WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

«ОСОБЕННОСТИ СПЕКТРА ЖИРНЫХ КИСЛОТ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИМВАСТАТИНОМ ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КРАСНОЯРСКИЙ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ

ПРОФЕССОРА В.Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО» МИНИСТЕРСТВА

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ



ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ФАРМАКОЛОГИИ И РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЫ ИМЕНИ Е.Д.

ГОЛЬДБЕРГА»

На правах рукописи

КИРИЧЕНКО ДАРЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ СПЕКТРА ЖИРНЫХ КИСЛОТ ЭРИТРОЦИТОВ У

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СЕРДЦА ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИМВАСТАТИНОМ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Дыгай А.М.

кандидат медицинских наук Котловский М.Ю.

Томск - 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИE

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ишемическая болезнь сердца.

Эпидемиология и этиология заболевания 11

1.2 Биохимические основы патогенеза атеросклероза

1.3 Нарушение липидного обмена при атеросклерозе 21 1.3.1 Дислипопротеинемия как главный фактор патогенеза ишемической болезни сердца 21

1.4 Липидный состав клеточных мембран эритроцитов и плазмы крови. Транспорт липидов 24

1.5 Применение статинов при лечении ишемической болезни сердца 32

1.6 Жирные кислоты 42 1.6.1 Структура и свойства жирных кислот 42 1.6.2 Транспорт и метаболизм жирных кислот 45 1.6.3 Диагностическое значение жирных кислот в патогенезе атеросклероза 55

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 58

2.1 Общая характеристика обследуемых групп 58

2.2 Методы обследования пациентов 61

2.3 Обзор этапов работы с пациентами

2.4 Процедура выделения эритроцитов крови для исследования жирных кислот 64

2.5 Этапы пробоподготовки эфиров жирных кислот 65

–  –  –

Актуальность работы За последнее десятилетие ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из ведущих мест в структуре смертности от болезней системы кровообращения (БСК), поэтому прогнозирование ее течения, эффективность терапии и профилактики является актуальной проблемой современной кардиологии.

Наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие ССЗ, являются нарушение липидного обмена, артериальная гипертензия, курение, питание, недостаточная физическая активность, ожирение, а также половая принадлежность [16, 43, 166].

Морфологической основой ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Механизм формирования атеросклероза связан с нарушением липидного обмена, в частности, повышенным уровнем триацилглицеролов (ТГЛ), холестерол - липопротеинов низкой (ХС-ЛПНП), очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и низким уровнем холестерол липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) [17, 70].

Доказательная база по эффективности, безопасности, переносимости статинов была получена благодаря многим контролируемым рандомизированным исследованиям с применением малых (10-20 мг), оптимальных (40 мг) и максимальных (80-160 мг) доз препарата [130, 131, 205, 320, 349, 351]. Статины, помимо снижения синтеза холестерола, способны оказывать влияние на метаболизм жирных кислот (ЖК). Механизмы действия препарата связаны с интенсивным поглощением клетками транспортеров ЖК – ХС-ЛПНП, а также со способностью статинов оказывать влияние на экспрессию десатураз и элонгаз – ферментов, активирующих синтез длинноцепочечных ЖК [336, 363, 440].

Необходимо отметить, что ЖК, обеспечивая целостность биомембран, регулируя активность клеточных функций, участвуя в процессах энергообразования и воспаления, способны играть важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [24, 142, 143].





Для больных высокого и очень высокого риска рекомендовано сразу выбирать максимально агрессивную тактику гиполипидемической терапии [360].

В этом случае, одним из подходов к достижению целевого уровня липидных фракций является использование препаратов в максимально разрешенных дозах с последующим соблюдением контроля безопасности терапии [85]. Доказан положительный эффект статинов в стабилизации уровня атерогенных липидов в плазме крови, однако полностью отсутствуют данные о влиянии препаратов данной группы в разных дозировках на жирнокислотный состав мембран эритроцитов, который отражает содержание данного компонента в мембранах других клеток организма. Исследование этого вопроса позволяет выявить роль ЖК в механизме фармакологического эффекта статинов.

Степень разработанности. Существуют экспериментальные данные о воздействии симвастатина на жирные кислоты в составе мембран клеточных линий моноцитов и гепатоцитов [235, 363]. Отмечено влияние симвастатина в дозе 20 мг/сутки на отдельные показатели эссенциальных ЖК в плазме крови у пациентов мужского пола с диагнозом ИБС [306], а также на содержание мононенасыщенных и насыщенных ЖК у мужчин с гиперхолестеринемией [277].

Механизм действия симвастатина связывают не только со снижением концентрации ХС-ЛПНП, но и с преимущественным синтезом длинноцепочечных ЖК [336, 363, 440], а также образованием сывороточного альбумина, способствующего оттоку неэстерифицированных жирных кислот и холестерола из периферических тканей организма [246, 250]. В то же время, влияние исследуемого препарата в оптимальных и высоких дозах на жирнокислотный состав мембран эритроцитов остается менее изученным. Поскольку мембрана эритроцитов наиболее объективно отражает глубокие и долговременные изменения жирных кислот в составе фосфолипидов [342], а также является универсальной моделью плазматических мембран других клеток организма [116], то является актуальным исследование особенностей спектра жирных кислот эритроцитов у больных ИБС при лечении разными дозами симвастатина.

Цель исследования.

Выявить особенности спектра жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после лечения симвастатином в разных дозировках.

Задачи исследования:

1. Определить состав отдельных ЖК в мембранах эритроцитов у больных ИБС до и после лечения разными дозами симвастатина.

2. Оценить комплексные параметры ЖК эритроцитов по содержанию сумм насыщенных, мононенасыщенных, ненасыщенных ЖК, ЖК-субстратов мембран, глицерофосфолипидов, сфингофосфолипидов, витамина F, а также коэффициент эффективности метаболизации эссенциальных ЖК у больных ИБС до и после лечения разными дозами симвастатина.

3. Выявить зависимость содержания отдельных ЖК и их комплексов от принадлежности к полу и дозы симвастатина.

Научная новизна. Впервые исследован спектр отдельных ЖК мембран эритроцитов и разработаны комплексные характеристики ЖК у пациентов с ИБС до и после приема симвастатина. Показано влияние препарата на метаболизм ЖК клеточных мембран, которое характеризуется снижением суммы ненасыщенных ЖК (НЖК), индекса ненасыщенности (ИН), ЖК-субстратов мембран и повышением суммы насыщенных (НасЖК), мононенасыщенных ЖК (МНЖК) и ЖК-субстратов сфингофосфолипидов (СФЛ). После двухмесячной терапии симвастатином отмечена нормализация отдельных показателей 6 НЖК (дигомолинолевой (С20:2) ЖК у мужчин, арахидоновой (С20:4) ЖК у женщин), 9 – гондоиновой (С20:1) ЖК (у всех лиц, за исключением женщин, принимавших препарат в суточной дозе 40 мг), пальмитиновой (С16:0), маргариновой (С17:0), арахиновой (С20:0) НасЖК, ЖК-субстратов витамина F и глицерофосфолипидов (ГФЛ).

Впервые установлены изменения ЖК мембран эритроцитов в зависимости от пола и дозы препарата. Если у женщин прием препарата приводил к снижению отношения 20:3 6+20:5 3/22:6 3, то у мужчин - к повышению уровня дигомолинолевой (С20:2) 6 ЖК и гексакозановой (С26:0) ЖК. При лечении суточной дозой симвастатина равной 40 мг выявлено увеличение маргариновой (С17:0) ЖК, тогда как при лечении дозой 80 мг/сутки наблюдалось снижение пальмитиновой (С16:0) ЖК.

В результате приема симвастатина выявлены различия по отдельным показателям и комплексам ЖК. У женщин терапия в суточной дозе 40 мг приводила к увеличению пентадекановой (С15:0) ЖК. Отмечено уменьшение содержания стеариновой (С18:0) ЖК, соотношения С20:4 6/С22:6 3, коэффициента эффективности метаболизации (КЭМ) эссенциальных ЖК и увеличение соотношения сумм 3/6 у женщин после приема препарата в дозе 80 мг/сутки. Снижение суммы 3 ЖК и увеличение миристиновой (С14:0) ЖК выявлено у мужчин при лечении симвастатином дозой 40 мг/сутки.

Результаты Теоретическая и практическая значимость работы.

исследования могут быть использованы в клинической практике для назначения оптимальных дозировок симвастатина, а также в комбинированной терапии с препаратами полиненасыщенных ЖК с целью улучшения (ПНЖК) терапевтического эффекта. По результатам исследования, в большинстве случаев, установлен равнозначный эффект от используемых дозировок препарата на отдельные показатели ЖК и их комплексные параметры, что указывает на предпочтительность использования симвастатина в меньшей дозе, с точки зрения экономической целесообразности, а также с целью предупреждения побочных эффектов от лечения в максимальных дозах, таких как миопатия, рабдомиолиз.

Полученные результаты расширяют имеющиеся представления о спектре фармакологического действия симвастатина на содержание ЖК мембран эритроцитов у пациентов с ИБС.

На основе исследования оформлены патенты (RU) на изобретения № 2503405 «Способ индивидуальной количественной оценки развития ишемической болезни сердца» и №2535025 «Способ индивидуальной количественной оценки риска развития гипертонической болезни». Результаты исследования внедрены в научный процесс на кафедрах биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии и фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и курсом последипломного образования КрасГМУ.

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методические подходы, имеющиеся в научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО КрасГМУ им.

проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. В качестве объекта исследования были использованы образцы выделенных эритроцитов у пациентов мужского и женского пола с диагнозом ИБС до начала лечения и через 2 месяца терапии симвастатином в разных дозировках. В исследовании применялись лабораторные методы, включающие биохимический и развернутый анализ крови с целью исключения инфаркта миокарда, для оценки функционального состояния печени и почек, а также контроля побочных эффектов симвастатина. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось с помощью функциональных методов, включающих электрокардиографию, велоэргометрию и эхокардиографию.

Жирнокислотный состав мембран эритроцитов определяли методом газожидкостной хроматографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Симвастатин, у пациентов с ишемической болезнью сердца, не влияет на содержание заменимых 7, незаменимых дигомо--линоленовой (С20:3) 6 и тимнодовой (С20:5) 3 жирных кислот. Реализация фармакологического эффекта происходит за счет нормализации производных 6 жирных кислот (дигомо-линолевой (С20:2) у мужчин, арахидоновой (С20:4) у женщин), 9 гондоиновой (С20:1) (за исключением женщин при лечении дозой 40 мг/сутки), уровня насыщенных жирных кислот (пальмитиновой (С16:0), маргариновой (С17:0), арахиновой (С20:0)), жирных кислот-субстратов витамина F и субстратов глицерофосфолипидов.

2. Снижение уровня холестерола-липопротеинов низкой плотности, а также взаимные превращения жирных кислот, на фоне лечения, являются причинами уменьшения содержания пальмитиновой (С16:0) и олеиновой (С18:1) 9 жирных кислот и повышения отдельных длинноцепочечных и суммы насыщенных жирных кислот, мононенасыщенных за счет заменимых 9 жирных кислот, а также жирных кислот-субстратов сфингофосфолипидов.

Дефицит незаменимых 6 жирных кислот не компенсируется повышением 9 жирных кислот и приводит к уменьшению суммы ненасыщенных жирных кислот, индекса ненасыщенности и жирных кислот-субстратов мембран.

3. В большинстве случаев (75%), у пациентов с ишемической болезнью сердца, влияние симвастатина в вышеуказанных дозах вызывало одинаковые эффекты на исследуемые параметры жирных кислот. Наличие изменений по их отдельным показателям у женщин, связанных с уменьшением коэффициента эффективности метаболизации эссенциальных жирных кислот после лечения дозой 80 мг/сутки, а у мужчин - с повышением уровня гексакозановой (С26:0) жирной кислоты, указывает на предпочтительность использования более низкой дозы препарата.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с привлечением современных лабораторных и инструментальных методов, а также использованием адекватных критериев статистического анализа.

Результаты исследования представлены на международных научных конференциях «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Банкок, 2009), «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2011), «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Дубай, 2012). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по «Фундаментальной медицине» на кафедре биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. ВойноЯсенецкого Министерства здравоохранения РФ (Красноярск, 2014) и ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (Томск, 2014).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 8 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получены патенты (RU) на изобретения № 2503405 и №2535025.

Объем и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований изложенных в третьей главе, заключения и выводов.

Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, содержит 27 таблиц и 15 рисунков.

Библиографический список включает 442 источника, из них 167 отечественных и 255 иностранных.

Личное участие автора состояло в сборе, проведении исследования и анализе полученных результатов для диссертационной работы. Автором лично осуществлен анализ литературных данных, получение и интерпретация основных результатов исследования, их статистическая обработка и подготовка к печати статей и тезисов по теме диссертации.

11

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ишемическая болезнь сердца. Эпидемиология и этиология заболевания В России в 2009 году от болезней системы кровообращения (БСК) умерло 1136,7 тыс. человек, что составило 56,5 % в структуре общей смертности населения [35, 46]. За последние годы, несмотря на тенденцию к снижению смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в нашей стране данный показатель на 100 000 населения среди женщин и мужчин существенно выше, чем в странах Евросоюза [108]. При этом среди заболеваний сердечнососудистой системы приоритетными остаются ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ) (49,3%) и нарушения мозгового кровообращения (35,3%) [157, 158, 159].

За последние годы динамика смертности от БСК характеризуется повышенной смертностью мужчин трудоспособного возраста, уровень которой превышает смертность среди женщин в 4,7 раза, от ИБС - в 7,2, от ИМ - в 9,1, от цереброваскулярных болезней – в 3,4 раза [35]. При этом, наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят артериальная гипертония (35,5%), гиперхолестеринемия (23%) и курение (17,1%) [53, 54, 106].

Ишемия сердца и гипертония являются важнейшими факторами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), диагностика начальной стадии которой, до настоящего времени, оставляет желать лучшего, особенно в подгруппе женщин, пожилых пациентов и лиц, страдающих ожирением.

Сложность ранней диагностики связана не только с полиорганной патологией у лиц пожилого возраста, но и с экстракардиальными проблемами, а также с тем, что артериальная гипертония и ИБС прогрессируют на фоне возрастных органических изменений. По данным исследования IMPROVEMENT HF, среди больных с ХСН, лишь около 9% имеют начальную стадию болезни, что намного ниже, чем в реальности, в связи с чем, значительное количество таких больных не получает необходимой адекватной терапии [10, 30]. Прогрессирование ХСН в течение 1–5 лет может перейти в 3 или в 4 стадию, плохо поддающююся лечению [38, 90, 95].

Ишемическая болезнь сердца (синоним «коронарная болезнь сердца») – это острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением коронарного кровотока миокарда, в результате которого нарушается равновесие между потребностями миокарда в кислороде и возможностями его доставки по коронарным артериям [41, 71, 160]. При этом различают поражение коронарных артерий органического (атеросклероз в 95 % случаях) и функционального (спазм, переходящая агрегация тромбоцитов и тромбоз) генеза. Случаи аномалии развития коронарных артерий, коронариты, стенозы, коронарная недостаточность при гипертрофии миокарда к ИБС не относятся (ишемия без «ИБС») [160].

С ИМ болезнь начинается в 52,2% случаях у мужчин и в 36,1% - у женщин.

Оставшиеся случаи приходятся на внезапную смерть, а также на острую коронарную недостаточность [47].

Нередко болезнь сразу переходит в хроническую форму и в таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения [53]. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев и в 56,5% - у женщин [20, 40, 41].

Стабильная стенокардия встречается у 5% лиц старше 40 лет. Среди людей пожилого возраста частота развития хронической формы ИБС возрастает до 10Стенокардия – клинический синдром, внезапно появляющихся и обычно быстро исчезающих приступов в виде болей, давлений либо стеснений в области грудной клетки, которые могут иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастрий [36]. Продолжительность ангинозного приступа составляет не менее 5 и не более 15 минут [132]. Одним из наиболее частых факторов, провоцирующих возникновение ангинозного приступа, являются физическая нагрузка и психоэмоциональный стресс. Последний сопровождается повышением артериального давления и частоты пульса и, как следствие, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. У некоторых больных стенокардия развивается под действием холода, после обильной еды. Нередко появление приступов стенокардии в покое является признаком перехода ее в нестабильную форму [105].

Морфологическим субстратом стенокардии практически всегда является атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Атеросклероз поражает артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и мелкие артерии мышечного типа сонные, (коронарные, внутримозговые, артерии нижних конечностей) [38, 39, 41]. Это многофакторный процесс, ведущий к обширному накоплению липидов и гладких мышечных клеток в интиме, вовлеченной в процесс артерии. Он начинается еще в детстве и, прогрессируя, дает клинические проявления в середине взрослой жизни [312].

Стенокардия как клиническое проявление атеросклероза может встречаться у лиц старше 20 лет, но чаще у мужчин в возрасте 50-60 лет и у женщин старше 60 лет [40].

Среди больных ИБС можно выделить два крайних варианта клинического течения стенокардии:

Загрузка...

1. Больные (более 60%) с острыми коронарными синдромами: нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть.

2. Больные с постепенным прогрессированием стенокардии напряжения (стабильная стенокардия).

В первом случае, наблюдается разрыв атерогенной бляшки, как правило, стенозирующей менее 50% просвета артерии, спазм коронарной артерии и острая тромболитическая окклюзия [27, 40].

Стенокардия напряжения характеризуется прогрессированием стенозирования с образованием более стабильной, «гемодинамически значимой бляшки» (стеноз более 50% коронарной артерии), менее склонной к разрывам [160].

Чем больше степень стеноза коронарных артерий, тем тяжелее стенокардия.

Тяжесть стенокардии также зависит от локализации и протяженности стенозов, их количества и числа пораженных артерий [40]. Степень стеноза может варьировать в зависимости от изменения тонуса гладких мышц в области атеромы, что проявляется в изменениях переносимости физической нагрузки. В редких случаях стенокардия может развиваться при отсутствии стеноза (ангиоспазм или дисфункция эндотелия) [160].

Согласно классификации, предложенной Канадской ассоциацией кардиологов (CCS) [188], стенокардия напряжения подразделяется на четыре функциональных класса:

I функциональный класс - «латентная» форма стенокардии, появляющаяся лишь при экстремальных напряжениях. Клинически диагностировать трудно, необходимо использовать функциональные методы.

II функциональный класс - приступы возникают при обычной нагрузке: при ходьбе в нормальном темпе, подъемах по лестнице более, чем на 1 этаж, при неблагоприятных факторах: при холодной или ветреной погоде, после обильной еды или при эмоциональном стрессе.

III функциональный класс - выраженное ограничение физических нагрузок.

Приступы возникают при ходьбе в обычном темпе на расстояние 100-200 м или подъеме по лестнице на 1 этаж. Порог нагрузок, требуемый для развития приступа, может быть снижен провоцирующими факторами. Изредка приступы возникают в состоянии покоя в положении лежа или при психоэмоциональном стрессе.

IV функциональный класс - неспособность переносить любую, даже малейшую физическую нагрузку. Приступы стенокардии в покое. У большей части больных в анамнезе отмечаются ИМ или ХСН [124, 126, 128].

Ишемия сердца является гетерогенным заболеванием, которое отличает больных не только различными осложнениями, но тяжестью и темпом прогрессирования, зависящими от возраста и пола. У женщин первые проявления заболевания случаются в основном на 10–20 лет позже, чем у мужчин, однако темпы роста более высокие, что влечет за собой частоту летального исхода [9].

Гендерные различия связаны с особенностями патогенеза и клинического течения ИБС у женщин, для которых характерно: нетипичность симптомов, бессимтомность течения заболевания, непоказательная электрокардиограмма и более быстрое прогрессирование ИБС. Это объясняется меньшим количеством и диаметром коллатеральных сосудов, что свидетельствует о высокой частоте микрососудистой эндотелиальной дисфункции и нестенозирующего атеросклероза [31, 101]. Причины десятилетней разницы между мужчинами и женщинами в проявлениях заболевания и возрастные частоты развития ССЗ связаны с наступлением менопаузы и исчезновением после лет антиатерогенного и кардиопротективного действия эстрогенов [233, 379]. В условиях гормонального дисбаланса наблюдаются патологические сдвиги, проявляющиеся артериальной гипертонией, изменением метаболизма в миокарде и соединительной ткани сосудов, что приводит к ремоделированию сердечнососудистой системы и развитию ИБС [28, 52, 81, 176, 286, 322].

По результатам Фремингемского исследования была предложена концепция факторов риска (ФР) ИБС, под которыми понимаются определенные личностные характеристики и особенности образа жизни, повышающие риск развития болезни [102].

В настоящее время насчитывается более 200 факторов риска [156], которые условно подразделяются на 2 группы: немодифицируемые (неизменяемые) и модифицируемые (поддающиеся коррекции). Первая группа включает мужской пол, возраст (старше 45 лет у мужчин и старше 55 лет у женщин) и генетическую предрасположенность (ранее начало ИБС у родственников первой линии: у мужчин в возрасте моложе 55 лет, у женщин – моложе 65 лет) [223, 249, 431].

Вторая группа более обширна и содержит анатомические, физиологические или биохимические (дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение и характер распределения жира в организме, сахарный диабет), поведенческие пищевые привычки, курение, двигательную активность, (объединяющие потребление алкоголя, подверженность стрессам) и социально–экономические факторы (низкий социальный и образовательный статус) [103, 104, 155, 156, 220, 222, 223].

В изолированном виде факторы риска развития ССЗ встречаются примерно в 10-15% случаев. В клинической практике, как правило, риск развития ССЗ у пациента может быть высоким вследствие сочетанного влияния нескольких факторов [37, 155, 156], тогда как устранение и коррекция некоторых из них позволяет снизить в несколько раз заболеваемость и смертность от данного заболевания. Безусловно, практическую медицину в наибольшей степени интересуют модифицируемые факторы. Основное внимание при этом уделяется трем из них: артериальной гипертонии, дислипопротеинемии и курению [57].

1.2 Биохимические основы патогенеза атеросклероза

Несмотря на существование различных теорий, наиболее популярной точкой зрения относительно патогенеза атеросклероза является липидная гипотеза и эндотелиальная теории повреждения, в основе которых заложен морфогенез атеросклероза [56, 113]. Идея «перфузии», «имбибиции» и «инфильтрации» липидов в артериальную стенку для всех выдвинутых теорий атерогенеза является общей [33]. Первым «инфильтрационную» теорию атерогенеза выдвинул Аничков Н.Н. в 1915 г., согласно которой заболевание развивается вследствие проникновения в стенку артерий экзогенного холестерола.

Позднее Рокитанский К. (1852) дополнил эти знания и выдвинул теорию «инкрустации», описав образование атеросклеротической бляшки, как результат внедрения фибрина и компонентов тромба из циркулирующей крови в сосудистую стенку. Данная точка зрения впоследствии подтвердила роль свертываемости крови в развитии атеросклероза [42, 60, 412], однако, в данном аспекте, ученые не учитывали значимости артериальной стенки, как достаточно сложной, в морфологическом отношении, ткани со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена. Впоследствии Вирхов А.Р.

(1956), при создании липидной теории, определил «срезывающую силу кровотока» как первичное звено в патогенезе атеросклероза, а Росс Р., с этой точки зрения, создал гипотезу «ответ на повреждение», где нарушение целостности эндотелия выступало в качестве инициирующего фактора атеросклероза. Данные представления легли в основу эндотелиальной теории, в которой, в качестве «пускового фактора» образования атерогенной бляшки, учитывалось повреждение клеток эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факторов, токсинов, вирусов, перекисных процессов, повышения артериального давления и гиперхолестеринемия [60].

Современная концепция о роли воспаления в патогенезе атеросклероза и его осложнений обеспечила новую гипотезу о связи факторов риска с клеточными и молекулярными изменениями, лежащими в основе этой болезни [227]. Мишенью воспаления обычно служат атеросклеротические бляшки со значительным липидным ядром, обилием макрофагов и тонкой фиброзной покрышкой [303, 304]. Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе выявляются на начальных стадиях развития патологии артерий, а также в фазу дестабилизации и повреждения атеромы, в которой доказано, что липиды не причастны к механизму разрушения атеросклеротической бляшки [72].

Внутрисосудистое воспаление является ответом на повреждающее воздействие перекисного окисления липидов и, возможно, инфекции [428]. Влиянию свободных радикалов подвергаются НЖК фосфолипидного компонента ЛП, а также образующиеся гидроперекиси холестерола, которые внедряясь в стенку артерий, вызывают первичное повреждение интимы и усиливают течения атеросклеротического процесса. На основе полученных знаний о повреждающем действии липоперекисей была создана «перекисная» теория [72, 428].

На фоне поражения сосудистой стенки возникает дисфункция эндотелия, вызывающая снижение доставки кислорода и питательных веществ, что ведет не только к развитию ишемии, кислородному стрессу и повреждению свободными радикалами тканей и органов, но и активации иммунной системы организма с целью ограничения пораженного очага [262]. Согласно аутоиммуной концепции А.Н. Климова (1980-1995), развитие атеросклеротического процесса вызывают не столько ЛП, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие окисленные ЛП в качестве антигена [58, 59]. Аутоиммунные комплексы вызывают повреждения эндотелия, ускоряя проникновение ЛП в сосудистую стенку, продлевают их циркуляцию и задерживают окисление и экскрецию холестерола с желчью, а также откладываясь в стенках артерий, проявляют цитотоксическое действие [55, 60].

Форму и содержание прогрессирующих повреждений при атеросклерозе демонстрируют 3 фундаментальных биологических процесса: 1) накопление макрофагов, Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток в интиме; 2) формирование накопленными гладкомышечными клетками большого количества матрицы соединительной ткани, включающей коллаген, эластин и протеогликаны; 3) накопление липидов, преимущественно в форме свободного холестерола и его эфиров как в клетках, так и в окружающей соединительной ткани [1]. В результате развиваются функциональные и морфологические изменения, соответствующие различным стадиям атеросклероза.

С учетом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ введена единая система оценки атеросклеротических поражений, которые подразделяются на 3 типа:

липидные пятна и полоски (липоидная стадия), фиброзные бляшки (стадия липосклероза) и осложненные поражения [56]. Липоидная стадия как начальный этап атерогенеза [93] характеризуется избыточной аккумуляцией ХС-ЛПНП в интиме артерий в зоне повышенной проницаемости с их последующей модификацией в окисленные формы. Местом поражения является дисфункциональный участок артерии чувствительный к повреждениям.

Адгезивная инфильтрация интимы продолжается циркулирующими лейкоцитами

– Т-лимфоцитами, моноцитами, трансформирующимися в макрофаги, которые захватывают модифицированные ХС-ЛПНП. За счет нерегулируемого поступления и накопления свободного холестерола и его эфиров макрофаги превращаются в пенистые клетки и создают предпосылки для развития липидных пятен, полосок и в последующем атеросклеротических бляшек [60, 109, 124].

Дальнейшая эволюция атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму из медии артерий и пролиферацией гладкомышечных клеток под влиянием тромбоцитарного фактора роста, который секретируется тромбоцитами, макрофагами, эндотелиоцитами. Они продуцируют коллаген, эластин, гликозаминогликаны, т.е. соединительнотканную основу атеросклеротической бляшки, а также приобретают способность к нерегулируемому захвату модифицированных ХС-ЛПНП, что приводит к накоплению в них эфиров холестерола. В итоге гладкомышечные клетки трансформируются в макрофагоподобные миоинтимоциты, т.е. в пенистые клетки миоцитарного происхождения, а впоследствии участвуют в формировании экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса атеросклеротической бляшки [109, 124].

По мере атеросклеротического поражения наблюдается развитие обильного сплетения сосудов, сети которых создают на своей поверхности скопления лейкоцитов. Эти клетки, проникая в сформировавшуюся атерому, приводят к развитию в ней асептического воспаления, а эндотелий вновь сформированных сосудов продуцирует в большом количестве адгезивные молекулы [60, 109].

Конечным этапом формирования бляшек является образование их осложненных форм [60]. Выступая в просвет сосуда, атероматозная бляшка насыщается солями кальция, нарушая ламинарный поток крови, который в этом месте становится турбулентным. Такая бляшка пропитывается липидами и становится рыхлой и нестабильной. Слущивание покрывающего ее эндотелия, кальцификация и внутриклеточный распад приводит к образованию пристеночного тромба или разрыву сосуда с кровоизлиянием [60, 109].

Осложненные поражения могут приводить к ухудшению кровоснабжения органов и тканей вследствие частичной или полной окклюзии сосуда из-за выпячивания бляшки далеко внутрь просвета или из-за образования тромба около пораженного участка, что может вызвать окклюзию мелких сосудов, дистальнее поражения, вследствие отрыва тромбоцитов от пораженного участка. Развитие некроза в центре бляшки и накопление детрита чаще сопровождается ослаблением сосудистой стенки, что приводит к ее расслоению [56].

Проявление атеросклероза не ограничивается лишь дислипидемией и ростом атеросклеротичекой бляшки, но и включает в себя нарушение коронарной гемодинамики с развитием аритмий, повышением вязкости крови и ее гиперкоагуляции, развитием воспалительного процесса в сосудистой стенке и вторичного нарушения иммунного статуса [97, 117, 143, 147, 163]. Со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлением заболевания [38, 39].

Особое внимание в блоке рассматриваемых теорий и гипотез занимают современные работы В.Н. Титова (1998), согласно которым биохимическую основу атеросклероза составляет эндогенный дефицит в клетках ПНЖК 3 и ЖК вследствие нарушений транспорта ЖК в системе ЛП [142]. Причиной нарушений является генетически обусловленное отсутствие синтеза апорецептора или транспортного протеина и блокада переноса в клетки полиеновых ЖК белками. Длительный эндогенный дефицит ЖК активирует комплекс компенсаторных процессов: замену в аннулярных фосфолипидах гекса- и пентаеновых ЖК на тетра- и треновые, понижение жидкостности плазматических мембран клеток, нарушение параметров функционирования мембранных рецеторов и ферментов, включая Na+, K+-AТФ-азу [375]. При снижении котранспорта одновалентных катионов в цитозоле повышается содержание Na+, что обуславливает гиперчувствительность гладкомышечных клеток к действию вазоконстрикторов и резистентности к вазодилататорам. Подобные нарушения ассоциируется с повышенным артериальным давлением и ведут к развитию гипертонической болезни [116, 135, 136, 138, 142].

Специализированные клетки рыхлой соединительной ткани используют полиеновые ЖК в качестве предшественников в синтезе биологически активных эйкозаноидов [75, 271]. Замена полиеновых ЖК триеновой ЖК приводит к синтезу тромбоксана с повышенной активностью, при которой тромбоциты постоянно находятся в состоянии гиперагрегации, что является одним из симптомов атеросклероза. Гиперлипопротеинемия, гипертензия, активация тромбообразования и повышение чувствительности к воспалению становятся следствием этих процессов, а компенсаторная реакция рыхлой соединительной ткани представляет основу патофизиологического синдрома, который впоследствии формирует мультифункциональный синдром - атеросклероз [134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141].

–  –  –

Дислипопротеинемия и гиперлипопротеинемия (ГЛП) считаются главными факторами, патогенетической основой и первичным субстратом заболевания, не сопоставимым по значимости с другими факторами риска атеросклероза и поддающиеся коррекции при лечении [60, 61, 73]. Еще в 1912 г. Аничков Н.Н. и Халатов С.С. создали экспериментальную модель атеросклероза, что позволило им предложить теорию, согласно которой основным патогенетическим звеном в развитии атеросклероза является нарушение липидного обмена и в первую очередь повышение уровня холестерола [2]. Фремингемское эпидемиологическое исследование подтвердило корреляционную зависимость между содержанием холестерола в крови и уровнем смертности от ИБС [174, 190, 362, 411].

Результаты последующих исследований доказали, что в развитии атеросклероза важную роль играет не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена, в частности изменения в содержании транспортных форм липидов – ЛП. В связи с этим, еще более значимо соотношение между содержанием ХС-ЛПНП, нарастание уровня которого на 1% повышает риск ИБС на 2% [280, 427]. В ряде работ установлено, что у мужчин повышение уровня ТГЛ является независимым фактором риска, который прямо коррелирует с развитием ИБС [427], если уровень ХС-ЛПВП ниже 40 мг/дл (1,03ммоль/л) [191]. Однако, определению уровня холестерола в крови до сих пор придают главенствующее значение в клинике при лабораторной диагностике атеросклероза [111, 152].

Дислипопротеинемия (ДЛП) – это наследственные или приобретенные состояния, характеризующиеся нарушением синтеза, катаболизма и удаления из циркуляции ЛП и их патологических форм [61, 109]. Данное понятие включает в себя разные нарушения липидного спектра: повышение, снижение или практически полное отсутствие ЛП крови.

К липидным факторам риска атеросклероза относятся следующие:

гиперхолестеринемия (5 ммоль/л или 190 мг/дл), высокий уровень ХС-ЛПНП (3,0ммоль/л или 115 мг/дл), низкий уровень ХС-ЛПВП (1,0 ммоль/л или у мужчин и ммоль/л или мг/дл у женщин), 40мг/дл 1,2 гипертриглиглицеридемия (1,7 ммоль/л или 150 мг/дл), индекс атерогенности (ИА) 5 расценивают как ДЛП [61].

Принадлежность к мужскому полу значительно повышает риск ИБС при наличии гиперхолестеринемии. При этом у женщин защитная роль эстрагенов проявляется в пониженном уровне ТГЛ в сыворотке крови и более высоком содержании ХС-ЛПВП. После наступления менопаузы «иммунитет» женщины против атеросклероза значительно снижается [77].

Скрининг для выявления ДЛП проводят у мужчин менее 35 лет и у всех женщин более 45 лет по показателю уровня общего холестерола. Если его концентрация превышает 5 ммоль/л (193 мг/дл), то дополнительно проверяют развернутый липидный спектр включающий липиды и липопротеиновые фракции [78].

Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонения от нормы липопротеинового спектра крови являлась классификация, разработанная D.

Fridrickson с соавторами (1967 г.), которые описали 5 типов ГЛП. В 1970 г. ВОЗ добавила в эту классификацию еще один фенотип [181]. Первый тип характеризуется повышением уровня ТГЛ и избытком хиломикронов; При IIа типе повышается ХС-ЛПНП, тогда как IIб тип, помимо этого, дополнен умеренной формой гипертриглицеридемии в результате увеличения содержание ХС-ЛПОНП. Накопление ремнантов хиломикронов и холестерол - липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) при III типе ГЛП приводит к повышенному содержанию холестерола и ТГЛ в сыворотке. При IV типе наблюдается накопление ХС-ЛПОНП, которое характеризуется умеренной гиперхолестеринемией, тогда как в V типе повышается уровень ХС-ЛПОНП, а также наблюдается избыток хиломикронов, что является причиной гипертриглицеридемии [56]. Данная классификация содержит связь между нарушением обмена ЛП и развитием атеросклероза, что является ее достоинством, однако она не охватывает все возможные варианты отклонений от нормы в содержании липидов и ЛП в плазме крови. В частности, она не учитывает изменение концентрации ХС-ЛПВП, пониженное содержание которых является неизменным фактором риска атеросклероза и ИБС, тогда как повышенное наоборот, выполняет роль антириск-фактора [59, 374]. По мнению А.Н. Климова и Н.Г. Никульчевой, классификация ДЛП охватывает большое число вариантов отклонения и поэтому является более прогрессивной [60]. С клинической точки зрения, ДЛП могут быть специфическим первичным проявлением нарушений в обмене липидов и ЛП, имея генетическую природу.

Первичные ГЛП семейного характера прослеживаются лишь у 5-7% лиц.

Большую часть составляют вторичные нарушения обмена ЛП, связанные с воздействием факторов внешней среды: высококалорийное питание, повышенное содержание НасЖК и холестерола, снижение физической активности, курение, избыточное потребление алкоголя, артериальная гипертензия и т.

д. Особо следует подчеркнуть, что даже при генетических нарушениях, течение и выраженность семейной ДЛП подвержены влиянию факторов внешней и внутренней среды [60, 133, 275]. Кроме того, ДЛП может встречаться и как сопутствующий синдром при некоторых заболеваниях внутренних органов. Это так называемые вторичные дислипидемии, выраженность которых зависит от характера основного заболевания, и при успешном лечении показатели липидного обмена, нормализуются без применения гиполипидемических препаратов [152].

Современные рекомендации по предупреждению и лечению ССЗ при использовании липид-коррегирующей терапии предлагают в качестве основной мишени использовать показатель ХС-ЛПНП. Согласно последним международным и российским рекомендациям регламентированы новые, более радикальные, целевые уровни ХС-ЛПНП для пациентов с ИБС и группы очень высокого риска - 1,8 (США) и 2,0 ммоль/л (Россия) [38, 39, 202, 248]. В реальной клинической практике при фармакотерапии лишь 40,5% больных достигали целевых уровней ХС-ЛПНП независимо от риска ССЗ [236].

–  –  –

На форменные элементы крови приходится незначительная часть липидов, по сравнению с плазмой. Мембрана эритроцитов на 40% состоит из липидов и содержит ФЛ и неэстерифицированный ХС, которые вместе составляют 90% от всех липидов. Остальные это сфинголипиды и свободные, 10 % — неэтерифицированные ЖК [11, 151, 234]. Необходимо отметить, что в эритроцитарных клетках полностью отсутствуют эфиры холестерола и ТГЛ [61].

На долю ФЛ приходится преимущественное содержание (около 60 %) всех липидов мембран [151, 234], что в два раза превышает таковые в плазме.

Благодаря наличию в молекуле фосфорной кислоты ФЛ являются более гидрофильными молекулами, которые поддерживают в растворимом состоянии неполярные липиды. Из всех ФЛ глицерофосфолипиды (ГФЛ) являются наиболее распространенным компонентом клеточных мембран, весовое содержание которых составляет порядка 40% всех липидов [11, 151, 234]. Их относят к производным фосфатидной кислоты [15], состоящих из глицеринового скелета содержащим в положении С-3 остаток фосфорной кислоты и азотсодержащее соединение (гидрофильная часть — «головка»), а в положении С-1 и С-2 остатки ЖК (гидрофобная часть молекулы - «хвост»). При этом С-1 ГФЛ содержит преимущественно НасЖК, например, пальмитиновую, стеариновую или арахиновую ЖК, тогда как в положении С-2 НЖК, такую как олеиновая, линолевая или арахидоновая ЖК [50]. При этом, от длины и степени насыщения ГФЛ жирными кислотами зависит текучесть мембранного бислоя [183]. Чем длиннее углеводородная цепь ЖК, тем ниже текучесть и выше микровязкость мембраны. Наоборот, двойная связь, преимущественно в цис-конфигурации, нарушает взаимодействие между цепями и приводит к повышению текучести мембраны [50, 151, 383]. Более ненасыщенные ЖК в ФЛ мембран регулируют связывание Ca2+ и его поступление в клетку, транспорт ионов и состав внутриклеточной среды [372], влияют на активность аденилатциклазы и цАМФзависимую протеинкиназу, активируют сигнальные системы и продукцию цАМФ [170]. Снижение ненасыщенности мембран повышает их вязкость, снижает жидкостность, нарушая активность Na+, К+-АТФазы, а также поглощение клетками глюкозы, приводя к феномену резистентности к инсулину [381].

В зависимости от азотистого основания ГФЛ подразделяют на фосфатидилхолины, фосфатидилсерины, фосфатидилэтаноламины и т.д. В мембране эритроцитов ГФЛ располагаются ассиметрично: фосфатидилхолин (28% от всех ФЛ) в наружном бислое, тогда как фосфоэтаноламин (27% от всех ФЛ), фосфосерин (13% от всех ФЛ) и фосфоинозитол (2-5% от всех ФЛ) во внутреннем слое [183, 238, 278]. Лизофосфолипиды (ЛФЛ) встречаются во всех клетках и тканях (обычно 1-3% от общего содержания фосфолипидов). Данную группу соединений составляют фосфоацилглицеролы, содержащие только один ацильный радикал [83]. В результате гидролиза ФЛ с участием фосфолипазы А2 образуется ЛФЛ и свободные ЖК [32]. Основным представителем класса ЛФЛ является лизофосфотидилхолин. Он участвуют в процессах биосинтеза фосфохолина, эфиров холестерола под действием фосфатидилхолин-холестерин ацилтрансферазы, а также в образовании простагландинов и лейкотриенов из арахидоновой кислоты [12, 149, 199]. Лизофосфолипиды в больших количествах способны трансформировать липидный бислой, разрыхляя его мицеллярные структуры. Они утолщают мембраны клеток, делая их более гидротированными и более проницаемыми для других веществ. Это приводит к набуханию и разрушению клеток [21, 400, 416]. Кроме того, ЛФЛ активируют макрофаги и усиливают образование антител, а в небольших количествах индуцируют слияние мембран и ингибируют активность некоторых мембранных ферментов [149].

Сфинголипиды являются большим классом сложных липидов, структурным компонентом которых является сфингозиновое основание, ацилированное по аминогруппе c остатком высшей ЖК (стеариновой, лигноцериновой, нервоновой, оксинервоновой и цереброновой) [164]. У фосфорсодержащих сфинголипидов сфингоэтаноламины, церамидфосфоглицерины и др.) (сфингомиелины, первичный гидроксил замещён остатком фосфорной кислоты, тогда как у гликосфинголипидов сульфатиды, глобозиды, ганглиозиды) (цереброзиды, первичная гидроксильная группа замещена углеводом [14]. Сфингозин в соединении с ЖК является простейшей основой сфинголипидов - церамида, который участвует в качестве молекулы-предшественника в синтезе сфингомиелина Последний относится к фосфорсодержащим [50, 125].

сфинголипидам полярная группа которого содержит фосфохолин, поэтому, вместе с фосфатидилхолином, сфингомиелин включен во внешний слой плазматической мембраны эритроцитов (26% от общего состава ФЛ).

Гликолипиды находятся, главным образом, в (гликосфинголипиды) наружном слое плазматических мембран, где их углеводные компоненты входят в число других углеводов клеточной поверхности [65, 83]. Они содержат ненасыщенный аминоспирт – сфингозин, длинноцепочечную ЖК и полярные углеводные группы. Во многих гликосфинголипидах обнаружены главным образом C24-жирные кислоты, например лигноцериновая, цереброновая и нервоновая кислоты [83].

Гликосфинголипиды разделяют на нейтральные, содержащие один или несколько остатков сахаров и кислые (ганглиозиды), которые в качестве заряженной головки несут сложные олигосахариды, включающие сиаловые кислоты. В эритроцитах мембран содержится небольшое количество гликолипидов, которые в первую очередь представлены глобозидами [183].

Последние содержат в углеводной части молекулы олигосахарид, в состав которого наряду с нейтральными моносахаридами входит амино-сахар.

Например, в эритроцитах человека присутствует М - ацетилгалак-тозаминил - ( 1 галактозил ( 1 - 4) - галактозил - ( 1 - 4) - глюкозил - ( 1 - 1) -N- лигноцерил-4 сфингенин. Гематозиды наряду с гексозами в углеводной части молекул содержат моль сиаловой кислоты Гликолипиды играют 1 (нейраминовой) [150].

определенную роль в клеточной адгезии и узнавании различных молекул, регуляции электрической проводимости, защитной функции и т.д. [125, 273, 355].

Свободный холестерол в эритроцитах составляет до 40% от липидного состава мембран, что в 1,5-2 раза превышает его содержания в других клетках организма [435]. Это стерол, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Мембранный холестерол в свободном виде легко обменивается с неэтерифицированным холестеролом ЛП плазмы, где он частично преобразуется в этерифицированную форму, образуя эфирную связь с ЖК с помощью фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ). Активность данного фермента имеет однонаправленный путь, что приводит к снижению содержания мембранного холестерола. Обратный процесс возможен в случае снижения активности ЛХАТ [183, 234]. Погруженный в липидный бислой свободный холестерол, также как и состав ЖК, оказывает влияние на текучесть мембраны, а вместе с ФЛ и белками обеспечивает избирательную проницаемость, регулирует состояние клеточных мембран, активность ферментов, в частности Na+, К+-AТФазы. Так, увеличение содержания холестерола в мембране клеток снижает её текучесть и эластичность, способствует обратимой деформации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению объема эритроцитов, при повышении в клетках содержания Na+, затрудняет их движение через капилляры и может способствовать повышению периферического сопротивления кровотоку, а также развитию нарушений гемостаза [15, 434].

Липидный обмен функционирует в неразрывном единстве липидов клеточных мембран и плазмы. Основными липидами плазмы крови человека являются ТГЛ, ФЛ и ХС, которые представлены эфирами ЖК и в качестве липидного компонента входят в состав ЛП [56]. Основной процент ЖК входит в состав эфиров: примерно 15% в эфирах холестерола, 35% в ФЛ и 45% в ТГЛ. В плазме ЖК присутствуют также в неэстерифицированной форме, в комплексе с альбумином Пальмитиновая, олеиновая и линолевая ЖК (5%) [118].

откладываются в жировой ткани в виде ТГЛ, а утилизируются в печени и мышцах. В ФЛ в основном содержатся ПНЖК, в частности арахидоновая ЖК, тогда как в эфирах холестерола преимущественно линолевая и олеиновая ЖК [392].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 
Похожие работы:

«Асратян Гаянэ Камоевна Разработка дифференцированного подхода к дренажной хирургии первичной открытоугольной глаукомы 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Еричев Валерий Петрович М о с к в а – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..4 ВВЕДЕНИЕ..5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..10...»

«ЛЕБЕДЕВ КОНСТАНТИН КОНСТАНТИНОВИЧ ПЛАСТИКА ДЕФЕКТОВ ТАЗОВОГО ДНА ПОСЛЕ ЭКСТРАЛЕВАТОРНОЙ БРЮШНОПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ РЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научные руководители – доктор медицинских наук профессор А.М. Беляев САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13 1.1. Введение.. 13 1.2....»

«Минхаеров Рафис Раисович КОНТАМИНИРОВАННОСТЬ КСЕНОБИОТИКАМИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ УГОДИЙ, КОРМОВ И МОЛОКА В ТЕХНОГЕННОЙ ЗОНЕ И МЕРЫ ПО СНИЖЕНИЮ ИХ ПОСТУПЛЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ 06.02.05 – Ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарно-санитарная экспертиза диссертация на соискание ученой степени...»

«Марьин Герман Геннадьевич СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И ПРОФИЛАКТИКИ ПИОДЕРМИЙ В ОРГАНИЗОВАННЫХ ВОИНСКИХ КОЛЛЕКТИВАХ 14.02.02 – эпидемиология 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор Акимкин В.Г. доктор медицинских наук...»

«ГРИГОРЯН ЭЛИНА РУДОЛЬФОВНА Методический подход к оптимизации ассортимента лекарственных растительных препаратов, используемых в условиях санаторно-курортного реабилитационного комплекса Кавказских Минеральных Вод 14.04.03 –...»

«Кудрявцев Виталий Вячеславович Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора 14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»

«Басиева Зарина Константиновна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. 14.01.04 внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук...»

«Подсвирова Ирина Александровна Микробиологический мониторинг патогенов гнойновоспалительных заболеваний в хирургических отделениях и в отделении реанимации и интенсивной терапии в многопрофильном стационаре 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ЗАДОРИНА ТАТЬЯНА ГЕОРГИЕВНА ВЛИЯНИЕ БЛОКАДЫ РЕНИНА НА ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ И ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, РАБОТНИКОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО ТРАНСПОРТА Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.04 –...»

«КОЛОМИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ ЗАГРЯЗНЕНИЕ АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА ВЫБРОСАМИ АВТОМОБИЛЬНОГО ТРАНСПОРТА, КАК ФАКТОР РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ОЛЮШИНА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПИЩЕВОГО СТАТУСА ШКОЛЬНИКОВ В СИСТЕМЕ «ЗДОРОВЬЕ – СРЕДА ОБИТАНИЯ» 14.02.01 – Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Богомолова Е.С. Нижний Новгород СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 ГЛАВА 1. ПИЩЕВОЙ СТАТУС ШКОЛЬНИКОВ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«АККАЛАЕВ Альберт Борисович КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОДОНТОГЕННЫХ КИСТ С ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ НА ВЕРХНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология 14.03.03 – патологическая физиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ДЬЯЧЕНКО РОМАН ГЕННАДЬЕВИЧ УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТ И УСЛУГ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ 14.04.03 – организация фармацевтического дела Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«Тюмина Ольга Владимировна ОБОСНОВАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ИННОВАЦИОННОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ ПО РАЗРАБОТКЕ И ВНЕДРЕНИЮ КЛЕТОЧНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.02.03 – общественное здоровье и...»

«Царукян Анна Акоповна ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВАРФАРИНА У ЖИТЕЛЕЙ СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.