WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

«ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, МОНИТОРИНГА И ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

"КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ"

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ПРОХОДНАЯ ВИКТОРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА



ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, МОНИТОРИНГА И

ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У

БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

14.01.14 – стоматология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Гайворонская Т.В.

доктор медицинских наук, профессор Быков И.М.

Краснодар 2015 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ…………………………….…….. 5 ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….…..

ГЛАВА 1. СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ,

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И СИСТЕМНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………………………......

1.1.Современные особенности распространения стоматологических заболеваний среди беременных женщин……………………………….….. 15

1.2. Особенности местного и системного иммунологического статуса у беременных женщин со стоматологическими заболеваниями……….… 18

1.3. Последствия стоматологических заболеваний на течение гестационного периода и родов у беременных женщин……………….…. 37 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………….…...

2.1. Форма диссертационного исследования…………………………… 45

2.2. Общая характеристика групп исследования………………………. 47

2.3. Методы исследования………………………………………………..

2.4. Статистическая обработка результатов……………………………. 65

ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТРЕНДОВ И УРОВНЯ

ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ КАРИЕСОМ ЗУБОВ И ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

ПАРОДОНТА СРЕДИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН НА ПРИМЕРЕ

РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ…………………………………………….….… 69

3.1. Современные особенности трендов десятилетней динамики (2003гг.) и уровня распространенности кариеса зубов среди беременных женщин на примере Ростовской области…………………………………... 69

3.2. Современные особенности трендов десятилетней динамики (2003гг.) и уровня распространенности заболеваний пародонта среди беременных женщин на примере Ростовской области……………………. 80

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА РОТОВОЙ ПОЛОСТИ У

БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С КАРИЕСОМ ЗУБОВ………………….…... 91

4.1. Кариесогенный статус у беременных женщин в течение гестационного периода………………………………………………….…... 91

4.2. Особенности содержания антимикробных протеинов и пептидов в ротовой жидкости у беременных женщин с кариесом зубов в динамике гестационного периода и в зависимости от тяжести заболевания………………………………………………………………....… 98

4.3. Взаимосвязь кариесогенного статуса у беременных женщин с содержанием антимикробных пептидов в ротовой жидкости………….… 113

4.4. Прогностическая значимость содержания антимикробных пептидов в ротовой жидкости для прогноза рецидивирования кариеса зубов при беременности……………………………………………………... 116

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ПАРОДОНТА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН НА МЕСТНЫЙ И

СИСТЕМНЫЙ ИММУННЫЙ СТАТУС ОРГАНИЗМА…………….……. 127

5.1. Пародонтологический статус беременных женщин с воcпалительными заболеваниями пародонта……………………………… 128

5.2. Особенности клеточного звена иммунитета у беременных женщин с воспалительными заболеваниями пародонта………………….. 137

5.3. Цитокиновый профиль ротовой жидкости у беременных женщин с воспалительными заболеваниями пародонта………………………….…. 144

5.4. Цитокиновый профиль сыворотки периферической крови у беременных женщин с воспалительными заболеваниями пародонта, ретроплацентарной крови рожениц и пуповинной крови новорожденных……………………………………………………………… 150





5.5. Взаимосвязь пародонтологического, местного и системного цитокинового статуса у беременных с воспалительными заболеваниями пародонта……………………………………………………………………... 166

ГЛАВА 6. ОПТИМИЗАЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО

МОНИТОРИНГА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И ОЦЕНКА

ЭФФЕКТИВНОСТИ МОДЕРНИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ

ОБСЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БЕРЕМЕННЫМИ

ЖЕНЩИНАМИ СО СТОМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.. 178

6.1. Способ оценки стоматологического статуса и алгоритм мониторинга беременных женщин в динамике гестационного периода… 178

6.2. Эффективность модернизированной системы обследования и наблюдения за беременными женщинами со стоматологическими заболеваниями………………………………………………………………... 201 ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………… 213 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………... 229 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………….. 232 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………… 234 ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………….

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АМП – антимикробные пептиды ГИ – гигиенический индекс ДИ – доверительный интервал ДК – диагностический коэффициент ДС – диагностическая специфичность ДЧ – диагностическая чувствительность ИК – индекс кровоточивости ИЛ – интерлейкины ИНФ - информативность ИРИ – иммунореактивный индекс

-ИФ – -интерферон КПУ – кариес-пломба-удаленный зуб ММП – матриксные металлопротеиназы ОПГ – остеопротегерин ОР – относительный риск ПМЯЛ – полиморфно-ядерные лейкоциты ПСС – показатель стоматологического статуса РК – рецидивный кариес РМА – папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс САК – степень активности кариеса ФНО – фактор некроза опухоли ХГП – хронический генерализованный пародонтит AUC – площадь под ROC-кривой CD – поверхностные маркерные молекулы лимфоцитов HBD – -дефензин HNP – нейтрофильные дефензины Lf – лимфоциты NK – натуральные киллеры PI – пародонтальный индекс RANKL – рецепторы к лиганду ядерного фактора kappa-B

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В условиях социально-экономических реформ, перестройки управления системой здравоохранения, характеризующейся низкой рождаемостью, высоким уровнем заболеваемости населения, в том числе стоматологической, возросло внимание к поиску решений проблем, изложенных в федеральной программе "Материнство и детство" и связанных с охраной здоровья беременных [68, 65].

Беременные женщины имеют один из самых высоких рисков возникновения стоматологических заболеваний [3]. По данным ряда авторов при физиологическом течении беременности распространенность кариеса зубов составляет 91,4%, заболевания тканей пародонта встречаются в 90% случаев, поражение ранее интактных зубов с преимущественным острым течением кариозного процесса – у 38% беременных пациенток [52, 55]. Вторичный кариес, прогрессирование кариозного процесса, гиперестезия эмали встречается у 79% беременных [19]. При этом интенсивность прироста кариеса зубов по абсолютному приросту индекса кариес-пломба-удаление за гестационный период составляет 0,83 [2]. У 50% беременных и рожениц так называемые гингивиты беременных наблюдаются при нормальном течении гестационного периода уже на 2-3 месяце беременности [220]. Со второй половины беременности патологический процесс становится более выраженным и чаще протекает по типу генерализованного катарального или гипертрофического гингивита, нередко развивается пиогенная гранулема. По мере развития беременности заболевания пародонта непрерывно прогрессируют, и только в послеродовом периоде клиническая картина улучшается [47]. В отдаленные сроки гингивиты, возникшие во время беременности, приобретают хроническое течение [99, 100]. У беременной женщины на фоне измененной реактивности и пониженной сопротивляемости организма скрытые одонтогенные очаги инфекции могут привести к серьезным осложнениям в результате обострения воспалительного процесса [7, 8].

Наибольшая выраженность воспалительных явлений в тканях пародонта встречается во II триместре беременности, а критическое нарастание кариесогенной ситуации в ротовой полости – в III триместре [84, 220], что не только определяет оптимальные сроки стоматологических осмотров в течение беременности и послеродового периода, но и дифференцированность подхода к программам профилактики и лечения наиболее значимых для данного периода беременности заболеваний ротовой полости. Решающее значение в развитии кариеса и пародонтита у беременных принадлежит гормональным веществам (соматомаммотропин, прогестерон, гонадотропин), продуцируемым плацентой, изменению минерального и белкового обмена, иммунологического статуса, микрофлоры полости рта [91, 155]. Cроки повышенного риска возникновения и прогрессирования заболеваний пародонта, а также возрастания интенсивности кариеса зубов у беременных недостаточно констатировать, необходимо выявить этиопатогенетические причины критических периодов течения стоматологических заболеваний и на основе новых закономерностей выстроить концептуальный подход к тактике стоматологического мониторинга беременных женщин. Это не перечеркивает значимости уже установленных факторов, влияющих на возникновение и развитие кариеса зубов, болезней пародонта при беременности, а направлено на грамотное комплексирование диагностически важных известных и вновь выявленных критериев в систему практических рекомендаций по выделению групп риска среди беременных женщин по стоматологическому здоровью и особого наблюдения за ними.

Иммунозащитные пептиды биологических сред, в том числе ротовой жидкости, являются маркерами интенсивности локального воспаления и отвечают за реализацию врожденного антимикробного иммунитета [69, 209]. В ротовой жидкости выделяют целый комплекс иммунозащитных пептидов, среди которых выделяют лактоферрин, кателицидин LL-37, -дефензин [54].

Включение иммунозащитных пептидов в алгоритмы и модели по ранжированию риска прогрессирования кариеса зубов во время беременности позволит расширить границы существующих рекомендаций в этом направлении.

При изучении системного иммунитета у беременных женщин с заболеваниями пародонта в качестве биологических сред используют ротовую жидкость и периферическую кровь [58]. При этом ретроплацентарная кровь и пуповинная, содержащая плодовую и материнскую кровь, несмотря на легкий способ отбора после рождения ребенка и плаценты, несвязанный с инвазивными манипуляциями, не используется как биологическая среда.

Между тем, определение спектра воспалительных медиаторов, минерального состава ретроплацентарной и пуповинной крови позволит ответить на вопросы, сопровождалось ли воспаление тканей пародонта различной степени выраженности на системе "мать-плацента-плод", можно ли с этапа рождения ребенка прогнозировать в последующем появление кариеса молочных зубов?

Изучение этих причинно-следственных связей позволит обогатить существующую научную концепцию о последствиях стоматологических заболеваний для организма беременной женщины в целом и разработать новые методики донозологического прогнозирования болезни.

Итак, организация диагностики, мониторинга, профилактики и прогнозирования заболеваний полости рта беременных и стоматологической помощи им в современных условиях остается до конца нерешенной проблемой, что определяет актуальность проведения исследования в этом направлении.

Цель исследования: оптимизация системы оказания стоматологической помощи беременным женщинам путем использования клинико-биохимических показателей в многоуровневом контроле стоматологической заболеваемости.

Задачи исследования:

1. Выявить современные особенности трендов заболеваемости кариесом зубов и пародонтитом среди беременных женщин.

2. Определить специфику врожденного иммунитета ротовой полости беременных женщин на различных этапах гестационного периода и установить причинно-следственные связи с развитием кариозного процесса.

3. Разработать новую клинико-биохимическую двухступенчатую методологию оценки риска и профилактики рецидивирования кариеса зубов при беременности.

4. Предложить новый концептуальный подход к проведению стоматологического мониторинга и профилактики стоматологических заболеваний у беременных женщин и дать оценку их эффективности в зависимости от динамики интенсивности кариеса зубов, гигиенического состояния ротовой полости в гестационном периоде.

5. Изучить у беременных женщин с воспалительными заболеваниями пародонта иммунофенотип лимфоцитов, цитокиновый профиль ротовой жидкости, содержание цитокинов сыворотки крови, ретроплацентарной и пуповинной крови.

6. Установить причинно-следственную связь между воспалением тканей пародонта и общим иммунным ответом в системе "мать-плод" у беременных женщин.

7. Разработать алгоритм ведения беременных женщин при воспалительных заболеваниях пародонта на амбулаторном уровне с ранжированием риска и профилактикой прогредиентного течения на фоне развития общего иммунного ответа.

Научная новизна исследования

1. Впервые посредством анализа трендов стоматологических заболеваний на примере одного региона научно обоснована необходимость модернизации системы лечебно-реабилитационных мероприятий, мониторинга беременных женщин с кариесом зубов и/или воспалительными заболеваниями пародонта.

2. Впервые разработаны и оценены возможности оптимизированной системы мониторинга беременных женщин с кариесом зубов и/или болезнями пародонта как инструмента управления и контроля за стоматологическим статусом беременных пациенток.

3. Впервые разработана новая научная парадигма, согласно которой активность антимикробного иммунитета ротовой полости динамично изменяется в гестационный период.

4. Впервые установлены новые закономерности между динамикой антимикробных факторов слюны в гестационный период и течением кариеса зубов.

5. Впервые в работе расширены границы применимости результатов по исследованию антимикробных пептидов ротовой жидкости для создания модели по прогнозированию рецидивного течения кариеса у женщины.

6. Исследование цитокинового профиля ротовой жидкости, периферической, пуповинной и ретроплацентарной крови, иммунофенотипа лимфоцитов позволило создать научную парадигму – среднетяжелый хронический генерализованный пародонтит у беременной пациентки может привести к распространению воспалительной реакции с формированием воспалительного паттерна в системе "мать-плод".

7. Впервые разработаны технологии по прогнозированию прогредиентного течения хронического генерализованного пародонтита и развития системного иммунного ответа у беременных женщин.

8. Впервые получено научное обоснование модификации системы мониторинга стоматологического статуса у беременных женщин в динамике гестационного периода.

Научно-практическая значимость работы

1. Разработаны новые технологии по улучшению взаимодействия стоматологов и акушеров-гинекологов в профилактике осложненного течения стоматологических заболеваний у беременных женщин.

2. Разработаны и внедрены новые двухэтапные клинико-лабораторные прогностические модели для выделения контингента беременных женщин с неблагоприятным течением кариеса зубов в гестационный период (патент на изобретение № 2532306 Ru. Опубл. 10.11.2014. Бюл. №31).

3. Определены группы риска беременных женщин с хроническим генерализованным пародонтитом в отношении формирования системного иммунного ответа.

4. Для беременных женщин со стоматологическими заболеваниями модифицирована система мониторинга для проведения более частых гигиенических профилактических мер и своевременных лечебных мероприятий (патент на изобретение № 2552293 Ru. Опубл. 10.06.2015. Бюл. №16).

5. Научно обоснованы рекомендации для комплексных региональных программ по охране здоровья матери по стоматологическому мониторингу беременных женщин с различным стоматологическим статусом.

6. Подготовлены рекомендации по порядку направления пуповинной и плацентарной крови для исследования содержания в этих биологических средах воспалительных цитокинов.

7. Созданы методические рекомендации по исследованию антимикробного иммунитета ротовой полости у беременных женщин, цитокинового профиля различных биологических сред с формированием рекомендаций по формированию групп риска с неблагоприятным течением кариеса и болезней пародонта.

Диссертационное исследование выполнялось на клинических базах стоматологических поликлиник ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, на кафедре хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и кафедре фундаментальной и клинической биохимии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России в соответствии с планом научных исследований университетов (регистрационный номер 01201363028).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В проспективном исследовании в когорте беременных женщин получены доказательства роста распространенности основных стоматологических заболеваний, устойчивого прироста случаев рецидивного кариеса зубов и усиления тяжести воспалительных заболеваний пародонта за 10-летний период.

2. У беременных женщин с нормальным стоматологическим статусом регистрируется увеличение активности факторов врожденного иммунитета в ротовой жидкости. Появление и прогрессирование кариеса зубов в гестационном периоде соотносится с супрессией этих факторов: критически снижается уровень антимикробных пептидов -дефензина 1-3 и кателицидина LL37 вплоть до истощения секреции; с усилением активности кариозного процесса ассоциирован прирост уровня антимикробного белка лактоферрина в ротовой жидкости как компенсаторного механизма.

3. Прогрессирование воспалительного и воспалительно-деструктивного процесса в тканях пародонта беременных женщин способно формировать системный воспалительный паттерн цитокинов периферической, пуповинной и ретроплацентарной крови, статистически значимо влиять на активность клеточных и гуморальных иммунных реакций в системе "мать-плацента-плод".

4. Разработанный протокол модернизированного стоматологического мониторинга беременных, основанный на динамичной оценке стоматологического статуса, выделении групп риска в отношении рецидивного течения кариеса зубов и активного прогрессирования деструктивных изменений в тканях пародонта, а также своевременном проведении в когорте профессиональных гигиенических и лечебных мероприятий позволил снизить интенсивность течения основных стоматологических заболеваний.

Апробация работы Результаты проведенной научной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры стоматологии №1 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ, а также на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы стоматологии 2012", "Актуальные вопросы стоматологии 2014" (г.Ростов-наДону, 2012, 2014), III научно-практической конференции организаторов здравоохранения Ростовской области (г. Ростов-на-Дону, 9-10 октября 2014), Международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии", посвященной 55-летию основания стоматологического факультета ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (г. СанктПетербург, 11-13 декабря 2014г.), XVI Ежегодном научном форуме "Стоматология 2014", "Новое в стоматологии" (г. Москва, 9 декабря 2014 г.), VIII Всероссийской конференции "История зубоврачевания и стоматологии" (г.

Москва, 11 декабря 2014 г.), VIII научно-практической конференции Юга России "Инновационные технологии восстановительной медицины в реабилитации аутоиммунной, аллерго- и иммунопатологии" (г. Пятигорск, 10 октября 2014 г.), XXI World Congress on rehabilitation in medicine and immunorehabilitation (Singapore, april 26-29, 2015), а также на расширенных межкафедральных заседаниях прoфильных кaфeдр стоматoлoгическoгo фaкультeтa ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России и ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

Загрузка...

Внедрение в практику результатов исследования Полученные результаты исследования внедрены в клиникодиагностическую практику лечебных учреждений: стоматологическая поликлиника ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар, ГБУЗ клиническая стоматологическая поликлиника" министерства "Краевая здравоохранения Краснодарского края, г. Краснодар, стоматологическая поликлиника ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, МЛППУЗ "Стоматологическая поликлиника г. Ростова-на-Дону" г. Ростов-на-Дону, МЛПУЗ Клинико-диагностический центр "Здоровье", г. Ростова-на-Дону, ГАУ РО "Областной консультативно-диагностический центр" г. Ростов-на-Дону, ГБУЗ РА "Адыгейская республиканская клиническая стоматологическая поликлиника", г. Майкоп.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс профильных кафедр стоматологических факультетов ГБОУ ВПО РостГМУ и ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ в отечественной печати, в том числе 21 статья в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, получено 3 патента на изобретение. Общий объем публикаций составил 127 страниц печатных изданий, личный вклад 87%.

Личный вклад автора Автором проведен аналитический обзор источников отечественной и зарубежной литературы, лично разработаны и апробированы методологические и методические основы данного научного исследования. Автор принимала непосредственное участие в клинических и биохимических исследованиях.

Диссертант самостоятельно разработала основные идеи и алгоритм обработки полученных результатов проведенных исследований, проводила их анализ, обобщения и подготовку публикаций. На основании полученных результатов исследования сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации. Вклад автора в выполнение исследования 85%.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 270 страницах текста и состоит из введения (9 стр.) обзора литературы (30 стр.), главы описания материалов и методов исследования (24 стр.), одной главы, посвященной изучению особенностей трендов десятилетней динамики и уровня распространенности кариеса зубов и воспалительных заболеваний пародонта среди беременных женщин на примере Ростовской области (22 стр.), одной главы по особенностям течения и патогенеза кариеса зубов у беременных женщин (36 стр.), одной главы, отражающей особенности гуморальных и клеточных иммунных реакций у беременных женщин с хроническим генерализованным пародонтитом (51 стр.), главы по модернизации стоматологического мониторинга беременных женщин (35 стр.), обсуждения результатов исследования (16 стр.), выводов и научно-практических рекомендаций (5 стр.), библиографии (26 стр.), включающей 103 источника на русском и 130 на иностранных языках, всего 233 источника.

Работа содержит 57 рисунков и 85 таблиц.

ГЛАВА 1

СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ БЕРЕМЕННЫХ

ЖЕНЩИН: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА

И СИСТЕМНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные особенности распространения стоматологических заболеваний среди беременных женщин Распространенность кариеса зубов у беременных женщин по результатам исследования многих авторов, составляет 91,4%, повышаясь при гестозах до 94% [70]. У 38% пациенток в течение гестационного периода ранее интактные зубы поражаются острым кариозным процессом. По сведениям отечественных авторов воспалительные заболевания пародонта при беременности встречаются в 60-93% наблюдений, а перед родами их встречаемость составляет 100% [21, 30, 61, 90, 155].

По мнению зарубежных исследователей, распространенность патологии пародонта, начиная от гингивита и заканчивая пародонтитом, составляет 10-60% [220, 225, 226]. В работе Laine M.A. установлено, что беременные женщины в течение гестационного периода страдают гингивитом в 30-100%, пародонтитом – в 5-20% [166]. В исследовании Vogt M. при обследовании 334 беременных женщин с пародонтитом было установлено, что глубина пародонтальных карманов преимущественно (39,8%) составляла 4-6 мм [220]. Осложнения кариеса зубов с его прогрессированием, вторичный кариес наблюдаются у 79% беременных пациенток, прирост кариеса зубов в течение гестационного периода составляет 0,83% [88]. Особенностью течения кариеса у беременных женщин является поражение все большего количества зубов, а также распространение кариеса в глубину твердых тканей с вовлечением в воспалительный процесс пульпы зуба [83, 203]. У беременных женщин в 79% встречается гиперестезия эмали, повышенная чувствительность к механическим, термическим и химическим раздражителям интактных зубов, нередкими являются клиновидные дефекты зубов, вертикальная патологическая стираемость зубов [70, 71].

От общего числа беременных потребность в терапевтической стоматологической помощи испытывают 94,7% женщин [79], ортопедической – 56,1%, экстренные хирургические вмешательства проводятся у 2,2% пациенток [76].

При исследовании 146 беременных женщин, в работах Кравченко О.В., Мазуркевич М.В. было установлено, что показатели интенсивности кариеса зубов повышались к концу беременности по сравнению с первым триместром [50, 62]. Так, авторы установили, что на сроке беременности 8-12 недель индексы КПУз и КПУп составили, в среднем, 10,8±0,9 и 23,3±0,8, а в сроки 32недель имели более высокие величины - 13,6±1,1 и 25,9±0,8, соответственно.

Индексная оценка гигиенического статуса у этого же контингента пациенток свидетельствовала о неудовлетворительном его состоянии и соответствии средних величин индекса гингивита воспалению десен средней степени тяжести. Кроме того, авторы установили, что с повышением срока беременности площадь очагов деминерализации эмали повышается, что было сопряжено со снижением в ротовой жидкости кальция и фосфора и выходом в кислотный биоптат общего кальция. Авторы делают вывод о необходимости проведения профессиональных гигиенических мероприятий и реминерализующей терапии во время беременности.

В работе Чуйкина С.В. с соавт. при исследовании 168 беременных женщин во 2 и 3 триместрах было выявлено, что при гестозе хронический катаральный гингивит отягощает стоматологический статус практически у всех обследуемых беременных женщин Так, распространенность хронического [99, 100].

катарального гингивита составила 96,58%. С увеличением срока беременности выраженность кровоточивости и отечности десен, гиперемии мягких тканей в области зубодесневого желобка повышалась, что вело к повышению количественных параметров десневых индексов и повышению степени тяжести гингивита.

В крупном эпидемиологическком исследовании, объединившем 3468 беременных женщин, родившихся в г. Дербенте, коллективом авторов Бахмудов М.Р., Бахмудов Б.Р. с соавт. были выявлены важные закономерности поражения кариесом зубов беременных женщин [7, 8, 9]. Авторы разработали модель оказания стоматологической помощи беременным женщинам, основанную на раннем обращении беременных к стоматологу, преодолении страха перед лечением кариеса зубов во время гестационного периода за счет индивидуального стоматологического и санитарно-гигиенического просвещения, повышения мотивированности женщин к лечению, осуществления ART-метода как альтернативы лечения кариеса зубов у женщин с дентофобией. Разработанная модель стоматологической помощи беременным женщинам была апробирована авторами в течение пяти лет с 2003 по 2007 гг., что доказало ее успешность ввиду повышения доли санированных пациенток за время беременности с 77,59% до 90,15%.

Существуют рекомендации по срокам проведения стоматологического осмотра на 6-8, 16-18, 26-28, 36-38 неделях беременности. При планировании беременности пациенткам настоятельно рекомендуется пройти стоматологическое лечение с удалением разрушенных зубов. Если стоматологических лечебных вмешательств не произошло, то лечение стараются провести во 2 триместр беременности – на 3-6 мес. гестационного периода [89]. По мнению Толмачевой С.М. оптимальным периодом для оказания стоматологической помощи беременным женщинам является период между 13 и 32 неделями [89]. В этот период закончен органогенез плода, сформирована плацента как основной орган защиты, имеет место фетоплацентарная гемодинамика, наблюдается вторичный иммунодефицит матери, снижающий свою выраженность.

При обследовании беременных женщин для оценки гигиенического состояния полости рта рекомендуется использовать гигиенический индекс (ГИ) Silness-Loе, в ходе определения которого анализируют толщину зубного налета в придесневой области. Для определения интенсивности кариеса зубов стандартно используют индекс КПУ (суммарное число зубов с кариесом, запломбированных и удаленных зубов). Кроме того, отмечают очаговую деминерализацию эмали, некариозные поражения. Для мониторинга воспалительных заболеваний пародонта при беременности рекомендуется определять комплексный периодонтальный индекс по Леусу, индекс кровоточивости по методике Cowell и папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс РМА. Их определение сопровождается информативностью, простотой технического исполнения и малой загруженностью по времени нахождения пациентки в кресле [89].

В эпидемиологическом исследовании Vogt M. было установлено, что воспалительные заболевания пародонта у беременных клинически манифестируются чаще в гестационном периоде 17-24 (относительный риск 1,4) и 25-32 недели (относительный риск 1,52) в возрасте женщин 25-29 лет (относительный риск 1,65) [220]. К факторам риска авторы относят ожирение, неудовлетворительное состояние гигиены полости рта с накоплением зубного налета, склонность десен к кровоточивости.

Различия в распространенности стоматологических заболеваний среди беременных женщин обусловлены различием регионов проживания, социально-культурными особенностями, медицинской активностью самих женщин, методическими аспектами обследования пациенток [170, 183, 210, Изучение современных эпидемиологических тенденций 227].

распространенности стоматологических заболеваний среди беременных женщин в различных территориальных регионах имеет крайне важное значение, поскольку помогает научно планировать интенсивность и направленность стоматологической помощи женщинам в такой ответственный период жизни как беременность.

1.2. Особенности местного и системного иммунологического статуса у беременных женщин со стоматологическими заболеваниями Биопленка бактерий как компонент зубных бляшек является основным патогенетическим звеном, вызывающим воспалительные заболевания в ротовой полости [103, 188, 189]. Установлено, что свыше 95% существующих в природе бактерий находятся в биопленках [177]. Биопленка представляет собой хорошо организованное, взаимодействующее сообщество микроорганизмов. Матрица биопленки располагается в тканях пародонта, зубном налете, ее колонизируют грамотрицательные анаэробные и микроаэрофильные бактерии [177]. Наиболее высокую болезнетворную активность в отношении развития инфекционных заболеваний пародонта имеют Bacteroides forsythus, а также на P. gingivalis и A.

actinomycetemcomitans, важное патогенетическое значение имеют и C. rectus, E.

nodatum, F. nucleatum, P. intermedia/nigrescens, P. micros, S. intermedium и T.

denticola [110]. Развитие и прогрессирование микробного воспаления в тканях пародонта в основном зависит от местной иммунологической реактивности [193].

Микроколонии бактерий защищены межмикробным матриксом, который пронизан каналами. По каналам циркулируют питательные вещества, продукты жизнедеятельности бактерий, ферменты, метаболиты и кислород. Структура и проницаемость матрикса регулируется многими факторами, среди которых опосредованно выступают женские половые гормоны [217].

Во время беременности у женщин изменяется секреция женских половых гормонов: уровень прогестерона в крови повышен в 10 раз, а эстрогенов – в 30 раз по сравнению с организмом небеременной женщины и сохраненным менструальным циклом. Гормональные изменения приводят к изменению клеточного метаболизма микробов ротовой полости, перестройке местных иммунных реакций. Так, увеличение прогестерона сопровождается повышенной сосудистой проницаемостью капилляров десны, отеком десны, накоплением тканевой жидкости, усиленной секрецией простагландинов, что создает благоприятные условия для развития воспаления десен [106, 147].

Кроме того, на развитие местного воспаления в тканях пародонта, по общепринятому представлению, сказывается изменение секреции интерлейкина-6, что приводит к снижению сопротивления десневых тканей и межмикробного матрикса развитию микробного воспаления [163, 168].

Неспецифический механизм защиты ротовой полости от бактериальных патогенов представлен многими механизмами. К ним можно отнести механические механизмы (барьерная функция слизистых оболочек), микробиологический компонент (роль нормальной микрофлоры), химические (гуморальные) и клеточные факторы ротовой жидкости [35, 72, 74, 81, 96].

Бактерицидные свойства ротовой жидкости, обусловленные содержанием в ней большого количества антибактериальных протеинов – лизоцима, лактоферрина, лактопероксидазы, иммуноглобулинов, агглютининов и муцинов; пептидов антимикробного действия: гистатинов, дефензинов и кателицидина LL-37, обуспечивают мукозальный или врожденный иммунитет ротовой полости [37]. Содержащиеся в слюне агглютинины и sIgA препятствуют адгезии микроорганизмов, лизоцим разрушает стенки бактерий, а лактоферрин лишает бактерии железа, необходимого для их жизнедеятельности. Кроме того, в поддержании целостности тканей пародонта принимает участие десневая жидкость, в которой содержатся компоненты комплемента, цитокины, иммуноглобулины, лейкоциты [18, 22, 63, 124].

Особая роль в мукозальном иммунитете отводится противомикробным пептидам – катионным белкам, которые обладая широким спектром противомикробной активности, выполняют ряд важных функций как медиаторы воспаления, оказывают иммуномодулирующее и цитотоксическое действие, влияют на хемотаксис лейкоцитов и играют важную роль в развитии аутоиммунных процессов [13, 14, 42, 44, 124].

С нарушением образования противомикробных пептидов, повышением или снижением их экспрессии связывают развитие, течение и исход воспалительных процессов [53, 54, 230]. Однако роль их в развитии воспалительных заболеваний пародонта, особенно у беременных женщин, находится на начальных этапах изучения. Это обосновывает актуальность дальнейших исследований иммунных механизмов в развитии хронического пародонтита и разработки информативных критериев диагностики и течения этих заболеваний у беременных женщин.

Рассмотрим подробнее механизм действия антибактериальных белков и антимиробных пептидов. Лактоферрин представляет собой белок трансферринового семейства железосвязывающих белков с молекулярной массой 80 кДа. Лактоферрин находится во вторичных гранулах полиморфноядерных нейтрофилов, его можно обнаружить в эпителиальных клетках, а также в разнообразных биологических жидкостях и секретах.

Впервые описание механизма действия лактоферрина появилось в 1939 году.

Лактоферрин связывает ионы кальция и магния поверхностной мембраны грамотрицательных бактерий, что имеет дестабилизирющее действие, запускает автолиз и обеспечивает бактериостатическую активность белка [167].

Лактоферрин, повреждая клеточную мембрану бактерий, создает возможность осуществления бактерицидному эффекту лизоциму путем воздействия на пептидогликан бактерий. Кроме того, лактоферрин запускает каталитическую реакцию образования гидроксильных радикалов, что вносит дополнительный вклад в бактерицидный эффект. По совокупности лактоферрин обладает антибактериальными, антивирусными, антигрибковыми, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами (Caccaro R. et al., 2012).

Определение содержания лактоферрина в секреторных жидкостях, включая слюну, является неинвазивным методом для контроля воспалительной активности местных процессов. Определение уровня лактоферрина в биологических средах организма может служить маркером активации нейтрофилов при воспалительных процессах. При воспалительных процессах его уровень в слюне, плазме крови, моче, грудном молоке может повышаться в 10-100 раз [20].

Еще один из факторов мукозальной защиты является лизоцим. Впервые его выделил А. Флеминг в 1922 году из слизи, полученной из полости носа. С лизоцимом связывают иммуномодулирующее действие за счет высвобождения из клеточной мембраны бактерий мурамилдипептида. Лизоцим обладает в отношении грамотрицательных бактерий бактерицидным действием за счет усиления литической активности комплекса sIgA с С3 фракцией комплемента, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов [67].

По данным Zasloff M. и Tanida T. сочетание низкого уровня лизоцима наряду со сниженной концентрацией иммуноглобулинов, лактоферрина ассоциировано с повышением чувствительности к инфекционным возбудителям [213, 233]. Таким образом, количество антимикробных протеинов в ротовой жидкости отражает состояние местных неспецифических факторов защиты слизистой оболочки ротовой полости.

Антимикробные пептиды являются первой линией защиты врожденного иммунитета у всех видов живых существ, а высокая значимость АМП подтверждается их высоким содержанием в циркулирующих нейтрофилах [1].

Исследования показали, что АМП участвуют в воспалительном ответе, действуя в качестве хемоаттрактантов для иммунных клеток, включая рекрутинг нейтрофилов путем индуцирования выработки интерлейкина-8 и мобилизации иммунокомпетентных Т-клеток, а также агентов, усиливающих клеточную адгезию и последующую транэпителиальную миграцию клеток [12, 13, 14].

У человека установлены два классических АМП – дефензины и кателицидины. Дефензины имеют молекулярную массу 4 кД и составляют большое семейство малых цистеин богатых катионных пептидов. Дефензины отвечают за киллинг или уничтожение широкого спектра патогенов, к которым можно отнести бактерии, грибы и оболочечные вирусы. Дефензины млекопитающих по результатам многих систематизированных исследований, основанных на фактической аргументации, участвуют в механизмах врожденного и приобретенного иммунитета и являются многофункциональными при взаимодействии с рецепторами клеток организмахозяина [15].

Молекулы дефензина представляют собой малые амфифильные катионные пептиды. В их состав входят 29-47 аминокислот, богатых цистеином с складчатой антипараллельной структурой. Стабилизированы пептиды тремя внутримолекулярными дисульфидными связями между остатками цистеина.

Наличие дисульфидных связей является крайне важным. Данные связи в молекуле дефензинов сохраняют устойчивость молекул к протеазам лейкоцитарного и микробного происхождения и обеспечивают антимикробные свойства в очаге тканевой деструкции и воспаления [169].

Различают две основные группы дефензинов – - и -дефензины. Недавно был открыт тритий класс дефензинов – -дефензины. В нейтрофилах человека дефензины содержат 30-50% зернистых белков. Следует отметить, что дефензины были идентифицированы в тканевых макрофагах, мелких клетках кишечного эпителия, кардиомиоцитах. Установлено, что в плазме дефензины неспецифически связываются с протеинами сыворотки крови с большой молекулярной массой: альбумином, альфа 2-макроглобулином, комплементом [54].

-дефензины – классические "нейтрофильные" дефензины (HNP), были идентифицированы в азурофильных гранулах нейтрофилов и впервые описаны в середине 1980-х годов. Именно гранулы нейтрофилов являются основным депо для четырех -дефензинов (HNP1-4), два -дефензина – HD5 и HD6 выявлены в клетках Панета. Секретируемые нейтрофилами -дефензины можно обнаружить в биологических жидкостях. Они осуществляют антимикробный эффект, являются хемоаттрактантами для Т-лимфоцитов с CD4/CD45RA и CD8, активируют секрецию интерлейкина-8, связывают С1q и тем самым осуществляют активацию комплемента [181].

Первый -дефензин был обнаружен в диализате гемофильтрата и описан в начале 1990-х годов. Существуют несколько изоформ -дефензина. HBD1 пептид состоит из 36 аминокислотных остатков [111]. Состав -дефензинов вариабелен, что отражает индуцибельный характер их секреции. Основным дефензином человека является HBD1-6. -дефензины продуцируются кератиноцитами, эпителиоцитами слизистых оболочек, моноцитами и макрофагами, дендритными клетками.

Недавно было идентифицировано другое, структурно отличающееся подсемейство -дефензинов в лейкоцитах обезьян макак-резусов [77]. У человека секреция -дефензина, вероятно, блокирована за счет мутаций, но сохранена у приматов [122].

Установлено, что секреция АМП происходит конститутивно, но при внедрении в организм инфекционного агента и воспалении продукция АМП может эксперессироваться или индуцироваться. Конститутивный (постоянный) синтез более характерен для -дефензинов, а секреция -дефензинов чаще всего индуцируется. Кроме того, известно, что -дефензины реализуют свое действие внутри фагосом, а -дефензины производятся преимущественно эпителиальными клетками и накапливаются в секретах. Такие функциональные свойства дефензинов как антимикробные и цитотоксические, реализуются за счет способности их образовывать в мембранах поры, что затем сопровождается самопроизвольной диффузией. Так, дефензины прицельно определяют самое слабое звено микробной цитоплазматической мембраны.

Этот локус отличается повышением проницаемости. Пептиды накапливаются на поверхности мембраны патогена, ориентируясь параллельно, затем электростатически взаимодействуют с анионными группировками фосфолипидных головок, покрывают мембрану. По "коврообразно" достижении определенной критической концентрации происходит формирование сквозных пор в мембране-мишени и, как следствие, лизис бактерии. Следует отметить, что указанные свойства дефензинов обусловлены их электростатическим взаимодействием с бактериями. При этом дефензины проявляют прямую антимикробную активность против бактерий, грибов, эукариотических паразитов и/или вирусов.

Для нейтрализации микроорганизмов АМП могут действовать синергично с протеинами, лизоцимом и антибиотиками, поступающими в кровь.

Существует мнение, что АМП способствуют эпителизации ран последством стимуляции ангиогенеза и размножения эпителиоцитов. У дефензинов отмечают и внутриклеточные мишени. Они могут внутриклеточно ингибировать структуры, отвечающие за синтез бактериальных протеинов и нуклеиновых кислот.

Существуют определенные пространственные особенности секреции дефензинов. Максимальная секреция дефензинов происходит в тех клетках и тканях, которые вовлечены в естественную защиту организма от инфекций.

Максимальные концентрации -дефензинов (10 мг/мл) в организме человека обнаруживаются в гранулах лейкоцитов Кроме того, высокие [139].

концентрации -дефензинов характерны и для лимфоидных клеток тонкой кишки. Различные барьерные и секреторные эпителиальные клетки ротовой полости, тонкой кишки также вырабатывают - и -дефензины в зависимости от обстоятельств постоянно или в ответ на инфекцию [16]. Средняя концентрация дефензинов в этих эпителиальных клетках достигает 10-100 мкг/мл [36], но из-за того что пептиды распространяются неравномерно, местные концентрации более высоки. Следует подчеркнуть, что при наличии воспалительного процесса она возрастает в 2-4 раза, максимально изменяясь при септических состояниях и достигая при этом микромолярной концентрации. Таким образом, в инфицированных или иным образом травмированных тканях АМП наиболее вероятно выделяются в высокой концентрации, а вот их локальная концентрация все еще является предметом для исследований.

Количество генов, кодирующих продукцию - и -дефензины как минимум составляет 8. Эти гены составляют кластер на хромосоме 8p22-p23 [40]. Кластер генов дефензинов до сих пор не картирован. По мнению Mars W.M. et al. это можно объяснить полиморфизмом данных пептидов и различиями в количестве копий специфических генов дефензинов [176]. Так, HNP1-3 кодируются двумя генами HDEFA1 и HDEFA3. При этом Linzemeier R.M. было установлено, что уровень HNP в нейтрофилах пропорционален числу генных копий [171]. Более того, авторы приходят к принципиально важному выводу, что именно установленный генетический компонент определяет индивидуальную устойчивость организма к инфекциям.

Поскольку основной эффект дефензинов – антимикробный, научный интерес представляет специфичность направленного действия АМП на бактерии и грибы. Ученым удалось установить, что HBD2 и HBD3 более эффективным в отношении реализации бактерицидного действия на микроорганизмы, чем HBD1. Причем, аэробные бактерии более чувствительны к HBD2 и HBD3 по сравнению с анаэробами микробами. HBD3 проявляет большую активность в отношении более широкого спектра бактерий, а также грибов. Кроме того, HBD3 требуется меньшая концентрация по сравнению с HBD2 и HBD3 для реализации бактерицидного эффекта. Менее выраженную противобактериальную активность развивает HBD4. Однако, особенностью действия HBD4 является высокая активность в отношении Pseudomonas aeruginosa [136]. При этом следует подчеркнуть, что, по мнению Ericksen B., для HNP характерна практически полная идентичность пептидов друг другу [136].

HNP и HBD участвуют не только в местных, но и в системных ответах на воспалительный процесс. В работе Yang D. et all. установлено, что дефензины выступают как активные хемоаттрактанты для моноцитов, Т-лимфоцитов и незрелых дендритных клеток, обеспечивают антиген-специфические иммунные реакции, происходит активация макрофагов, усиление фагоцитарных реакций [229]. После проведения экспериментальных серий исследований Biragyn A. et all. было установлено, что -дефензины с помощью Toll-подобных рецепторов индуцируют "созревание" дендритных клеток, тем самым, регулируя их функции [113].

Противовирусное действие денфензинов связывают с их способностью разрушать целостность оболочек вирусов. Кроме того, высказывается точка зрения, что дефензины связывают вирусные гликопротеины. Наряду с этим, дефензины могут способствовать лизису клеток, поврежденных вирусом.

HNP1 является первым дефензином, для которого был изучен прямой противовирусный эффект [209]. Зарегистрирована противовирусная активность дефензинов в отношении вирусов простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2, вируса везикулярного стоматита, гриппа, цитомегаловируса.

Кателицидины наряду с дефензинами представляют собой семейство антимикробных пептидов. Молекулярная масса кателицидинов составляет 3-5 кД. Группа кателицидинов синтезируется и находится в организме в виде неактивного предшественника с N- и C-терминальными доменами. Количество аминокислотных остатков вариабельно и составляет от 12 до 80. Чаще всего кателицидины состоят из 23-37 аминокислотных остатков. У человека экспрессии подвергается только один пептид из группы – hCAP-18/LL-37 [133, 142]. Его молекулярная масса – 18 кД. hCAP-18/LL-37 впервые был идентифицирован во вторичных пероксидах в отрицательных гранулах нейтрофилов. Кателицидин LL-37 действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, оболочечные вирусы, простейшие. Этот АМП нейтрализует липополисахариды, выступает как фактор ангиогенеза и, тем самым, участвует в процессах реэпителизации. Для нейтрофилов, моноцитов, тучных клеток кателицидин LL-37 является хемоаттрактантом. Он регулирует продукцию хемокинов, повышает число и чувствительность рецепторов для них, способствует активации интерлейкина-8 [212].

Изучение изменений секреции кателицидина LL-37 важно для изучения микробиологических механизмов развития кариеса зубов [214]. Кателицидины обнаружены в клетках эпителия полости рта [232] и отвечают за активность антимикробного врожденного иммунитета. Антибактериальный спектр этого эндогенного пептида распространяется на Streptococcus mutans, роль которого неоспорима в развитии кариеса [161]. Кателицидин оказывает синергический антибактериальный эффект с дефензинами. По ранее опубликованным данным Mona Doss et al. снижение уровня КЦ LL-37 является предрасполагающим фактором и к возникновению заболеваний пародонта [181].

Гистатины представляют собой еще один класс АМП и представлены семейством 12 гистидин-богатых пептидов. Гистатины обнаружены только в слюне человека и высших приматов, так как продуцируются эпителием околоушной и поднижнечелюстной слюнных желез. Концентрация гистатинов в слюне составляет около 45-75 мкг/мл. Они развивают бактерицидный и фунгицидный эффект в отношении бактерий и грибов. Гистатины являются слабо амфипатичными пептидами. На моделях липосом было показано, что они обладают слабой литической способностью [133].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
Похожие работы:

«Басиева Зарина Константиновна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. 14.01.04 внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук...»

«ГРИГОРЯН ЭЛИНА РУДОЛЬФОВНА Методический подход к оптимизации ассортимента лекарственных растительных препаратов, используемых в условиях санаторно-курортного реабилитационного комплекса Кавказских Минеральных Вод 14.04.03 –...»

«Кудрявцев Виталий Вячеславович Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора 14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»

«Асратян Гаянэ Камоевна Разработка дифференцированного подхода к дренажной хирургии первичной открытоугольной глаукомы 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Еричев Валерий Петрович М о с к в а – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..4 ВВЕДЕНИЕ..5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..10...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«Акопова Люцина Вячеславовна КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА 14.01.14 – стоматология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских...»

«ДЬЯЧЕНКО РОМАН ГЕННАДЬЕВИЧ УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТ И УСЛУГ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ 14.04.03 – организация фармацевтического дела Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук...»

«Царукян Анна Акоповна ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВАРФАРИНА У ЖИТЕЛЕЙ СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель...»

«КОЛОМИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ ЗАГРЯЗНЕНИЕ АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА ВЫБРОСАМИ АВТОМОБИЛЬНОГО ТРАНСПОРТА, КАК ФАКТОР РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«Сафронова Мария Александровна ОПТИМИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук профессор В.И. Соловьев доктор медицинских наук профессор А. В. Борсуков Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ..5 ГЛАВА 1.ОБЗОР...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ЛЕБЕДЕВ КОНСТАНТИН КОНСТАНТИНОВИЧ ПЛАСТИКА ДЕФЕКТОВ ТАЗОВОГО ДНА ПОСЛЕ ЭКСТРАЛЕВАТОРНОЙ БРЮШНОПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ РЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научные руководители – доктор медицинских наук профессор А.М. Беляев САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13 1.1. Введение.. 13 1.2....»

«Марянян Анаит Юрьевна ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЛАБОАЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ НА СИСТЕМУ «МАТЬ-ВНЕЗАРОДЫШЕВЫЕ ОРГАНЫ-ПЛОД» И ЗДОРОВЬЕ НОВОРОЖДЁННЫХ И...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«Курганова Ольга Петровна...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»

«Потапова Анна Александровна «НЕФРОИ ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (SCUTELLARIA BAICALENSIS GEORGI) И ЕГО ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК» 14.03.06...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.