WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ

ЦЕНТР ИМ. Н.Н. БЛОХИНА»

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ



УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВА

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

МАРКОВА АННА СЕРГЕЕВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО

ЛЕЧЕНИЯ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОГО РАКА

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Поликарпова С.Б.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Матвеев В.Б.

Москва - 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Личный вклад автора

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Объем и структура работы

ГЛАВА 1 Современные возможности лекарственного лечения КРРПЖ (обзор литературы)

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования больных КРРПЖ

2.3 Методы лечения и критерии оценки его эффективности у больных мКРРПЖ

2.4 Методы оценки нежелательных явлений и способы их коррекции при лечении больных КРРПЖ

2.5 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Эффективность и токсичность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела................ 55 3.1.1 Эффективность схем лекарственного лечения с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела

3.1.2 Нежелательные явления терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом

3.2 Возможности 1,2 и 3 линии терапии мКРРПЖ с использованием доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела

3.3 Отдаленные результаты лечения больных мКРРПЖ

3.4 Факторы прогноза при мКРРПЖ

3.4.1 Факторы прогноза ОВ больных мКРРПЖ

3.4.2 Факторы прогноза выживаемости без прогрессирования у больных мКРРПЖ при терапии доцетакселом, абиратерона ацетатом и кабазитакселом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

–  –  –

По статистике у 10-20% больных раком предстательной железы (РПЖ) в течение 5 лет после установления диагноза развивается кастрационнорезистентная форма заболевания [82]. Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) диагностируется при появлении признаков прогрессирования по уровню простато-специфического антигена (ПСА) и/или радиологического прогрессировании на фоне проводимой кастрационной терапии, несмотря на кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови [60]. Развитие КРРПЖ традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. У большинства пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в одной трети случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет. Медиана выживаемости больных КРРПЖ варьирует от 9 до 30 месяцев и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния пациента и ряда других факторов [82].

В настоящее время лекарственное лечение метастатического КРРПЖ (мКРРПЖ) находится на этапе бурного развития. Целью современных клинических исследований является улучшение показателей общей выживаемости пациентов, страдающих мКРРПЖ.





Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов согласно международным рекомендациям должно проводиться преимущественно в рамках клинических исследований [60]. До недавнего времени не существовало ни одного метода лечения, позволяющего продлить жизнь этой категории пациентов. Первым химиотерапевтическим препаратом, продемонстрировавшим увеличение общей выживаемости у больных мКРРПЖ по сравнению с митоксантроном в исследовании TAX-327 [148] и SWOG 9916 [106], был доцетаксел, относящийся к группе таксанов и применявшийся в комбинации с преднизолоном каждый 21 день. Химиотерапия митоксантроном в комбинации с преднизолоном или гидрокортизоном приводит лишь к уменьшению выраженности болевого синдрома и, как следствие, улучшению качества жизни, но не увеличению ее продолжительности [80, 146].

Так, с 2004 года комбинация доцетаксела 75 мг/м2 и преднизолона 10 мг/сут стала стандартом лечения мКРРПЖ. Однако, вопрос о лечении больных мКРРПЖ, прогрессирующих на фоне доцетаксела, до 2010 года оставался открытым. В 2010 году возможности лекарственного лечения мКРРПЖ значительно расширились с появлением новых препаратов как цитостатического, так и гормонального действия. Однако, на сегодняшний день нет четких стандартов их последовательного применения [60]. В России зарегистрированы пока только два препарата для применения у пациентов с прогрессирующим на фоне доцетаксела мКРРПЖ, показавших увеличение общей выживаемости, кабазитаксел и абиратерона ацетат. Последний был позже также одобрен для применения в 1 линии у пациентов до химиотерапии доцетакселом.

В связи с недавним появлением указанных препаратов имеется мало сведений об их эффективности и безопасности при использовании в клинической практике, а также отсутствуют данные об эффективности их последовательного применения. Таким образом, изучение возможностей лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с учетом современных подходов является важным и актуальным вопросом клинической онкологии.

–  –  –

изучить эффективность и токсичность схем с использованием 1) доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела в лечении больных мКРРПЖ;

изучить и сравнить эффективность лечения мКРРПЖ доцетакселом, 2) абиратерона ацетатом и кабазитакселом в зависимости от линии терапии;

оценить общую выживаемость больных мКРРПЖ при различных 3) последовательностях применения доцетаксела, абиратерона ацетата и кабазитаксела;

определить факторы прогноза общей выживаемости и выживаемости 4) без прогрессирования больных мКРРПЖ

–  –  –

Впервые в нашей стране изучены возможности лекарственного лечения больных КРРПЖ с использованием современных схем химио- и гормональной терапии. При использовании единых критериев оценки выполнен сравнительный анализ эффективности и токсичности схем на основе доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата. Проведена оценка отдаленных результатов лечения больных мКРРПЖ, в том числе с учетом количества линий терапии и последовательности применения препаратов. Выявлены факторы прогноза общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у больных мКРРПЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в нашей стране доказана эффективность новых лекарственных препаратов у больных КРРПЖ, в том числе при их последовательном применении. Показано, что проведение второй и третьей линии терапии ассоциировано со статистически достоверным увеличением продолжительности жизни больных мКРРПЖ по сравнению с только одной линией химиотерапии доцетакселом. Предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата на основании длительности ответа на предшествующую гормональную терапию. Проанализирована токсичность указанных препаратов при применении в рутинной клинической практике. Высокая частота развития фебрильной нейтропении при терапии таксанами позволяет рекомендовать рассмотрение вопроса о профилактическом назначении ГКСФ у пациентов с факторами риска развития миелосупрессии.

На основании сделанных выводов разработаны практические рекомендации, которые могут быть использованы в клинической практике при проведении лекарственного лечения больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы, что может позволить улучшить результаты лечения данной категории пациентов.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач использовались современные методология и методы оценки эффективности лекарственного лечения больных КРРПЖ, а также методы стандартизированной оценки нежелательных явлений, возникающих в процессе лекарственной терапии. Для оценки ответа на терапию использовались критерии PCWG-2 и RECIST. Степень выраженности нежелательных явлений лечения оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ и терминологическими критериями распространенных нежелательных явлений NCI-CTCAE (версия 4.0).

В работе оценивалась не только эффективность каждой схемы лечения в отдельности, но и проводилось сравнение ее эффективности в зависимости от линии терапии. Высокий уровень прослеженности больных позволил оценить общую выживаемость больных мКРРПЖ при различных последовательностях применения анализируемых схем лечения. Длястатистической обработки данных использовались методы медицинской статистики, достоверными считались различия с вероятностью не менее 95% (р0,05).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой в работе проблеме, разработан дизайн исследования, осуществлен сбор данных на основе первичной документации и их регистрация в кодификаторе, состоящем из 90 клинико-лабораторных параметров. Статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, проведена с личным участием автора. Автором осуществлен анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Положения, выносимые на защиту

1) показано, что схемы лечения больных мКРРПЖ на основе доцетаксела, кабазитаксела, абиратерона ацетата обладают сопоставимой эффективностью, при этом эффективность каждой схемы лечения не зависит от линии терапии;

2) доказана эффективность последовательного применения новых схем лечения проведение трех линий лекарственного лечения позволяет значительно увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ по сравнению с одной и двумя линиями терапии;

3) определены следующие факторы прогноза ОВ больных мКРРПЖ: наличие болевого синдрома, статус по шкале ECOG 2, уровень ПСА 288 нг/мл, ЛДГ 450 Ед/л, ЩФ 250 Ед/л, кальция 2,28 ммоль/л и гемоглобина 11,5 г/дл, а также длительность ответа на ГТ 24 месяцев, и выживаемости без прогрессирования - снижение уровня ПСА 50%;

4) выявлено, что длительность ответа на ГТ ассоциирована с достоверным уменьшением выживаемости без прогрессирования при терапии абиратерона ацетатом, но не оказывает влияния на выживаемость без прогрессирования при проведении химиотерапии таксанами;

5) предложен возможный алгоритм последовательного применения доцетаксела, кабазитаксела и абиратерона ацетата в зависимости от длительности ответа на ГТ.

–  –  –

В работе произведена тщательная проработка ретроспективного клинического материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным в работе цели и задачам. Достоверность результатов диссертационнойработы подтверждается достаточным объемом выборки для проведения анализа. Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими результатами, полученными в исследовании и наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Имеет место совпадение полученных данных по эффективности и токсичности анализируемых в работе лекарственных препаратов с результатами рандомизированных исследований.

Результаты исследования применяются на практике в урологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова Минздрава России с участием урологического отделения, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», состоявшейся 28 апреля 2015 года (протокол № 9 от «28» апреля 2015 г).

По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в журналах из перечня ВАК:

Маркова, А.С. Современные возможности лекарственного лечения 1.

кастрационно-резистентного рака предстательной железы / А.С. Маркова // Онкоурология. – 2013. – №2. – С. 73-77.

Матвеев, В.Б. MDV3100 – новый препарат для лечения 2.

кастрационно-резистентного рака предстательной железы / В.Б. Матвеев, А.С.

Маркова // Онкоурология. – 2014. – №1. – С. 76-81.

Волкова, М.И. Опыт применения абиратерона в лечении 3.

метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Сборник клинических случаев / М.И. Волкова, А.С. Маркова // Онкоурология. – спецвыпуск. – 2015. – С. 1-31.

4. Маркова, А.С. Факторы прогноза общей выживаемости больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы / А.С. Маркова, С.Б. Поликарпова, Я.В. Гриднева, С.А. Калинин, М.В. Петерс, В.Б. Матвеев. – 2015. – №2. – С. 36-43.

–  –  –

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 165 источников, среди которых 12 отечественных и 153 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицой и 14 рисунками.

ГЛАВА 1 Современные возможности лекарственного лечения КРРПЖ (обзор литературы) Рак предстательной железы (РПЖ) остается одним из самых частых онкологических заболеваний и одной из ведущих причин смертности от рака среди мужчин во всем мире [50]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России в 2012 году РПЖ (12,1%) занимает второе место после рака легкого (18,7%). В 2012 году было зарегистрировано 29082 новых случаев РПЖ, причем их число увеличивается с каждым годом. За 6 лет прирост абсолютного числа заболевших РПЖ составил 43,8%. Средний возраст больных составил 70,8 лет [3]. Несмотря на успехи в ранней диагностике РПЖ и совершенствование локальных и системных методов лечения уровень смертности от РПЖ продолжает неуклонно расти, что отличает нашу страну от ряда зарубежных стран [50]. Также в России доля больных с 3-4 стадией заболевания на момент установления диагноза остается высокой и составляет около 50%, при этом на долю метастатического РПЖ приходится 17,8% [6].

Как известно, РПЖ является гормонозависимой опухолью [4, 71].

Снижение уровня мужских половых гормонов становится основной целью гормональной терапии (ГТ) при РПЖ. Использование как хирургической, так и фармакологической кастрации аналогами ЛГРГ позволяет быстро и эффективно снизить уровень ПСА и достичь кастрационных значений тестостерона [44, 135].

Андрогендепривационная терапия (АДТ) является основой системного лечения местно-распространенного и метастатического РПЖ. Рецидив после радикальных видов лечения, частота которого достигает 40% у больных с исходно локализованным РПЖ, также становится причиной назначения кастрационной терапии [96]. Однако, несмотря на то, что более 90% больных РПЖ отвечают на кастрационную терапию, в среднем, через 2 года наступает прогрессирование заболевания, выражающееся либо в повышении уровня ПСА, либо в появлении клинических и радиологических признаков прогрессирования [37, 45, 49, 87, 118]. По статистике у 10-20% больных РПЖ в течение 5 лет развивается КРРПЖ [82].

Появление признаков прогрессирования РПЖ при проведении кастрационной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационнорезистентную форму. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов в 2015 году критериями диагноза КРРПЖ считаются: кастрационный уровень тестостерона (менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л), повышение уровня ПСА в трех измерениях с интервалом более недели, c двумя повышениями выше надира более 50 % при уровне ПСА 2 нг/мл, или радиологическое прогрессирование (появление двух и более костных очагов или увеличение размера измеряемых очагов по критериям Response Evaluation Criteriain Solid Tumours (RECIST) [151]. Клиническое прогрессирование, не подтвержденное ростом уровня ПСА или радиологическим прогрессированием, не может являться основанием для установления диагноза КРРПЖ [60].

Развитие кастрационной резистентности традиционно ассоциировано с плохим прогнозом. Смерть от РПЖ, в основном, является результатом прогрессирования мКРРПЖ. У большинства пациентов на момент установления диагноза КРРПЖ уже имеются отдаленные метастазы. При неметастатическом КРРПЖ в одной трети случаев отдаленные метастазы ожидаемы в течение 2 лет [140]. Медиана выживаемости больных мКРРПЖ варьирует от 9 до 30 месяцев и во многом зависит от распространенности опухолевого процесса, исходного общего состояния больногои ряда других факторов [82]. Пациенты с диагнозом КРРПЖ, установленном только на основании ПСА-прогрессирования на фоне АДТ и не имеющие отдаленных метастазов, характеризуются лучшим прогнозом в отношении ОВ по сравнению с пациентами, имеющими отдаленные метастазы.

Точный механизм перехода от РПЖ, чувствительного к кастрационной терапии, к КРРПЖ пока до конца не известен. Исследования последних лет позволили более глубоко понять причины развития кастрационной резистентности. Ранее считалось, что при прогрессировании на фоне АДТ утрачивается зависимость опухолевых клеток от андрогенов, т.е. опухоль становится резистентной к гормональному воздействию, а рецепторы андрогенов более не являются мишенями для лекарственной терапии [68]. В этом случае РПЖ считался «гормоно-резистентным» или «андроген-независимым». В настоящее время более корректным признан термин «кастрационнорезистентный» РПЖ, при котором наблюдается прогрессирование заболевания, несмотря на АДТ и кастрационный уровень тестостерона, но не утрачивается чувствительность опухолевых клеток к андрогенам [1, 7]. Geller J. (1995) еще 20 лет назад выдвинул гипотезу о сохранении роли сигнального пути андрогенов даже после прогрессирования на фоне АДТ [56]. Позднее Mohleretal (2004) и Titus M.A. (2005) представили доказательства этого предположения. В настоящее время считается, что развитие КРРПЖ осуществляется за счет двух перекрывающихся механизмов: зависимого и независимого от андрогенных рецепторов [93, 153].

Сигнальный путь, центральным звеном которого является андрогенный рецептор, считается ключевым в прогрессировании РПЖ. Нарушение регуляции андрогенных рецепторов позволяет клеткам опухоли избежать действия АДТ [33]. Выдвигается теория адаптации клеток рака простаты к сверхмалым концентрациям тестостерона, что достигается путем интракринного синтеза тестостерона и дерегуляции андрогенных рецепторов или мутации генов этих рецепторов, позволяя им активироваться при связывании с чужеродным лигандом, а также при его отсутствии [154]. В исследованиях на ксенографтных моделях было доказано, что в клетках рака РПЖ определяются высокие уровни андрогенов, поддерживаемые за счет интракринного стероидогенеза и достаточные для активации андрогенных рецепторов [89, 94].

Загрузка...
В образцах ткани рака простаты, взятых у мужчин после орхэктомии, были выявлены все необходимые ферменты для синтеза прогестерона и андрогенов de novo. Кроме интракринного синтеза андрогенов при КРРПЖ происходит многократное повышение чувствительности андрогенных рецепторов (АР) и их гиперактивация за счет стимуляции вспомогательными факторами транскрипции АР [66]. Также возможна лиганднезависимая активация АР различными факторами роста и цитокинами. В ряде случаев причиной изменения структуры АР является амплификация гена АР или мутация гормон-связывающего домена АР [59]. Также при раке простаты было выявлено слияние генов из семейства онкогенов TMPRSS2 и EGRETS, возникшее в результате мутации, при этом андрогензависимый элемент из андроген-регулируемого участка гена соединяется с генами, которые обычно не зависят от андрогенов [91, 155].

Однако, это предположение о вовлечении андрогеннезависимых генов в андроген-регулируемые процессы прогрессирования КРРПЖ пока является гипотетическим.

Андроген-независимый механизм реализуется за счет нарушения регуляции онкогенов, блокирующих апоптоз. Как показано в исследованиях, в образцах опухолевой ткани при иммуногистохимическом исследовании может определяться повышенная экспрессия белковых продуктов онкогенов bcl-2 и p53, являющаяся независимым предиктором выживаемости больных РПЖ [150].

Дестабилизация микротрубочек может способствовать реализации антиапоптотических эффектов этих генов и селекции андроген-независимых клеточных линий Накопление пула клеток, устойчивых к [65, 144].

гормональной терапии, лежит в основе клональной теории прогрессирования РПЖ [75].

Таким образом, мКРРПЖ представляет собой терминальную форму заболевания, когда излечение уже невозможно. Основной целью лечения является увеличение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при максимальном сохранении качества жизни пациентов [12]. В настоящее время лекарственное лечение мКРРПЖ находится на этапе бурного развития. Несколько препаратов новых препаратов, таких как доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат, энзалутамид, альфарадин и вакцина Сипулейцел-T, показали свою эффективность в отношении увеличения ОВ в крупных рандомизированных клинических исследованиях у больных мКРРПЖ [24, 42, 43, 51, 78, 126]. На сегодняшний день в России одобрены для применения при мКРРПЖ три препарата – доцетаксел, кабазитаксел, абиратерона ацетат. Однако, оптимальная последовательность применения этих препаратов, позволявшая бы получить максимальный эффект от лечения, четко не определена. Существующие рекомендации по применению новых лекарственных средств ограничиваются критериями включения, предусмотренными протоколами клинических исследований, послуживших основой для их регистрации. Лечение больных КРРПЖ без отдаленных метастазов должно осуществляться преимущественно в рамках клинических исследований [95].

До 2004 года не было описано ни одной схемы химиотерапии, применение которой приводило бы к продлению жизни больных мКРРПЖ [135]. В литературе представлены результаты исследований различных химиопрепаратов, таких как мелфалан, ифосфамид, темозоламид, этопозид, идарубицин, гемцитабин, иринотекан, триметрексат, флоксуридин,5фторурацил, доксорубицин, винорельбин, показавших либо полное отсутствие или крайне низкую эффективность перечисленных препаратов при мКРРПЖ [21, 67, 74, 95, 104, 115, 116, 130, 139, 157, 160, 162]. Медиана ОВ больных мКРРПЖ составляла около 12 месяцев. Частота суммарного ответа, включая ПСА-ответ и объективный ответ, не превышала 10-20%. Эффективность комбинированных схем химиотерапии была несколько выше в отношении частоты ответа на лечение, однако нередко сочеталась с повышенной токсичностью [5, 14, 27, 28].

Паллиативный эффект химиотерапии у больных мКРРПЖ с наличием болевого синдрома был впервые доказан в 1996 году в многоцентровом Канадском исследовании 3 фазы (n=161) комбинации митоксантрона с преднизолоном по сравнению с преднизолоном.

Было показано значимое улучшение качества жизни пациентов и уменьшение болевого синдрома при отсутствии различий в ОВ [103, 146]. В более крупном исследовании CALGB 9182 (n = 242), инициированном исследовательской группой по изучению рака и лейкемии (Cancer and Leukemia Group B (CALGB)), также не было выявлено влияния митоксантрона на ОВ больных мКРРПЖ. Медиана ОВ в группе митоксантрона составила 12,7 против 12,3 месяцев в группе сравнения (р 0,05) [77].

Первым препаратом, показавшим увеличение ОВ в клинических исследованиях у больных мКРРПЖ, стал химиопрепарат из группы таксанов доцетаксел. Цитостатическое действие доцетаксела реализуется за счет воздействия на микротрубочки цитоскелета, вызывая их необратимую стабилизацию и остановку клеточного курса в фазе G2/M [83]. Также есть доказательства того, что доцетаксел может оказывать ингибирующее действие на гены, регулирующие апоптоз, - bcl-2 и bcl-x [65, 111].

В первом исследовании доцетаксела (TAX-327), проведенном Tannock и соавт., пациенты были рандомизированы на три группы в зависимости от схемы химиотерапии: 1) доцетаксел 75 мг/м2 каждый 1-й день 21-дневного курса (n = 335), доцетаксел 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 5 недель 6-недельным курсом (n = 334) и митоксантрон 12 мг/м2 каждый 1-й день 21-дневного курса (n = 337).

Каждая схема лечения дополнялась назначением преднизона 5 мг 2 раза в сутки внутрь. Медиана ОВ в группах доцетаксела 75 мг/м2 и 30 мг/м2 и в группе митоксантрона составили 18,9, 17,4 и 16,5, соответственно. Достоверные различия в ОВ были получены только между группой больных, получавших 3недельную схему химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2, по сравнению с группой митоксантрона (ОР 0,76; ДИ 95%, 0,62-0,94; р=0,009). Также при терапии доцетакселом 75 мг/м2 каждый 21 день наблюдались значимое уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни, но большая частота нежелательных явлений, чем при терапии митоксантроном [148].

Еще одним исследованием 3 фазы, оценивавшим эффективность доцетаксела при мКРРПЖ, было исследование SWOG-9916, в котором изучалась комбинация доцетаксела с эстрамустином (n = 338) по сравнению с митоксантроном (n = 336) [106]. Как показали результаты доклинических и клинических испытаний эстрамустин, обладая собственной умеренной противоопухолевой активностью, усиливает действие других препаратов, воздействующих на микротрубочки [84, 123]. Также как и в исследовании TAX-327 доцетаксел показал статистически значимое улучшение ОВ по сравнению с митоксантроном при медианах ОВ 17,5 и 15,6 месяца соответственно (р=0,02). Снижение уровня ПСА50% наблюдалось у 50% больных, получавших схему на основе доцетаксела, против 27% в группе митоксантрона (р0,001). В отличие от исследования TAX-327 не было получено значимых различий в отношении контроля болевого синдрома между группами сравнения. Кроме того, использование эстрамустина было ассоциировано с повышенным развитием случаев венозных тромбоэмболий. В настоящее время не рекомендуется добавление эстрамустина к терапии доцетакселом при лечении мКРРПЖ [60, 99].

Анализ профиля токсичности 3-недельной схемы химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2 в исследовании TAX-327 показал, что основным видом гематологической токсичности являлась нейтропения 3-4 степени, которая развивалась в 32% случаях. Реже встречались анемия 3-4 степени (5%) и тромбоцитопения 3-4 степени (1%). Другие негематологические явления токсичности 1-2 степени, которые встречались не менее, чем у 15% больных, включали слабость (53%), тошноту и/или рвоту (42%), алопецию (65%), диарею (32%), изменения ногтей (30%), сенсорную нейропатию (30%), снижение аппетита (17%), изменения вкуса (18%), стоматит (20%), периферические отеки (19%) [148]. Задержка жидкости в организме при терапии доцетакселом наиболее часто проявляется именно периферическими отеками, но могут быть представлены выпотом в плевральную и/или перикардиальную полость, асцитом. Благодаря использованию глюкортикостероидов симптом задержки жидкости проявляется только при большой кумулятивной дозе доцетаксела (797 мг/м2 при наличии пре- и постмедикации, 509 мг/м2 у больных, не получавших глюкокортикостероиды) [8].

С 2004 по 2010 годы ни в одном из клинических испытаний не было продемонстрировано статически значимого увеличения ОВ больных мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом. Единственным методом лечения становилась симптоматическая терапия или терапия митоксантроном, который, как уже было отмечено, оказывает лишь паллиативный эффект [9].

Первым препаратом, показавшим эффективность при мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом, стал кабазитаксел – полусинтетический таксан нового поколения, добываемый из хвои тисового дерева. Связываясь с тубулином микротрубочек и тормозя тем самым их деполимеризацию, таксаны препятствуют делению клеток [32]. Отличием кабазитаксела является более низкое сродство к P-гликопротеину и другим белкам множественной лекарственной устойчивости по сравнению с доцетакселом, что обусловливает его эффективность при резистентности к доцетакселу [133, 164]. А способность кабазитаксела проникать через гематоэнцефалический барьер делает его препаратом выбора у пациентов с метастазами в головной мозг.

Применение кабазитаксела при мКРРПЖ в качестве второй линии лечения после химиотерапии доцетакселом было одобрено после завершения многоцентрового рандомизированного исследования 3 фазы TROPIC, включавшего 755 больных. Пациенты были рандомизированы 1:1 и получали либо кабазитаксел 25 мг/м2, либо митоксантрон 12 мг/м2 в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут. Согласно условиям протокола, проводилось не более 10 курсов лечения из-за риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с токсическим действием митоксантрона. В исследование не включались больные, получившие суммарную дозу доцетаксела менее 225 мг/м2 (три курса химиотерапии доцетакселом), для того чтобы исследовать эффективность кабазитаксела у пациентов с прогрессированием на фоне терапии доцетакселом. Основной целью исследования было достижение статистически значимого увеличения общей выживаемости больных. Анализ результатов исследования показал преимущество в отношении увеличения медианы общей выживаемости на 2,4 месяцев у пациентов, получавших кабазитаксел при медиане наблюдения 12,8 мес (15,1 против 12,7 месяцев; р=0,0001). Полученный результат соответствует 30% снижению риска смерти по сравнению с терапией митоксантроном.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,8 месяцев в группе кабазитаксела и 1,4 месяца в группе митоксантрона (p=0,0001), частота объективного ответа 14,4% против 4,4% (p=0,0005), частота ПСА–ответа ( 50%) – 39,2% против 17,8%, соответственно (p=0,0002), медиана времени до ПСА-прогрессирования 6,4 месяцев против 3,1 месяц (p=0,001). Анализ выживаемости в подгруппах демонстрировал стабильное преимущество кабазитаксела без значимых корреляций между факторами прогноза и ответом на лечение [24].

Основным видом токсичности при терапии кабазитакселом являлась гематологическая, а наиболее частными побочными эффектами 3 степени тяжести и выше были нейтропения, лейкопения и анемия. Самым распространенным негематологическим видом токсичности 3-4 степени была диарея (6%). Интересно, что при терапии кабазитакселом периферическая нейропатия встречалась примерно в два раза реже (14%) по сравнению с терапией доцетакселом (30%) [148]. Редукция дозы в целом требовалась в 2 раза чаще при терапии кабазитакселом, но процент курсов лечения, проходивших с редукцией дозы кабазитаксела, составлял всего 10%. А главной причиной прекращения лечения в обеих группах являлось прогрессирование заболевания.

В группе кабазитаксела 4,9% пациентов умерли в течение 30 дней после последнего введения препарата из-за развития таких осложнений, как фебрильная нейтропения и диарея тяжелой степени. Среди пациентов старше 65 лет чаще наблюдались летальные исходы, не связанные с прогрессированием заболевания и нежелательные явления, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, что вызвало опасения относительно безопасности применения кабазитаксела особенно у пожилых пациентов. Важно заметить, что в исследовании TROPIC предшествующая интенсивная лучевая терапия или конкурирующие серьезные заболевания, которые могли бы повлиять на частоту явлений гематологической токсичности, являлись критериями исключения для участия в протоколе.

В настоящее время кабазитаксел одобрен для применения в дозе 25 мг/м2, допустимой у большинства больных, однако, соотношение эффективность/безопасность данной дозы кабазитаксела продолжает являться предметом дискуссий из-за противоречивых результатов исследований 1 фазы по применению кабазитаксела. Продолжаются два исследования 3 фазы по сравнению противоопухолевой эффективности и безопасности двух дозировок кабазитаксела 20 мг/м2 и 25 мг/м2 – FIRSTANA (ClinicalTrials.gov, NCT01308567) у больных мКРРПЖ, не получавших химиотерапию, и PROSELICA (ClinicalTrials.gov, NCT01308580) у больных мКРРПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом. В результате одобрения кабазитаксела для применения во второй линии терапии мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом стало все более редким применение митоксантрона, хотя последний может быть одним из вариантов выбора при невозможности использования кабазитаксела.

Профилактикой побочных эффектов, в том числе фебрильной нейтропении, может быть тщательный медицинский контроль и своевременная редукция дозы препарата наряду с профилактическим назначением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациентов высокого риска (возраст 65 лет, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении в анамнезе, массивная предшествующая лучевая терапии и т.п.) [60, 69, 99]. В случае развития фебрильной нейтропении рекомендуется начинать эмпирическую антибиотикотерапию, имея в виду часто малосимптомное и стремительное развитие инфекции на фоне ослабления иммунитета [11].

Опыт успешного применения комбинаций лекарственных средств при других локализациях опухолей явился предпосылкой для исследования эффективности различных сочетаний лекарственных препаратов с целью улучшения выживаемости при мКРРПЖ. Но на сегодняшний день ни один комбинированный режим не показал преимущества в отношении ОВ по сравнению с химиотерапией одним препаратом. При исследовании доцетаксела в сочетании с атрасентаном, леналидомидом, афлиберцептом, бевацизумабом и дазатинибом были получены сопоставимые результаты с монотерапией доцетакселом [16, 80, 107, 114, 147].

Эффективность таксанов при мКРРПЖ в отличие от химиопрепаратов других групп, показавших лишь пограничные показатели ответа, может быть обусловлена косвенным воздействием на андрогенную ось регуляции опухолевого роста [32]. Было установлено, что химиотерапия доцетакселом ассоциирована с активацией гена-супрессора опухолевого роста maspin, обычно подавляемого андрогенами [20, 55]. Также было продемонстрировано, что при химиотерапии таксанами наблюдается торможение миграции андрогенных рецепторов через ядерную мембрану за счет нарушения нормальной структуры микротрубочек [165]. Darshan M.S. et al. (2011) было показано, что у пациентов с прогрессированием по уровню ПСА (рост ПСА более 25%) при терапии доцетакселом чаще определялась ядерная локализация андрогенных рецепторов по сравнению с пациентами без ПСА-прогрессирования или с ПСА-ответом 30% (p0,05) [40].

Воздействие на АР-зависимый сигнальный путь остается одним из центральных направлений в лечении мКРРПЖ [42, 121, 126, 129]. Новым гормональным препаратом, одобренным для применения у больных мКРРПЖ, получавших и не получавших химиотерапию доцетакселом, является абиратерона ацетат. Абиратерон, представляя собой структурный аналог предшественника прогестерона – прегненолона, ингибирует необходимый для синтеза андрогенов фермент 17а-гидроксилазу (CYP17), что приводит к нарушению синтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и в ткани предстательной железы и к еще более выраженному снижению концентрации тестостерона и его производных в плазме крови [117]. Абиратерон обладает более селективным и специфичным действием, чем кетоконазол, который также использовался для лечения прогрессирующего на фоне кастрационной терапии распространенного рака простаты. В исследовании Efstathiou E. et al. (2012) было показано, что применение абиратерона было эффективно у пациентов, у которых при иммуногистохимическом исследовании аспиратов костного мозга наблюдались выраженная экспрессия ядерных локализаций белковых продуктов андрогенных рецепторов и экспрессия CYP17 10%. Ответ на терапию абиратероном сопровождался выраженным снижением уровня тестостерона в крови и опухолевых клетках костного мозга. В данной работе снижение уровня ПСА 50% было отмечено у 28 (50,0%) из 56 больных. Прекращение терапии в течение первых четырех месяцев лечения в связи с прогрессированием расценивалось как первичная устойчивость к абиратерону. При анализе группы больных, лечение которых было прекращено в связи с ранним прогрессированием заболевания (менее 4 месяцев), у 18% имела место первичная резистентность к абиратерону на основании результатов биопсий костного мозга [47].

Ингибируя синтез андрогенов, абиратерон вторично повышает продукцию минералокортикоидов, что обусловливает развитие таких побочных эффектов, как гипокалиемия и артериальная гипертензия. Уменьшить минералокортикоидную активность позволяет сочетанное применение абиратерона с небольшими дозами глюкортикостероидов [39].

Основанием для одобрения применения абиратерона ацетата у больных мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом стали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 3 фазы COU-AAВ исследование было включено 1195 пациентов, получавших доцетаксел и продолжающих получать кастрационную терапию. Критерием включения являлся сывороточный уровень тестостерона менее 50 нг/дл.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1: 1) группа - абиратерона ацетат 1000 мг/сут + преднизолон 10 мг/сут (n=797) и 2) группа – плацебо + преднизолон 10 мг/сут (n = 398). Первичной конечной точкой исследования было улучшение общей выживаемости. Вторичными целями являлись время до ПСАпрогрессирования, выживаемость без прогрессирования, частота ПСА-ответов.

Согласно результатам исследования медиана общей выживаемости была значительно выше в группе абиратерона (14,8 против 10,9 месяцев; p0,001).

Прием абиратерона снижал риск смерти на 35,4% по сравнению с плацебо.

Вторичные цели исследования были также достоверно (p0,001) выше в группе абиратерона, включая частоту ПСА-ответов (29,0% против 6,0%), медиану выживаемости до прогрессирования (5,6 против 3,6 месяцев) и время до ПСА прогрессирования (10,2 против 6,6 месяцев).

Применение абиратерона после химиотерапии доцетакселом характеризовалось хорошей переносимостью, а большинство побочных эффектов были 1-2 степени тяжести. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом была слабость, которая регистрировалась у 44% больных. Из специфических явлений токсичности, преобладавших в группе абиратерона по сравнению с плацебо, следует отметить задержку жидкости и отеки (31% против 22%; p=0,04) и гипокалиемию (17% против 8%; p0,001). Также пациентов из обеих групп беспокоили боли в пояснице (30% против 33%), тошнота (30% против 32%), артралгии (27% против 23%) и запоры (26% против 31%).

Основными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести, регистрировавшимися как в группе абиратерона, так и в группе плацебо, были слабость (9% против 10%), анемия (7% против 8%), боль в пояснице (7% против 10%) и костях (6% против 7%) [42].

В 2014 году были опубликованы окончательные результаты крупного клинического исследования 3 фазы COU-AA-302 по применению абиратерона у больных мКРРПЖ (n=1088), не получавших предшествующую химиотерапию.

Результаты промежуточного анализа COU-AA-302 явились основанием для одобрения использования абиратерона при мКРРПЖ до начала химиотерапии [120]. Пациенты были рандомизированы на получавших абиратерон 1000 мг/сут внутрь в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут внутрь или плацебо и преднизолоном 10 мг/сут внутрь. Основными конечными точками исследования являлись ОВ и выживаемость без радиологического прогрессирования.

Вторичные конечные точки исследования включали время до начала использования наркотических анальгетиков, время до начала химиотерапии, время до ухудшения общего состояния больного по шкале ECOG и время до ПСА-прогрессирования. Медиана длительности наблюдения составила более 4 лет (49,4 месяца). В группе абиратерона было получено достоверное увеличение ОВ по сравнению с группой плацебо (медиана ОВ 34,7 против 30,3 месяцев, p = 0,0027). Следующую линию терапии в дальнейшем получали 67% больных, которым проводилось лечение абиратероном и 80% больных из контрольной группы. На терапию абиратероном были переведены 44% пациента из группы плацебо. Полученное преимущество в отношении увеличения ОВ не зависело от характера последующей терапии, что подтверждает эффективность абиратерона при использовании в первой линии при развитии кастрационной резистентности до цитостатической терапии. Также были продемонстрированы преимущества абиратерона в отношении увеличения времени до использования наркотических анальгетиков по сравнению с плацебо (медиана, 33,4 против 23,4 месяцев, соответственно, р=0,0001). Профиль безопасности абиратерона не изменился по сравнению с промежуточными результатами исследования. Нежелательные явления 3-4 степени включали гипертензию (4,6% против 3,1%), гипокалиемию (2,6% против 1,9%), повышение АЛТ (6,1% против 0,7%), АСТ (3,1% против 1,1%) и задержку жидкости/отеки 1,1% против 1,7%). Повышение уровня АЛТ и АСТ возникало в первые 3 месяца от начала лечения. Пациенты с исходно повышенным уровнем печеночных трансаминаз были более подвержены развитию гепатотоксичности, чем те, чьи показатели АЛТ и АСТ находились в пределах нормы. Прекращение лечения из-за повышения уровня печеночных ферментов наблюдалось у 1% пациентов.

Еще одним гормональным противоопухолевым препаратом, показавшим увеличение ОВ больных мКРРПЖ, является энзалутамид, ранее известный под кодовым названием MDV3100. Энзалутамид является ингибитором АР нового поколения, обладая в четыре раза большим аффинитетом к АР, чем бикалутамид. В отличие от других антиандрогенов энзалутамид не только препятствует связыванию тестостерона с АР, но и блокирует транслокацию АР в ядро и активацию транскрипции [156].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 3 фазы AFFIRM, включившем 1199 больных мКРРПЖ, получавших предшествующую терапию доцетакселом, было продемонстрировано статистически достоверное увеличение ОВ в группе энзалутамида по сравнению с плацебо – медиана ОВ составила 18,4 против 13,6 месяца, соответсвенно, p0,01 [127]. Также было достигнуто преимущество энзалутамида в отношении частоты ПСА ответа (снижение ПСА50% у 54% против 2% больных, p0,01) и времени до радиологического прогрессирования (8,3 против 3,0 месяца, p0,01). В целом терапия энзалутамидом характеризовалась хорошей переносимостью. Наиболее часто отмечались такие нежелательные явления, как приливы (20% против 10%), боли в мышцах и костях (14% против 10%) и головные боли (12% против 6%) при сравнению с группой контроля.

В 2014 году были опубликованы результаты еще одного исследования 3 фазы (PREVAIL), изучавшего эффективность энзалутамида по сравнению с плацебо у больных мКРРПЖ (n=1717) до начала химиотерапии доцетакселом [26]. При медиане наблюдения 22 месяца в группе энзалутамида по сравнению с плацебо были показаны увеличение частоты ПСА-ответов (78% против 3%), медианы времени до радиологического прогрессирования (не достигнута против 3,9 месяца) и медианы ОВ больных (32,4 месяца против 30,2 месяца), соответственно (p0,001). На основании результатов исследований AFFIRM и PREVAIL энзалутамид был одобрен в США и странах ЕС для применения у больных мКРРПЖ, получавших и не получавших предшествующую химиотерапию доцетакселом. В настоящее время в России энзалутамид пока не доступен – проводится его регистрация.

Для больных КРРПЖ с множественными симптомными метастазами в кости скелета разработан новый альфа-излучающий радиофармпрепарат дихлорид радия-223 (альфарадин), избирательно воздействующий на участки ремоделирования костной ткани [105]. Альфарадин стал еще одним препаратом, продемонстрировавшим увеличение ОВ больных мКРРПЖ в исследовании 3 фазы ALSYMPCA (n=921), но не показал преимущества в отношении времени до ПСА- и радиологического прогрессирования по сравнению с плацебо. В исследование не включались пациенты с висцеральными метастазами или метастазами в лимфатические узлы более 3 см в диаметре. Радий-223 назначался курсом из шести внутривенных введений через каждые 4 недели в дозе из расчета 50 кБк/кг массы тела. Медиана ОВ больных составила 14,0 месяцев в группе радия-223 и 11,2 месяца в группе плацебо (p=0,002). Также у пациентов, получавших альфарадин, было зарегистрировано увеличение времени до развития костных осложнений по сравнению с плацебо (15,6 месяца против 9,8 месяца, соответственно, В целом терапия радием-223 p=0,001).

характеризовалась низким уровнем миелотоксичности и небольшим количеством побочных эффектов. Наиболее частым провлением гематологической токсичности была анемия, регистрировавшаяся у 31% больных. Реже встречались тромбоцитопения (12%) и нейтропения (5%).

Основными негематологическими побочными эффектами терапии являлись боли в костях (50%), тошнота (36%), общая слабость (26%) и диарея (25%). В нашей стране данный препарат также в настоящее время не зарегистрирован.

Первой противоопухолевой вакциной, эффективной при КРРПЖ, стала вакцина Сипулейцел-Т (Sipuleucel-T), состоящая из аутологичных антигенпрезентирующих клеток периферической крови пациента, активированных ex vivo. Для подтверждения ее эффективности было проведено многоцентровое плацебоконтролируемое исследование IMPACT, включившее 512 больных мКРРПЖ со статусом ECOG 1 и без симптомов заболевания [78]. Наличие висцеральных метастазов являлось критерием исключения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на получавших Сипулейцел-Т или плацебо. Всего проводилось три инфузии вакцины/плацебо каждые 2 недели через 3 дня после процедуры лейкофереза. В группе Сипулейцела-Т было продемонстрировано 22% снижение риска смерти (p=0,03) и увеличение ОВ на 4,1 месяца по сравнению с плацебо (медиана ОВ: 25,8 против 21,7 месяца, соответственно, р=0,03). Однако, по результатам исследования вакцинотерапия не оказывала влияния на выживаемость без прогрессирования больных мКРРПЖ. Наиболее часто встречались такие побочные эффекты, как лихорадка, озноб и головная боль. В нашей стране вакцина Сипулейцел-Т не зарегистрирована, а за рубежом рекомендована для применения у асимптомных или малосимптомных больных мКРРПЖ без висцеральных метастазов [60].

Начиная с 2010 года, появление пяти новых лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность в отношении увеличения ОВ больных мКРРПЖ, коренным образом изменило подходы к лечению данной формы заболевания. Предметом дискуссий продолжает являться вопрос о необходимости продолжения АДТ после развития кастрационной резистентности. Однако, как показано в двух исследованиях, продолженная терапия аналогами ЛГРГ при КРРПЖ являлась независимым предиктором увеличения ОВ [72, 149]. При отсутствии данных проспективных исследований, все-таки вероятность потенциального преимущества от продолжения кастрационной терапии превосходит минимальные риски гормонального лечения. Сохранение зависимости опухоли от андрогенов после развития кастрационной резистентности также является одним из основных аргументов в пользу продолжения кастрационной терапии, позволяющей минимизировать количество лигандов андрогенных рецепторов. Кроме того, анализ эффективности всех современных лекарственных препаратов для лечения мКРРПЖ в клинических исследованиях проводился среди пациентов, которым была продолжена АДТ, поэтому результаты этих исследований могут быть достоверно экстраполированы только среди пациентов, продолжающих кастрационую терапию. Первые исследования абиратерона показали компенсаторное повышение уровня лютеинизирующего гормона в ответ на торможение синтеза андрогенов, который превосходил супрессивный эффект абиратерона Поэтому у пациентов, которым не выполнялась [101].

хирургическая кастрация, рекомендуется продолжать аналоги ЛГРГ при назначении абиратерона ацетата или выполнить двухстороннюю орхэктомию. В настоящее время продолжение кастрационной терапии после развития кастрационной резистентности рекомендовано зарубежными и российскими учеными [7, 10, 25, 60, 69, 99]. Пациентам, получавшим максимальную андрогенную блокаду, следует отменить антиандрогены сразу после регистрации ПСА-прогрессирования. При этом следует иметь в виду, что примерно у 1/3 больных, ответивших на АДТ, наблюдается снижение уровня ПСА50% при отмене антиандрогена [46, 79, 122, 125]. Поэтому установление кастрационной резистентности следует проводить не раньше, чем через 4-6 недель после отмены антиандрогенов из-за возможного развития снижения уровня ПСА.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«ГАЙДА АНАСТАСИЯ ИГОРЕВНА НЕОТЛОЖНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЮ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МИКОБАКТЕРИЙ В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ 05.26.02 – Безопасность в чрезвычайных ситуациях 14.01.16 – Фтизиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«МАНИРАМБОНА ЖАН КЛОД КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЧРЕСКОСТНЫХ ИМПЛАНТАТОВ С ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ СВЕРХТВЕРДЫХ СОЕДИНЕНИЙ 06.02.04 Ветеринарная хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Научный руководитель доктор ветеринарных наук, Шакирова...»

«ХАЙРЕТДИНОВ Олег Замильевич КЛИНИКО-ЭТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ Специальность 14.01.06 – Психиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Макаров Игорь Владимирович Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«МЕРИНОВ АНТОН БОРИСОВИЧ РОЛЬ КОМПЛЕКСНОЙ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.02 –...»

«СЕЛИВАНОВ АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО КОМБИНИРОВАННОГО ГЕМОРРОЯ 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель Виктор Николаевич...»

«РОЩЕКТАЕВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭКССУДАТИВНОГО СРЕДНЕГО ОТИТА У ДЕТЕЙ Г. АЛМАТЫ 14.01.03 – Болезни уха, горла и носа ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«ГОРДЕЕВА Марина Валерьевна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО ОРГАНОПРЕПАРАТА ИЗ СЕЛЕЗЕНКИ СВИНЕЙ И КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный...»

«ВОЛКОВА АННА РАЛЬФОВНА СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ КАК ФАКТОР СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 14.01.02 эндокринология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор...»

«Потапова Анна Александровна «НЕФРОИ ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (SCUTELLARIA BAICALENSIS GEORGI) И ЕГО ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК» 14.03.06...»

«МЕБОНИЯ Теа Теймуразовна ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У ПАЦИНЕТОВ С БИСФОФОНАТНЫМИ ОСТЕОНЕКРОЗАМИ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ЯГУДИН Рамил Хаевич ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫХ ФЕДЕРАЛЬНЫХ И РЕГИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук...»

«Мисюрина Анна Евгеньевна ЭКСПРЕССИЯ MYC и BCL2 У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ 14.01.21 – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.б.н. Ковригина А.М. к.м.н. Барях Е.А. МОСКВА – 2015 г. ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ ЦЕЛЬ...»

«ЗЛОБИНА АННА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И КЛАССИФИКАЦИОННЫХ КРИТЕРИЕВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ СЕРОЗНОЙ ХОРИОРЕТИНОПАТИИ 14.01.07 –...»

«Павлюченкова Надежда Александровна Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов Смоленской области 14.04.03 – организация фармацевтического дела Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«СЕМЕНОВА Наталия Владимировна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ФОРМИРОВАНИЮ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ (НА ПРИМЕРЕ ЛЕНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальности: 14.01.06 Психиатрия 14.02.03 Общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени доктора...»

«КОТЯГИНА СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНА МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНО-ТОМОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОСТЕОМИЕЛИТА 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»

«ЛЕБЕДЕВА ОКСАНА ВЯЧЕСЛАВОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ Специальность 14.01.08 «Педиатрия» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук...»

«БУНЬКОВ Кирилл Вадимович МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОТЕНЦИИ СОСУДИСТОГО (КАПИЛЛЯРНОГО) КОМПОНЕНТА КОММУНИКАЦИОННЫХ СИСТЕМ В ТКАНЯХ ЯИЧЕК ПЛОДОВ И У ЛИЦ С ВРОЖДЕННЫМ КРИПТОРХИЗМОМ 14.03.02 –...»

«Цзинь Дань МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель профессор, доктор медицинских наук В.П. Еричев Москва-2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. 4 ВВЕДЕНИЕ.. 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.