуранов, часто объединяемых общим названием диоксиноподобные суперэкотоксиканты [165,209]. Эта группа объединяет 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД, диоксин), обладающий наибольшей биологической активностью и целый ряд родственных диоксину так называемых «диоксиноподобных» или «диоксинсодержащих» соединений с относительно меньшей биологической активностью. К последним относятся определенные изомеры полихлорированных дибензо-п-диоксинов (ПХДД), дибензофуранов (ПХДФ) и бифенилов (ПХБ). Анализ работ, посвященных токсическому воздействию диоксинов, показывает, что основная опасность этих соединений заключается в высокой кумулятивной токсичности. Эффект биоконцентрирования ПХДД/ПХДФ усугубляется чрезвычайной стабильностью, пантропной биологической активностью, прежде всего генотоксичностью, эмбриотоксичностью, иммунотоксичностью, гепатотоксичностью [165]. Особенно подвержены поражающему действию диоксинов женщины и дети. Накапливаясь в организме человека и животных, диоксины вызывают, в основном, отдаленные эффекты: онкологические заболевания, нарушение развития, репродуктивные и иммунологические расстройства, эндокринные нарушения, которые в совокупности обозначают как «диоксиновую патологию». Диоксины обладают выраженной способностью к материальной кумуляции: период полувыведения ТХДД из организма человека составляет от 5,8 до 32,5 лет, в среднем — 7,4 года. Расчетная смертельная доза диоксина составляет 31*10-9 моль/кг или 0,05-0,07 мг/кг (Магомедов М.Г., 2002).

Расчетная минимальная токсическая доза 2,3,7,8-ТХДД для человека при хроническом оральном поступлении – 0,1 мкг/кг. 2,3,7,8-ТХДД относится к веществам I класса опасности с лимитирующим показателем «бластомогенная активность»

[98]. Одной из составляющих диоксиновой патологии являются экологогенетические последствия, для которых характерны функциональные нарушения процессов репродукции, структурные и функциональные аномалии генетического и ядерного аппарата в клетках разных тканей. Основными источниками образования диоксинов являются предприятия химической, электротехнической, лесной, деревообрабатывающей, целлюлозно-бумажной промышленности и цветной металлургии, то есть те предприятия, где в производственном цикле используются хлорорганический синтез, сжигание хлорорганических соединений, процессы хлорирования при отбеливании целлюлозы в целлюлозно-бумажной промышленности, получение металлов из их хлоридов при высокотемпературных процессах [180]. Большое количество диоксинов поступает в атмосферу при производстве тепловой и электрической энергии на ТЭЦ, работающих на угле, дизельном топливе, мазуте, а также при сжигании бытового и промышленного мусора на мусороперерабатывающих предприятиях, выбросы автотранспорта [119].

Накоплению диоксинов в окружающей природной среде способствовал ряд аварий на крупных промышленных предприятиях США (1949 г.), ФРГ (1953 г.), Голландии (1963 г.), Севезо, Италия (1976 г.), Уфе (1992 г.), однако особо крупные зоны заражения до сих пор имеются во Вьетнаме. Всего в мире зарегистрировано более 200 случаев крупных аварийных ситуаций, связанных с выбросом ПХДД/ПХДФ в окружающую среду. Диоксины достаточно прочно связываются частицами почвы, донных отложений как содержащими органические компоненты. Почва и донные отложения рек, озер и морей - конечные «резервуары», в которых накапливаются диоксины в неживой природе [152,160]. В то же время, вместе с этими частицами они могут переноситься на довольно большие расстояния, загрязняя воздух и воду, включаться в пищевые цепи [184,185]. Эффективнее всех концентрируют диоксины рыбы и дойные коровы. Следовательно, именно продукты животного происхождения страдают при загрязнении окружающей среды диоксинами. Токсикокинетические исследования последних лет показали, что диоксины черезвычайно стабильны в живых организмах, следствием чего является их длительное сохранение в биосфере. В частности, период полувыведения высокотоксичного 2,3,7,8-ТХДД из организма человека составляет 4-5 лет. Для высокотоксичных ПХДФ период полувыведения из организма человека несколько меньше, от 1 до 3 лет. Период полувыведения высокотоксичного ПХБиз человека имеет величину порядка 10 лет. При оральном поступлении диоксина в организм человека более 87% его всасывается в желудочно-кишечный тракт. Накапливается он преимущественно в жировой ткани, коже и печени. Специфическим симптомом острой диоксиновой интоксикации является «хлоракне»

- рецидивирующее гнойничковое заболевание кожи, известное ещё с начала века как профессиональное заболевание рабочих хлорных производств. Хлоракне возникает спустя 1-2 месяца после начала контакта с диоксинами в дозах от 0,1 до 3 мг/кг, приводит к тяжелой прогрессирующей форме угревой болезни. К иным проявлениям диоксиновой интоксикации можно отнести гиперпигментацию кожи, гипертрихоз, актинический кератоз, гирсутизм [191].

1.2. Влияние ксенобиотиков-диоксинов на иммунную систему

Иммунная система является индикаторной системой экологического неблагополучия, наиболее чутко реагирующей на воздействие неблагоприятных факторов [38,50,195]. Традиционно считается, что 2,3,7,8-ТХДД вызывает вторичную иммуносупрессию, угнетает гуморальный и клеточный иммунные ответы, антибактериальную и противовирусную резистентность, индуцирует аутоиммунные реакции (Сибиряк и соавт., 2003). 2,3,7,8- ТХДД и родственные ему соединения являются высокоселективными лигандами арилуглеводородного (Ah)рецептора лиганд-активируемого транскрипционного фактора, относящегося к суперсемейству ядерных orphan-рецепторов (Heath-Pagliuso Sh., 2000). Взаимодействие комплекса Ah-рецептор - лиганд с соответствующим отвечающим сайтом ДНК приводит к активации транскрипции изоформ цитохрома Р450- CYP1A1, CYP1А2, СYP1В1, биотрансформация которых приводит к изменению активности эндогенных липофильных биорегуляторных молекул, внутриклеточных сигнальных систем и транскрипционных факторов [233,234].

AhR может образовывать гетеродимеры с другими регуляторными белками и непосредственно вмешиваться в интимные механизмы поддержания внутриклеточного гомеостаза. Изучению иммуносупрессорных эффектов диоксинов были посвящены работы [227,245], исследовавших влияние 2,3,7,8-ТХДД на систему В-лимфоцитов мышей, вводимого однократно в дозах 30, 60 и 120 мкг/кг массы, при этом выявлено значительное обеднение клеточного состава лимфоидных органов: селезенки и костного мозга, снижение интенсивности антителообразования, наиболее выраженное на 21 день.

При внутрижелудочном введении 2,3,7,8-ТХДД взрослым мышам наблюдалось подавление Т-зависимой и Т-независимой реакции антител после разрешающей инъекции антигенов. В ранние сроки после начала токсического воздействия 2,3,7,8-ТХДД [212,231], наблюдал увеличение размеров лимфоидных узелков селезенки, прямо пропорциональное концентрации, токсичности и дозе воздействующего токсиканта, с последующей дисплазией и атрофией органа. Среди характерных признаков токсического действия ПХДД/ПХДФ на иммунную систему [243,254] авторы также отмечают атрофию тимуса, дегенерацию клеток костного мозга, связанную с активацией арилуглеводородного рецептора. В экспериментах Coates A. S. (2007) показано, что гипоплазия тимуса у мышей возникает при введении 2, 3, 7, 8-ТХДД в дозах значительно ниже доз, оказывающих токсическое действие на материнский организм, эмбрион или плод, и является наиболее чувствительным индикатором токсического действия диоксина у мышей. Авторы предполагают, что диоксины изменяют регуляцию факторов роста и рецепторов, нарушая пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней, что приводит к аномальному развитию тимуса в период эмбриогенеза. В экспериментах на крысах показано, что введение 2,3,7,8-ТХДД в дозах 0,2; 1 или 5 мкг/кг приводит к ослаблению тимусзависимого и тимуснезависимого иммунного ответа и стимулированной продукции интерлейкинов. Было показано, что CD4/CD8/CD25тимоциты более рефрактерны к действию 2,3,7,8-ТХДД, чем более незрелые формы. Атрофия тимуса коррелировала с дозозависимой супрессией биосинтеза и уровня mRNA для полимеразы ДНК - терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы, специфичной для лимфоидной стволовой клетки костного мозга и тимуса.

Исследователи считают, что атрофия тимуса связана с повреждением 2,3,7,8ТХДД ранней стадии Т-лимфопоэза-протимоцитов костного мозга. Dalzell J.R. et al., (2009) показал торможение пролиферации клеток тимуса у мышей на самой ранней стадии развития тимоцитов. Диоксин нарушает процесс взаимодействия между тимоцитами и стромой, вызывыает дозозависимое уменьшение количества клеток и изменения в субпопуляциях лимфоцитов – уменьшение количества CD4лимфоцитов и увеличение клеток CD8 и CD3 позитивных лимфоцитов. Аналогичные данные о депрессии популяции CD4 лимфоцитов и увеличении одиночных позитивных CD8 клеток при воздействии 2,3,7,8-ТХДД получены Fisher M., (2004), при этом показано значимое увеличение пула В-лимфоцитов в костном мозге - про-В-клеток, пре-В-клеток, виргинных В - и отделяющихся зрелых Влимфоцитов. Содержание CD5 (В1)- лимфоцитов в кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани также было значительно снижено по сравнению с группой контрольных животных. В экспериментах in vitro на органной культуре показано, что диоксин 2,3,7,8-ТХДД вызывает нарушение развития тимоцитов на стадии двойных негативных клеток CD4CD8 до экспрессии CD25 и пре-Т-клеточного рецептора [243]. Mimura J., (2003) отмечает, что 2,3,7,8-ТХДД усиливает девиацию дифференцировки тимоцитов в сторону цитотоксических CD8 клеток. В тимоцитах происходило повышение активности полимеразы, катализирующей полиаденилирование mRNA. Выявленные изменения отчетливо коррелировали с развитием индуцированного 2,3,7,8-ТХДД апоптоза.

Работами Sibiryak S. (2002) показано, что присутствие 2,3,7,8-ТХДД в дозе 10nM, приводит к депрессии митогенного ответа при стимуляции смесью митогенов (ФГА+МЛ), снижению содержания клеток с апоптозом, однако индуцированная митогенами экспрессия FasR оказалась повышенной. Лимфоциты, культивируемые в присутствии анти-CD3 МКА и 2,3,7,8-ТХДД имели значительно более высокую чувствительность к апоптогенному воздействию анти Fas МКА. Сравнительно недавно появились работы, свидетельствующие о связи канцеро-промоторного эффекта 2,3,7,8-ТХДД с подавлением апоптоза в клетках. Ингибирующий эффект диоксина связывают с его способностью имитировать действие факторов роста, увеличивать суммарное фосфорилирование тирозина и активность Р13К и активировать МАРК каскад [230].

Депрессия апоптоза при воздействии 2,3,7,8-ТХДД описана для гепатоцитов, эпителиальных клеток молочной железы [229]. По мнению Silverstone A.(2000) атрофия тимуса, вызванная воздействием 2,3,7,8-ТХДД, является следствием задержки созревания клеток в результате ингибиции пролиферации, с параллельным повышением уровня экспрессии антиапоптогенного онкогена bcl-2. Обнаружена способность 2,3,7,8-ТХДД снижать чувствительность активированных через Тклеточный рецептор лимфоцитов периферической крови человека к апоптозу, индуцированному нерецепторным сигналом (камптотецином) [228].

По данным Mitchell K. (2003), диоксиновая супрессия лимфоидной ткани многократно повышает чувствительность организма к внутриклеточным микроорганизмам. Необычайно высокая восприимчивость к инфекциям рассматривается в настоящее время, как одно из проявлений вторичного, токсикоиндуцированного иммунодефицита, что выражается в повышенной частоте инфекционных заболеваний, их тяжести, продолжительности, осложненном течении.

Анализ влияния 2,3,7,8-ТХДД на митогенез периферических Т лимфоцитов in vitro при их физиологической активации через TCR с помощью анти-CD3 МКА показал индукцию CYP1А1, сопровождаемую увеличением содержания белка CYP1A1 в лимфоцитах. В клетках, подвергнутых воздействию диоксина нарастало содержание Gо клеток и значимо снижалось содержание клеток, находящихся в G1 фазе клеточного цикла и митотически активных клеток, т.е. действие диоксина осуществлялось в пресинтетическую фазу цикла. Механизмы реализации апоптоза на основе изучения активности инициирующих и эффекторных каспаз (Css) показал, что митогенез лимфоцитов закономерно сопровождается повышением активности инициирующей Cs 8 и суммарной активности эффекторных Css 3, 7, 10.

Известно, что процессинг Cs3 необходим для митогенеза клетки, а блокада Cs3 ингибитором Z-VAD приводит к ингибированию митогенеза [235]. Установлено, что антипролиферативный эффект экотоксиканта, связан, как с внутриклеточной «сверхиндукцией CYP1A1», так и с нарушением «митотической» функции каскада Css. При анализе клеточного цикла установлена преимущественная ингибиция диоксином апоптоза в Gо G1 фазе, т.е. в момент «выбора клеткой» программы активации, что свидетельствует о нарушении специфических механизмов иммунорезистентности. Отечественный иммунофармаколог И.Е. Ковалев(1994) предположил, что иммунная система и ферментная система биотрансформации ксенобиотиков тесно взаимосвязаны и образуют единую систему иммунохимического гомеостаза организма. Механизмы формирования экологически обусловленных иммунодефицитных состояний, зависят с одной стороны от специфической биологической активности соединения, с другой - от последствий взаимодействия этого соединения с «химическим сенсором» - системой цитохром Р450зависимых монооксигеназ [165]. Постулировано, что цитохром Р450 [223] является «химическим сенсором», контролирующим функционирование клеток иммунной системы в окружающей среде низкомолекулярных химических соединений. С этих позиций антипролиферативное действие 2,3,7,8-ТХДД и повышенную реактивность на апоптогенный сигнал можно рассматривать как адаптивную, защитную реакцию клеток в условиях сверхиндукции цитохрома Р450.

В периферической крови 2,3,7,8-ТХДД не вызывает существенных изменений субпопуляционного спектра лимфоцитов, в то же время, 2,3,7,8-ТХДД ингибирует пролиферативный ответ лимфоузловых лимфоцитов в условиях индукции митогенеза (в лимфоузловой модельной системе in situ), что не сопровождалось угнетением активационно-индуцированной экспрессии CD25 на CD3 лимфоцитах. Судя по результатам, активированные клетки наиболее чувствительны к воздействию экотоксиканта, что подтверждают результаты исследователей, использовавших другие методические подходы.

Канцерогенная активность диоксинов показана в работах Babina M.,et al (2010), установившего, что ежедневное поступление 2,3,7,8-ТХДД с пищей в дозе 0,1 мкг/кг в течение 2 лет способствует увеличению частоты возникновения гепатоцеллюлярных и чешуйчатоклеточных карцином легких у дойных коров.

В конце 70-х гг. было обнаружено, что у сельскохозяйственных рабочих, подвергшихся воздействию хлорфенолов и феноксигербицидов, содержащих диоксины, риск заболевания саркомой мягких тканей увеличен в 6 раз [30,31]. Несколько позже появились многочисленные сообщения о случаях сарком у рабочих, участвовавших в производстве 2,4,5-ТХФ [37]. Ряд авторов полагает, что способностью индуцировать генные мутации обладают до 90% применяемых гербицидов и пестицидов. Индукция повреждений хромосом лимфоцитов периферической крови была зарегистрирована при действии 2,4,5-ТХФ, трихлорфона, дихлофоса, а также фталофоса, севина, валексона и т.д. [6,57,67].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
Похожие работы:

«Сафина Татьяна Владимировна ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АСИММЕТРИИ ПОЛУШАРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА В РЕГУЛЯЦИИ ЭРГОТРОПНЫХ И ТРОФОТРОПНЫХ ФУНКЦИЙ Специальность 03.03.01 – физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«Мезенцева Ольга Александровна ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ СТУДЕНТОВБАКАЛАВРОВ МЛАДШИХ И СТАРШИХ КУРСОВ С УЧЕТОМ ИХ ЦЕННОСТНЫХ ОРИЕНТАЦИЙ 03.03.01. Физиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководителькандидат биологических наук, профессор Овсянникова Н. Н. Москва...»

«ЯБЛОНСКАЯ Елена Карленовна ЭКЗОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИОННОГО ПРОЦЕССА, КАЧЕСТВА ЗЕРНА И УСТОЙЧИВОСТИ К ФИТОПАТОГЕНАМ ОЗИМОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ Специальность 03.01.05 – физиология и биохимия растений Диссертация на соискание ученой степени доктора сельскохозяйственных наук Научный консультант: Д.с.-х.н., профессор Котляров В.В....»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ И КОСМЕТОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ПРАВАХ РУКОПИСИ АРИПОВА МУКАДДАМ ЛУТФИЛЛОЕВНА ОСОБЕНННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РОЗАЦЕА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА (14.01.10 – КОЖНЫЕ И ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Хардикова С.А. Москва 2015 Стр. Список сокращений..4 Введение..5...»

«ХИЖНЯК Роман Михайлович ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ (Zn, Cu, Co, Mo, Cr, Ni) В АГРОЭКОСИСТЕМАХ ЛЕСОСТЕПНОЙ ЗОНЫ ЮГО-ЗАПАДНОЙ ЧАСТИ ЦЧО Специальность: 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор сельскохозяйственных наук, профессор С.В. Лукин Белгород, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Фролов Александр Акимович Функциональные особенности респираторной системы в предродовом периоде и в родах в зависимости от стереоизомерии женского организма и их влияние на состояние плода 03.03.01 физиология 14.01.01 акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«КРЯЖЕВ ДМИТРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ ПРОЦЕССОВ БИОДЕСТРУКЦИИ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ РЯДА АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ Специальность: 03.02.08 – экология (биология) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Гурбанова Ляля Русдамовна Особенности вегетативной регуляции вариабельности сердечного ритма в репродуктивном, преи постменопаузальном периодах в зависимости от стереоизомерии женского организма 03.03.01 физиология 14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.