WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

«Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

Первый Московский государственный медицинский университет

имени И.М. Сеченова

Министерства здравоохранения Российской Федерации

__________________________________________________________________

На правах рукописи

Кудрявцев Виталий Вячеславович

Современные проявления эпидемического процесса

ротавирусной инфекции и пути оптимизации



эпидемиологического надзора

14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор медицинский наук Миндлина Алла Яковлевна Москва - 2015 г.

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО

ПРОЦЕССА РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И СИСТЕМА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика ротавирусной инфекции

1.2. Эпидемиологический надзор и профилактика ротавирусной инфекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43

ГЛАВА 3. ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ В НЕКОТОРЫХ СТРАНАХ

ЕВРОПЫ И СУБЪЕКТАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 49

3.1. Проявления многолетней заболеваемости ротавирусной инфекцией в некоторых странах Европы 49

3.2. Проявления заболеваемости ротавирусной инфекцией на различных территориях Российской Федерации 55

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ

ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

В УСЛОВИЯХ МЕГАПОЛИСА, ОБЛАСТНОГО И РАЙОННОГО

ЦЕНТРОВ

4.1. Проявления заболеваемости ротавирусной инфекцией в многолетней динамике г. Москвы, Подольского района Московской области и г. Калининграда

4.2. Проявления заболеваемости ротавирусной инфекцией во внутригодовой динамике в г. Москве, Подольском районе Московской области и г. Калининграде 74

4.3. Анализ проявлений заболеваемости РВИ в различных 78 социально-возрастных группах в г. Москве, г. Калининграде и Подольском районе Московской области

4.4. Выявление особенностей проявлений эпидемического 98 процесса ротавирусной инфекции с использованием методов математического моделирования

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ОРГАНИЗАЦИИ СИСТЕМЫ

ОПЕРАТИВНОГО АНАЛИЗА РВИ НА РАЗЛИЧНЫХ 106

ТЕРРИТОРИЯХ

–  –  –

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Проблема глобального распространения острых кишечных инфекций в настоящее время остается актуальной [71 78, 120, 128, 141]. Острые кишечные инфекции занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний [86, 94], уступая по частоте лишь гриппу и острым респираторным заболеваниям, в том числе и в Российской Федерации [66–70]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в развивающихся странах регистрируется более 1 млрд случаев ОКИ в год [43].

Спектр возбудителей, вызывающих ОКИ, разнообразен и включает в себя патогенные [61], условно-патогенные бактерии [54], простейшие, а также вирусы [18, 22, 48, 55, 62]. Ряд исследований показал, что именно вирусы вызывают от 25 до 60% случаев острых кишечных инфекций [22, 34, 40, 86, 128, 138]. Среди них ротавирусам принадлежит ведущая роль в структуре детских вирусных кишечных заболеваний. Ежегодно во всем мире отмечается более 110 млн случаев РВИ, при этом лишь 25 млн человек обращаются за медицинской помощью [30]. Несмотря на то, что количество летальных исходов в последние годы снизились до 352–611 тыс. случаев ежегодно, из которых более 80% регистрируется в странах Азии и Африки [121, 127, 128], ротавирусная инфекция наносит существенный вред здоровью населения всех стран, вне зависимости от уровня экономического развития, обусловливая прямые и непрямые экономические затраты, оценивающиеся сотнями миллиардов долларов в год [109, 110].

В настоящее время имеется достаточно большое количество научных исследований, посвященных молекулярно-генетической характеристике ротавируса [44, 75, 102, 115, 116], при этом работы по выявлению эпидемиологических закономерностей ротавирусной инфекции на различных территориях практически отсутствуют.





Показатели заболеваемости зависят как от объективных, так и от субъективных факторов, отражая одновременно как истинную распространенность, так и уровень выявляемости. В связи с этим назрела необходимость оценить соотношение субъективных и объективных факторов, определяющих уровни зарегистрированной заболеваемости на соответствующей территории с помощью ретроспективного эпидемиологического анализа с использованием математического моделирования.

В настоящее время в РФ далеко не совершенны как система эпидемиологического надзора за РВИ, так и система ее профилактики [76, 95].

Из всех мероприятий, направленных на снижение смертности среди детского населения, одним из наиболее эффективных ВОЗ называет иммунизацию [100, 101, 103, 107]. Иммунизация является испытанным инструментом для борьбы с инфекционными болезнями, представляющими угрозу для жизни, и их ликвидации [11, 32, 93]. По оценкам ВОЗ, иммунизация позволяет ежегодно предотвращать от 2 до 3 млн случаев смерти от различных управляемых вакцинацией инфекционных заболеваний. Это один из самых эффективных с точки зрения стоимости видов инвестиций в здравоохранение с проверенными стратегиями, которые обеспечивают возможность иммунизации даже для самых труднодоступных и уязвимых групп населения [10, 19].

В ряде стран ротавирусная инфекция включена в Национальный календарь прививок [145]. Высокий охват прививками уже достигнут в ряде стран ЕС, в частности в Финляндии, Бельгии, Австрии и др. В США вакцины были внедрены в 2006 г., а к 2010 г. было привито около 60% детей в возрасте 19–35 мес., что определило достоверное снижение случаев госпитализаций с симптомами острого гастроэнтерита в группе от 5 до 24 лет [124, 129, 132].

В 2014 г. вакцинация против ротавирусной инфекции была включена в Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям РФ [1].

Вместе с тем четкие показания к проведению прививок против РВИ в данном документе не указаны. Отсутствуют критерии определения неблагополучной эпидемической ситуации по ротавирусной инфекции на конкретной территории.

Таким образом, в настоящее время назрела необходимость проведения исследования по определению реальной распространенности ротавирусной инфекции и выявлению эпидемиологических закономерностей на различных территориях РФ с целью оптимизации системы эпидемиологического надзора.

Цель исследования:

Выявление современных эпидемиологических особенностей ротавирусной инфекции и научное обоснование основных путей совершенствования эпидемиологического надзора.

Задачи исследования:

1. Оценить эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции в некоторых странах Европы и в Российской Федерации.

2. Провести сравнительный анализ проявлений эпидемического процесса ротавирусной инфекции на различных территориях РФ.

3. Оценить систему выявления, регистрации и учета случаев ротавирусной инфекции на различных территориях РФ.

4. Определить направления совершенствования эпидемиологического надзора за ротавирусной инфекцией.

Объект исследования:

Объектом исследования являлись проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции населения различных стран Европейского региона, субъектов Российской Федерации, г. Москва, г. Калининград, Подольского района Московской области.

Научная новизна Описаны современные проявления эпидемического процесса 1.

ротавирусной инфекции:

– показано, что уровни заболеваемости РВИ в России ниже, чем в других Европейских странах, что, по-видимому, определяется различными подходами к ее выявлению и регистрации;

– с помощью методов математического моделирования установлено, что заболеваемость ротавирусной инфекции в РФ приблизительно в 15 раз выше зарегистрированной;

– показано, что в городе-мегаполисе (г. Москва) подъем заболеваемости начинается на месяц раньше по сравнению с областным (г. Калининград) и районными центрами и сельскими поселениями (Подольский район Московской области), а дети, проживающие в мегаполисе, в более раннем возрасте вовлекаются в эпидемический процесс по сравнению с указанными выше территориями;

– с помощью методов математического моделирования установлено, что интенсивность развития эпидемического процесса ротавирусной инфекции выше на территориях с большей численностью и плотностью населения, и определяется более высокими значениями контактных чисел в крупных населенных пунктах;

2. Определены направления оптимизации эпидемиологического надзора за ротавирусной инфекцией на основе:

– сформулированных стандартных определений случаев ротавирусного энтерита с различным типом клинического течения;

– внедрения разработанных учетных форм и обоснования создания базы данных - Единого всероссийского регистра случаев ротавирусной инфекции;

– внедрения критериев и показателей оценки качества выявления случаев ротавирусной инфекции;

– разработанного методологического подхода для оценки качества выявления случаев ротавирусной инфекции на основе методов математического моделирования;

– впервые предложенного способа картирования случаев ротавирусного энтерита с помощью геокодера API.Яндекс.Карт.

Практическая значимость работы

1. Предложенные подходы к определению интенсивности эпидемического процесса на основе расчета риска инфицирования, контактных чисел, возраста наибольшей подверженности ротавирусной инфекции, а также слежения за иммунной структурой населения позволят получить представление о реальной эпидемической ситуации по ротавирусной инфекции на конкретных территориях.

2. Практическое значение разработанных подходов и обоснованных направлений оптимизации эпидемиологического надзора за ротавирусной инфекцией:

предложенные стандартные определения случаев ротавирусного энтерита с различным типом клинического течения на основе современных представлений о клинике, эпидемиологии и диагностике ротавирусной инфекции будут способствовать стандартизации и унификации выявления и порядка регистрации случаев ротавирусной инфекции;

внедрение разработанных учетных форм и создание электронной базы данных случаев ротавирусного энтерита (Единого всероссийского регистра случаев) позволит организовать электронный документооборот для последующего анализа с помощью различных методов математического моделирования;

предложенные критерии и показатели оценки качества выявления случаев ротавирусной инфекции будут способствовать, наряду с разработанной методикой оценки выявления случаев на основе методов математического моделирования, более объективному и полному представлению о реальной эпидемической ситуации в регионах;

картирование случаев ротавирусной инфекции с помощью интернет технологий и геокодера API.Яндекс.Карт позволит оптимизировать систему оперативного слежения за развитием эпидемического процесса РВИ.

Публикации: по материалам диссертационной работы опубликовано 15 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 173 страницах печатного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 148 литературных источников (95 отечественных и 53 зарубежных). Диссертация содержит 15 таблиц и 20 рисунок.

ГЛАВА 1. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО

ПРОЦЕССА РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И СИСТЕМА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика ротавирусной инфекции Уровни распространенности ротавирусной инфекции в мире Острые кишечные инфекции занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, уступая по частоте острым респираторным заболеваниям. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в развивающихся странах регистрируется более 1 млрд случаев ОКИ в год.

Несмотря на то, что к 2013 г. с середины 1980-х гг. количество летальных исходов при ОКИ среди детей во всем мире снизилось с 4,6 млн случаев до 0,8 млн случаев в год, большинство из которых относится к территориям, находящимся южнее Сахары в Африке и Южной Азии [121], по расчетным данным, ОКИ обуславливают примерно 10% всех летальных исходов среди детей в возрасте до 5 лет по всему миру [42].

ВОЗ с 1980 г. реализуется программа по борьбе с кишечными инфекциями. По современным оценкам Всемирного банка, среди ведущих 4 причин социально-экономического ущерба, наносимого человечеству болезнями и травмами, 3 из них относятся к инфекционным и паразитарным болезням, а именно: диарея, кишечные гельминтозы и туберкулез. Более 80% ущерба от диареи приходится на детей в возрасте до 5 лет.

В 1991 г. все государства – члены Организации Объединенных Наций сформировали восемь целей тысячелетия в области развития (ЦТР), достижение которых планировалось к 2015 г. Декларация тысячелетия Организации Объединенных Наций, подписанная в сентябре 2000 г., обязывает мировых лидеров бороться с нищетой, голодом, болезнями, неграмотностью, деградацией окружающей среды и дискриминацией женщин [36]. Все ЦТР, выведенные из этой Декларации, имеют конкретные задачи и показатели. В частности, четвертой ЦТР является сокращение смертности детей в возрасте до пяти лет к 2015 г. на две три по сравнению с уровнем 1990 г. По ориентировочным данным, в 2013 г. было зарегистрировано менее 1 млн летальных исходов среди детей до 5 лет по всему миру [121]. При этом 75% всех случаев смерти детей происходит только по 6 причинам, в числе которых диарея [36].

Одной из особенностей данной группы заболеваний является их полиэтиологичность, и случаи ОКИ могут быть ассоциированы с простейшими, бактериями, грибковой этиологией (кандида) или вирусными агентами [18, 22, 48, 54, 55, 62]. Нередко отмечаются микст-инфекции – сочетание различной этиологии во время случая ОКИ [14, 45, 80]. Например, сочетания бактерий с бактериями, вирусами, простейшими, грибами.

Вирусные гастроэнтериты могут быть ассоциированы с различными вирусами: группой Норволк, адено-, калици-, астро-, корона-, а также ротавирусами [30, 55, 95, 92]. При этом именно ротавирусы [142, 144] являются наиболее частой причиной ОКИ, составляя почти половину гастроэнтеритов вирусной этиологии [22, 48, 74]. Во всех странах наиболее широко распространены ротавирусные гастроэнтериты. По данным ВОЗ, до достижения 5-летнего возраста более 95% детей хотя бы однократно переносят ротавирусную инфекцию [104]. РВ поражает все слои населения как в развитых, так и в развивающихся странах, он преимущественно ассоциируется с последними [39, 97, 120].

Ротавирусная инфекция убиквитарна и регистрируется в мире на всех пяти обитаемых континентах [127, 128, 139, 142]. Ротавирусную инфекцию регистрируют в течение всего года, однако подъем заболеваемости происходит в основном в холодный период или дождливый период в зоне тропиков [75, 199, 140, 142 ]. На долю летальных исходов в результате РВИ приходится примерно 5% от всех случаев смерти среди детей. Уровень смертности от ротавирусной инфекции составляет 86 на 100 000 среди детей в возрасте младше 5 лет. Около 90% всех случаев летальных исходов, связанных с ротавирусной инфекцией, наблюдается в странах Африки и Азии с низким уровнем доходов населения, что, скорее, связано с недостатками медицинского обслуживания в них. Уровни смертности от РВИ в различных странах колеблются от 474 случаев на 100 000 (Афганистан) до менее 1 на 000 (63 страны), при этом в 4 странах (Афганистан, Бурунди, Сомали и Чад) показатель смертности превышает 300 случаев на 100 000.

Социальный ущерб от ротавирусной инфекции несравнимо выше в развивающихся странах Южной Азии, Индии, Латинской Америки, где от 20 до 70% госпитализаций связаны с этим этиологическим агентом. В то же время в развитых странах Европы, странах Южной Америки, Австралии летальность от ротавирусной инфекции в последние годы резко снизилась, что связывают с включением вакцинации против РВИ в национальные календари прививок [43].

Генетическое разнообразие ротавирусов Ротавирусы, согласно современной классификации, относятся к семейству Reoviridae (reovirus – respirotory enteric orphan virus), так как эти вирусы обычно выделялись из дыхательных путей и пищеварительного тракта Все представители семейства содержат сегментированный [23].

двухцепочечный РНК-геном, а в пределах каждого рода возможны генетические рекомбинации [22].

Отдельные представители ротавирусов были выделены в 1950–1960-х гг.

(обнаружены представители ротавирусов у мышей в 1957–1958 гг.. у телят – в 1969 г.). Однако систематическое изучение их началось в 1973 г., когда Р.

Бишоп обнаружил в срезах биоптатов двенадцатиперстной кишки инфицированных детей характерные вирусные структуры. Позже вирус был выделен Т. Флеветом из копрофильтратов от больных с диареей.

Впоследствии было показано, что именно ротавирусы являются основным этиологическим агентом при острых гастроэнтеритах у млекопитающих [22, 135].

Объединение ротавирусов в отдельный род было предложено на IV Международном конгрессе вирусологов в 1978 г. Международный комитет по таксономии вирусов (1991 г.) подтвердил наличие в семействе Reoviridae 6 родов: ротавирусы, ортореовирусы, орбивирусы, колтивирусы, циповирусы и аквареовирусы [108].

Семейство Reoviridae наряду с тремя другими семействами составляют группу двунитевых РНК-содержащих безоболочечных вирусов. Род Rotavirus включает большое число вирусов, вызывающих гастроэнтериты у млекопитающих и птиц [23].

При электронной микроскопии полные зрелые вирусные частицы имеют вид колеса с широкой ступицей, короткими спицами и четко очерченным ободом, что и дало название вирусу – «rota» (лат. яз. – колесо) [135].

Вирусные частицы обладают определенным полиморфизмом. Анализ копрофильтратов от больных ротавирусной инфекцией с помощью криоэлектронной микроскопии выявил несколько видов частиц: зрелые вирионы, обладающие полным набором оболочек; пустые, или «неполные», вирионы – одно- или двухоболочечные; а также ядра и тубулярные образования. Однако инфекционностью обладают только зрелые, или «полные», вирионы [22, 135].

Зрелый вирион ротавирусов имеет сферическую форму и состоит из ядра (core), окруженного 3 концентрическими слоями белковых оболочек.

Капсомеры средней оболочки достигают наружного капсида, придавая вирусным частицам форму колеса, где наружный капсид является ободом, а капсомеры средней оболочки – спицами. Геном представлен 11-сегментарной двунитчатой РНК [108].

Одна из первых классификаций ротавирусов основывалась на делении ротавирусов на различные форетипы. В основе лежит применение метода разгонки ротавируса в полиакриламидном геле с помощью постоянного тока.

Электрофоретип вирусов, или расположение сегментов генома в полиакриламидном геле, как считалось, являлось признаком, характерным для определенного изолята. Однако в виду низкой специфичности метода в целях классификации от него впоследствии отказались [22].

На сегодняшний день принята классификация ротавирусов, основанная на различиях во фрагментах генома, кодирующих различные структурные белки вирусных частиц.

Внешняя оболочка вируса состоит из гликопротеина VP7 и димеров VP4.

Средняя оболочка, или промежуточная, представлена тримерами VP6, а внутренняя – димерами VP2. В пределах внутренней оболочки находятся молекулы РНК-полимеразы VP1 и гуанил-трансферазы VP3 [108, 135].

Загрузка...

Таким образом, протеины VP1, VP2, VP3 и геном образуют ядро, окруженное оболочкой VP6. Собранная геномная РНК вместе с энзиматическими комплексами обозначаются как субкор ротавирусов [22].

Ниже представлены основные характеристики протеинов вирусной частицы [22]. Протеин VP1 кодируется первым сегментом генома и является одним из трех белков, составляющих ядро. Протеин представляет собой РНКзависимую РНК-полимеразу, т.е. включен в процесс репликации. Однако было показано, что этот белок может быть как антигеном, так и иммуногеном, а также может восприниматься иммунной системой организма. С вирулентностью ассоциируется и другой структурный компонент ядра, кодирующийся третьим сегментом генома – VP3, обладающим репликазной активностью. Белки NSP1, NSP2 и NSP4 также участвуют в вирусной репликации и ассоциированы с вирулентностью.

Неструктурный гликопротеин NSP4 кодируется 10-м сегментом генома.

Зрелый гликопротеин является интегральным мембранным белком, вовлечен в процесс морфогенеза вирусных частиц и участвует в индукции иммунного ответа. В экспериментах достоверно было установлено, что при введении здоровым реципиентам очищенного NSP4-пептида возникает диарейный синдром. NSP4 является энтеротоксином, подобно бактериальным токсинам.

Структура пептида различается по физико-химическим свойствам у людей и животных, но только 14 аминокислот (так называемая «ядовитая область»), входящих в структуру пептида, являются постоянными для всех модификаций белка, Протеин VP2 кодируется вторым сегментом генома, является основным компонентом ядра и необходим для синтеза двунитчатой РНК. Неструктурные белки NSP5 и NSP6 кодируются 11-м сегментом генома и играют важную роль в регуляции синтеза ротавирусной РНК, участвуют в процессе репликации и генной реассортации.

Шестым сегментом генома кодируется VP6, являющийся главным структурным белком вириона. Он образует внутренний капсид вирусной частицы и составляет 51% от общей молекулярной массы вириона. VP6 принимает участие в транскрипции и является наиболее антигенным и иммуногенным и применяется для обнаружения вирусных частиц в ИФА.

Данный протеин является основной группоспецифической антигенной детерминантой. Таким образом, классификация по серологическим группам (A–G) основана на различиях в шестом сегменте генома, кодирующего белок VP6.

Структурные белки наружного капсида VP4 и VP7 привлекают особое внимание, так как определяют процесс адсорбции и его проникновение в клетку, клеточный тропизм и вирулентность, а антитела к этим белкам имеют протективное значение. VP4 кодируется, соответственно, четвертым сегментом генома и является гликозилированным белком внешнего капсида.

Он обладает гемагглютинирующей способностью, вирусной инфекционностью, антителами к этому белку, патогенностью. Протеин VP4 в присутствии трипсина подвергается расщеплению на VP5 и VP8, которые характеризуются более высоким уровнем инфекционной активности. При этом VP8 более вариабелен, так как большинство типоспецифических эпитопов VP4 расположены именно в этой области. Белок VP7 представляет собой гликопротеин и является наиболее крупным белком внешнего капсида.

VP7 высокоиммуногенен и обладает нейтрализационными детерминантами, используемыми в определении серотипами. Его аминокислотная последовательность высокогомологична в пределах одного серотипа (91– 100%) и менее гомологична между серотипами (70–86%). Анализ последовательности VP7 в различных ротавирусах показал наличие как серотипоспецифических, так и серотипоперекрестных эпитопов. Поскольку VP7 является главным гликопротеиновым антигеном внешней оболочки, то определяемый им серотип обозначен как G-тип (гликопротеин). VP4 обозначается как P-тип, т.е. чувствительный к протеазе. То есть ротавирусы типируют по G- и P-антигенам. [22, 108, 135] В последнее десятилетие кроме методов, используемых для серотиповой характеристики, широко применяются методы, позволяющие получить генетическую характеристику РВ (генотипирование). По современной номенклатуре G-серотипы и G-генотипы имеют идентичное цифровое обозначение, а Р-серотипы соответствуют следующим Р-генотипам:

например, Р-серотип 1В соответствует Р-генотипу 4, 2А – 6, 1А – 8, 3 – 9, 4 – 8, 8 – 11, соответственно [22, 135].

К 2000 г. стало известно 35 P-типов ротавирусов, из которых 8 являются инфекционными для человека, и 27 G-типов, 11 из которых патогенны для человека. Штаммы, относящиеся к одному генотипу, в зависимости от гомологии нуклеотидных последовательностей соответствующих генов дифференцируются на линии и сублинии [44, 125].

На данный момент различают 5 групп ротавирусов (RV-A до E) и два дополнительных (RV-F и RV-G), классификация которых основана на различиях в протеине VP6 [22].

Наибольший интерес в клинической вирусологии вызывают ротавирусы группы А, к которой относятся около 90% ротавирусов, инфекционных для человека [30, 46, 66].

Однако инфицирование человека происходит не только ротавирусами группы А, но также B и C. Ротавирусы группы B в большинстве случаев обнаружены при инфекции свиней, крупного рогатого скота, крыс [23]. В 1982и 1983 гг. были отмечены крупные вспышки диареи у взрослых в двух угледобывающих районах Китая, в которые были вовлечены до 20 тыс.

человек преимущественно зрелого возраста. Циркуляция ротавирусов группы B среди населения различных стран была подтверждена в США, Финляндии, Японии, Англии, Швеции, Канаде, Германии, где до 10% донорских сывороток содержали антитела к ротавирусам этой группы. Есть данные, что RV-B вызывает эпидемии у людей старшего возраста. Ротавирусы группы C впервые были выделены в 1989 г. Циркуляция ротавирусов этой группы подтверждена исследованиями в Великобритании, Малайзии, США, Финляндии. Однако имеются сообщения, свидетельствующие о том, что в инфекционной патологии человека принимают участие и ротавирусы группы E [22].

Ротавирусы инфицируют широкий спектр видов птиц и млекопитающих, чаще всего раннего возраста. Тем не менее традиционно представители видов рода (A – E) характеризуются по следующим признакам:

способность к обмену генетическим материалом путем 1) реассортации сегментов генома во время коинфекции, с образованием жизнеспособных вирионов [133];

высокий уровень серологического перекрестного реагирования в 2) ИФА, с использованием поли- или моноклональных антител, специфичных VP6 или его гомологам у других вирусов (не RV-A) [25];

серотипы разных групп не способны к перекрестной 3) нейтрализации [118];

идентификация по специфичности виду-хозяину. Например, RV-E 4) был найден у свиней. RV-D, а также RV-F и RV-G были выделены от птиц.

RV-A был выделен от млекопитающих и птиц [22, 125].

В отличие от ротавирусов животных, которые хорошо репродуцируются в клеточных тканевых культурах, ротавирусы человека плохо культивируются в сходных условиях, а адаптация к культуре клеток чрезвычайно сложна.

Поэтому для культивирования используется трипсин, который расщепляет белок VP4, что усиливает проникновение вируса в клетки. С другой стороны, трипсин действует на клетки культуры и способствует разрыхлению клеточных мембран. Также положительное влияние на культивацию вируса оказывают пепсин, панкреатин, протеаза и щелочная фосфатаза [22].

Структура ротавирусов обеспечивает их способность к выживанию во внешней среде. Вирус относительно стабилен во внешней среде, а отсутствие липидов обусловливает устойчивость к эфиру, хлороформу, детергентам [82].

Ротавирусы не погибают при обычном хлорировании воды в головных водопроводных сооружениях, выживают в водопроводной воде до 60 дней, а на различных объектах внешней среды способны сохранять активность от до 30 дней в зависимости от температуры, влажности воздуха и наличия загрязнений органической природы. Ротавирусы не разрушаются при многократных замораживаниях. УФ-излучение в дозе 9вт/м2 инактивирует вирус через 15 минут. В фекалиях ротавирусы способны сохраняться от нескольких недель до 7 месяцев, на фруктах – от 5 до 30 дней, на тканях из хлопка и шерсти – от 12 до 45 дней, на различных поверхностях – до 10 дней, а с органическими загрязнениями – до 16 дней. Вирусы утрачивают инфекционность при кипячении, обработке сильными кислотами и щелочами (инфекционная активность сохраняется в диапазоне рН 3-10) [82]. Белковая структура РВ разрушается в растворах ПАВ. Прогревание при 70 С инактивирует вирус в течение 10 минут, а при 80 0С – в течение 1 минуты [6].

В серогруппе А выделяют различные серотипы. Учитывая, что комбинации типов G и Р могут варьировать независимо, для идентификации штаммов вируса используется биномиальная система типирования. В настоящее время приблизительно 90% всех случаев ротавирусной инфекции у человека во многих территориях земного шара вызвано пятью комбинациями G-P (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8]) и G9P[8]), при этом превалирует комбинация типа G1P[8] [44, 48,, 137, 102, 120, 117].

Среди РВ серогруппы А, способных вызывать заболевание у человека, выделяют [6]:

- повсеместно распространенные серотипы (P1A[8]G1, P1A[8]G3, P1A[8]G4, P1A[8]G9, P1B[4]G2, P2A[6]G9);

- серотипы, имеющие региональное распространение (P1A[8]G5, P1B[4]G8, P2A[6]G1-4,8, P5[3]G3);

- малораспространенные серотипы.

Данное разделение является условным, и на протяжении последних лет некоторые серотипы, имевшие ранее малую распространенность (например, P2A[6],G12), получили широкое региональное распространение [112].

До 1996 г. в мире повсеместно доминировали ротавирусы четырех основных типов G1P[8], G3P[8], G2P[4], G4P[8], которые вызывали более 83% заболеваний ротавирусной инфекцией в мире [126]. С середины 1990-х гг.

пятым наиболее распространенным вариантом РВ стал G9. Ротавирусы G9 были впервые выделены в Филадельфии (США) в 1983 г. (штамм WI61), а затем в Японии в эпидсезон 1985–1986 гг. (штаммы AU32 и F45) и в Индии в 1986 г. (штамм E116). Вскоре после их обнаружения ротавирусы G9 перестали выявляться, не обнаруживались в течение десяти лет и вновь появились в США и Японии в середине 1990-х гг. Однако вновь появившийся вариант G9 был генетически отличен от изолированных в 1980-х гг., и его происхождение остается неясным. В дальнейшем ротавирусы генотипа G9 были выявлены на всех континентах в более чем 100 странах, включая США, Японию, Бангладеш, Малайзию, Китай, Таиланд, Южную Африку, Гану, Камерун, Кению, Бельгию Австралию, Парагвай, Бразилию, Великобританию, Турцию [44].

Данные, полученные из различных регионов мира, в том числе стран Азии и Африки, демонстрируют многообразие одновременной циркуляции нескольких типов ротавирусов [42]. Согласно данным, полученным в рамках проекта EuroRotaNet (The European Rotavirus Network) [117], из более чем 25 000 проанализированных изолятов в разных странах Европы с 2006 по 2010 г.

96,4% изолятов были отнесены к наиболее распространенным типам ротавирусов человека. Также были выявлены реассортанты вирусов человека и животных, которые составили 2,3% всех проанализированных проб. Однако были выявлены также изоляты, характерные только для животных, доля которых не превысила 1,3%. Например, у пациентов были выделены G- и Pтипы, которые могли быть связаны с зоонозной группой ротавирусов – G3, G6, G8, G10 и, возможно, G12, а также P[6], P[9], P[10], P[11] и P[14].

Менее 5% пациентов, материалы которых были проанализированы в рамках программы EuroRotaNet, были инфицированы несколькими типами ротавирусов, которые не могут быть классифицированы по монотипу, в соответствии с классификацией ротавирусов. Например, было выявлено 275 пациентов с типами G1+G9P[8], 70 пациентов с типами G1P[4]+P[6]+P[8], 31 пациент с типами G2P[4]+P[8], 2 пациента с типами G3+G9+G12P[6]+P[8] и другие пациенты с различными комбинациями G- и P-типов.

Как было ранее описано, для заболеваемости ротавирусной инфекцией во внутригодовой динамике характерна ярко выраженная сезонность в холодное время года [75, 119, 140, 142]. В связи с этим в зарубежной литературе часто анализ заболеваемости РВИ и особенностей циркулирующих генотипов ротавирусов проводят по эпидемическим годам, а не по календарным.

Эпидемический год обозначается дробью календарных годов начала и окончания сезонного подъема заболеваемости, например, 2009/2010. В зарубежной литературе эквивалентом термина «эпидемический год» является «сезон».

Было показано, что в период с 2006 по 2010 г. основные 5 доминирующих генотипов сохраняются в европейских странах – партнерах проекта EuroRotaNet и что доминирующий генотип может меняться в зависимости от эпидемического года. Так, с 2006–2008 гг. в Финляндии доминировал G1P[8], который был замещен G4P[8] в 2008–2010 гг. [117,122]. При этом в Германии, Литве, Бельгии, Болгарии смена доминирующего генотипа ротавируса происходила практически каждый эпидемический год [117, 150].

На территории России также наблюдается циркуляция различных генотипов ротавирусов, а доминирующие генотипы могут отличаться между регионами и населенными пунктами внутри одного региона [44, 76, 131].

В первом мультицентровом исследовании, поддержанном ВОЗ, по 8 городам России в 2005–2007 гг. превалировали генотипы G1P[8] (44,9%), G4P[8] (40,0%), G2P[4] (8,5%), G3P[8] (6,6%). При этом, по данным Российского референс-центра по мониторингу возбудителей кишечных инфекций, в период 2011/2012 эпидемического года была выявлена неравномерность распространения [P]G генотипов на территории РФ и частота выявления в среднем составила: G4[P]8 – 50,5%; G1[P]8 – 26,7%;

G2[P]4 – 7,8%; G3[P]8 – 4,4%; G9[P]8 – 4,4%; G12[P]6 – 0,5% [131].

Таким образом, на территории России доминируют те же наиболее распространенные генотипы ротавирусов группы А, как и в других странах.

Из-за характерной для ротавируса сезонной вариабельности невозможно предсказать, какой серотип ротавируса будет доминировать в эпидемический сезон на определенной территории.

Клинические проявления ротавирусной инфекции По данным различных авторов, у 70–80% детей заболевание протекает как моноинфекция, а у 20–30% – как микст-инфекция в сочетании с клебсиеллой, шигеллой, сальмонеллой, стафилококками, патогенной кишечной палочкой и другими агентами [14]. Наиболее часто отмечается сочетание выделений ротавируса с представителями условно-патогенной флоры, которые составляют до 45% от всех комбинаций ротавируса с другими патогенами [15, 48, 54, 74].

В России на сегодняшний день принято следующее определение ротавирусной инфекции – антропонозное, высококонтагиозное, острое инфекционное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением ЖКТ, общей интоксикацией, дегидратацией, нередко наличием респираторного (катарального) синдрома в начальном периоде болезни [6].

В 2005 г. Повиличенко И.П. предложила стандартным определением случая ротавирусной инфекции считать случай острой кишечной инфекции, характеризующийся повышением температуры тела до субфебрильных температур, слизистым и водянистым жидким стулом, рвотой, интоксикацией со следующими наиболее частыми копрологическими изменениями:

неоформленным стулом коричневого цвета, сниженным количеством детрита, наличием крахмала и нейтральных жиров, лейкоцитов, реже – слизи эритроцитов и йодофильных бактерий [73].

Однако данное определение не соответствует современным требованиям [5, 6, 73], так как не учитывает, в первую очередь, наличие ротавируса в исследуемом материале, а также не учитываются субклинические формы ротавирусной инфекции [96, 130].

В США также отсутствует определение случая ротавирусной инфекции на государственном уровне, и, соответственно, в различных популяционных исследованиях случай ротавирусной инфекции определяется исключительно исследователями, формирующими критерии включения / исключения. Но чаще всего случаем ротавирусного гастроэнтерита считают больного ребенка с 3 и более эпизодами диареи (в течение 24 часов) или 1 и более эпизодов рвоты (в течение 24 часов) и выявлением ротавирусного антигена в фекалиях с помощью стандартных коммерческих наборов [105, 106].

Было показано, что антитела к ротавирусу обнаруживаются в различных группах детей от 21 до 44%, что в среднем составляет 32,5%, т.е. доля восприимчивых среди детей в среднем составляет 67,5% [111].

К ротавирусам восприимчивы люди всех возрастов, особенно дети от 6 месяцев до 2 лет и пожилые лица. Анализ клинического течения ротавирусной инфекции (РИ) у 249 взрослых госпитализированных больных показал, что заболевание протекало преимущественно по типу острого гастроэнтерита (69,9%) средней степени тяжести течения инфекционного процесса (70,7%), респираторный синдром наблюдался всего в 26,9% случаев. У больных в возрасте старше 60 лет заболевание имеет тенденцию к более тяжелому течению с выраженной дегидратацией, частым развитием токсической нефропатии в остром периоде заболевания. Наиболее легкое течение РИ наблюдается у лиц среднего возраста [84].

Бессимптомная или клинически выраженная РВИ сопровождается выработкой специфических антител. В первые дни заболевания в крови появляются IgM-антитела, титр которых максимально увеличивается через 3 – 4 недели после инфицирования и, в дальнейшем снижаясь, сохраняются до 10 месяцев [99]. Специфические антитела класса М исчезают через 6 – 1 0 недель.

IgG-антитела появляются в конце первой – начале второй недели заболевания, их титр достигает пика к концу месяца и отмечаются в крови не менее 40 недель [59]. Секреторные IgA-антитела появляются спустя две недели после начала инфекции, достигают пика через несколько недель, затем их уровень возвращается к исходному. Повторная РВИ сопровождается одновременным появлением антител классов IgA, М и G. Естественная РВИ обеспечивает защиту от последующего заболевания на протяжении одного года [65]. При этом защита, как правило, коррелирует с уровнем секреторных IgA кишечника и не зависит от уровня сывороточных антител. У некоторых людей естественное заражение может индуцировать защиту против реинфицирования гетерологичными серотипами [22].

Ротавирусная инфекция как инфекционное заболевание имеет циклическое течение, в котором выделяют инкубационный период длительностью от 1 до 5 суток (однако большинство авторов описывают продолжительность инкубационного периода у более чем 80% больных в пределах от 12 до 24 часов), острый период – от 3 до 7 суток и более при тяжелом течении болезни и период реконвалесценции – 4–5 суток [9, 13, 18, 20, 21]. РИ характеризуется относительным постоянством клинических проявлений во всех возрастных категориях больных. Обычно ведущими симптомами являются проявления интоксикации, повышение температуры тела, диарея и рвота, сопровождающиеся болями в животе [33, 38, 49, 55, 46, 58]. Кишечные дисфункции как у детей, так и у взрослых протекают по типу энтерита или гастроэнтерита и характеризуются обильным кашицеобразным, но чаще водянистым стулом желтой или желто-зеленой окраски, со зловонным запахом, без патологических примесей [37, 85]. Однако, по данным различных исследований, от 51% [17] до 64% [91] пациентов отмечают умеренно выраженные катаральные явления (заложенность носа, першение в горле, гиперемия зева, зернистость дужек, покашливание или редкий сухой кашель), что послужило предположением о возможности реализации воздушнокапельного пути передачи.

Дифференциальная диагностика РВГЭ и ПТИ, вызываемых условнопатогенной микрофлорой, особенно сложна, учитывая возможность микстинфекций. В связи с этим для подтверждения диагноза необходимо лабораторное подтверждение. Согласно пп.6.2.3. Методических указаний МУ 3.1.1.2957-11 «Эпидемиологический надзор, лабораторная диагностика и профилактика ротавирусной инфекции», лабораторным подтверждением диагноза РВИ является обнаружение антигенов или РНК ротавирусов в образцах биоматериала, как правило, фекалий [6].

Особенности эпидемиологии ротавирусной инфекции Главным источником ротавирусной инфекции является больной гастроэнтеритом, выделяющий с фекалиями значительное количество вирусных частиц [98, 144].

Вирус обнаруживается в фекалиях за 48 часов до первых клинических симптомов, максимум его выделения отмечается в первые 3–6 дней болезни. У большинства детей (70%) экскреция ротавирусов продолжается от 4-го до 20-го дня от начала клинических проявлений заболевания, однако описаны случаи выделения вируса (на фоне иммунодефицита) свыше 30 дней, а также случаи обнаружения ротавируса у детей на фоне длительной слабовыраженной диареи в течение 66–450 дней Здоровые вирусоносители также представляют опасность в [22].

эпидемиологическом отношении [96]. Уровень вирусоносительства у детей раннего возраста колеблется от 1,5 до 9%, из них 71% составляют новорожденные [96, 97, 130]. Инкубационный период колеблется от 14–16 часов до 7 дней (в среднем 1–4 дня) [30, 89].

Частота выявления РВ среди госпитализированных по поводу ОКИ колеблется, по данным различных авторов, от 6 до 83% [12, 29, 31, 34, 47].

Значительный размах показателя выявления РВ может определяться многими факторами: особенностями забора проб и режимом их хранения, чувствительностью лабораторных методов, возрастом обследуемых, интенсивностью эпидемического процесса (спорадическая заболеваемость, очаг, вспышка), временем года, географической зоной, социальноэкономическим статусом региона, возрастом пациентов и т.д.

В странах с низкими доходами населения средний возраст первичного заболевания ротавирусной инфекцией колеблется от 6 до 9 месяцев (80% случаев наблюдается среди детей младенческого возраста – младше 1 года), тогда как в странах с высокими доходами населения первый эпизод инфекции может иногда проявляться в возрасте 2–5 лет, хотя большинство случаев всетаки наблюдается среди детей младенческого возраста (65% случаев наблюдается в возрасте до 1 года) [136].

Начиная с 1973 г. и до настоящего времени большинство авторов связывают РВИ с детским контингентом, относя ее в раздел педиатрических проблем. Вследствие этого в мире взрослые практически не обследуются на наличие РВ при ОКИ. Этот факт имеет принципиальное значение, так как приводит к большому количеству случаев ОКИ неустановленной этиологии [49, 75, 85]. В литературе имеются многочисленные описания случаев групповой заболеваемости [88] как в детских организованных коллективах, так и в организованных коллективах лиц пожилого возраста (дома престарелых) [16, 143]. На сегодняшний день считается, что РВИ поражает как взрослых, так и детей, доминируя среди детей до 5 лет. Несмотря на активное участие взрослых в распространении эпидемического процесса, доминирующую роль в развитии эпидемического процесса имеют дети.

Для ротавирусной инфекции характерно большое количество случаев заболеваний, связанных с оказанием медицинской помощи, в особенности в детских стационарах и домах престарелых [52, 143]. По мнению многих авторов, это связано с пониженным иммунитетом среди пациентов. У пациентов за счет снижения иммунитета происходит изменение порога инфицирующей дозы. Кроме того, во время вспышек РВИ в детских стационарах различного профиля среди медицинского персонала обнаруживается РВ [52].

При обследовании здоровых людей во время межэпидемического периода было выявлено от 1 до 4% населения, выделяющего ротавирус, а среди контактных лиц в домашних очагах – до 10%. Считается, что эти лица с бессимптомной формой поддерживают в определенной степени активность эпидемического процесса [22].

С эпидемиологической точки зрения очень важна продолжительность выделения РВ от заболевших. Согласно Richardson S. et al. (1998), длительность выделения возбудителя колеблется от 4 до 57 дней от начала заболевания [134]. При этом продолжительность выделения до 10 дней зарегистрирована у 43% заболевших, у оставшихся заболевших ротавирус выделялся от 10 до 57 дней. Следует отметить, что инфицирующая доза для детей раннего возраста очень мала (10–102 вирионов), при этом считается, что при развитии повторных заболеваний у лиц старшего возраста она существенно выше (103–105 вирионов). В 1 г фекальных масс больного содержится до 1010–1012 ротавирусных частиц [6]. К тому же выделяемый вирус обладает высокой устойчивостью к факторам внешней среды, что играет важную роль в постоянном поддержании определенной активности эпидемического процесса. Высокая обсемененность предметов, окружающих больного, способствует реализации контактно-бытового пути передачи [25, 143].

В связи с этим чрезвычайно важную роль в профилактике РВИ играет комплекс дезинфекционных мероприятий, в частности регулярная гигиеническая обработка рук [82, 134].

Ротавирусная инфекция распространяется с помощью различных факторов передачи, что позволяет реализовываться фекально-оральному механизму передачи. До настоящего времени нет единого мнения о роли и вкладе конкретного пути передачи РВИ при развитии эпидемического процесса [25], так как инфицирующая доза (10 вирионов) много меньше чувствительности традиционных методов выявления ротавирусного антигена или нуклеиновых кислот РВ в исследуемом материале (102–104).

Нередко в качестве ведущего пути передачи ротавирусов называют водный [25]. Нарастание ротавирусной загрязненности питьевой воды в весеннее время связано с паводком, способствующим попаданию стоков в распределительную сеть с поверхности почвы. Паводок, по-видимому, и является одним из факторов, стимулирующих водный путь передачи РВИ в весенние месяцы. Исследователи ссылаются на регистрацию большого количества водных вспышек РВИ, а также на частое выделение ротавирусов из различных водных объектов [25].

Следует отметить, что вода может являться не только конечным фактором передачи возбудителя, но и промежуточным. Это возникает, например, в том случае, если загрязненная вода используется для мытья фруктов, овощей, посуды. В такой ситуации реализуется в конечном итоге пищевой путь передачи инфекции. Если за счет воды загрязняются руки, то возможен бытовой путь передачи [25].

В то же время существует мнение, что общие гигиенические мероприятия, направленные на предупреждение распространения возбудителей водным или пищевым путем, не гарантируют защиты населения от заражения РВИ в связи с тем, что уровни заболеваемости в развитых и развивающихся странах схожи [25].

Также обсуждается вопрос аэрозольного механизма передачи возбудителя при РВИ. Отмечено частое развитие у заболевших катаральных явлений верхних дыхательных путей параллельно развитию симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Имеются сообщения о выделении геномной РНК и самого ротавируса из носоглоточной слизи и слюны больных.

Сообщается о массовых вспышках (до 3–4 тыс. заболевших), охватывающих различные группы населения и возникающих на обширных территориях при отсутствии единого питания и водоснабжения [25].

При этом некоторые авторы допускают возможность инфицирования ротавирусом путем проглатывания пыли, зараженной возбудителями [82].

Вольдшмидт Н.Б. (2007) предполагает существование [25] «респираторных» вариантов ротавируса и считает, что катаральные явления обусловлены действием ротавируса на слизистую оболочку респираторного тракта и, следовательно, как синдром входят в клиническую картину заболевания. Анализ особенностей развития эпидемиологического процесса РВИ в г. Нижнем Новгороде за 1984–2001 гг. показал, что в период с 1984 по 1989 г. доминировал ротавирус Gl серотипа, вызывавший наиболее выраженный симптомокомплекс РВИ с резкими проявлениями респираторного синдрома у 92,3% больных. В 1991–1996 гг. преобладал ротавирус 74 серотипа, во время доминирования которого симптомы ОРЗ у заболевших в этот период наблюдались относительно редко.

Катаральные явления на слизистых респираторного тракта также могут быть обусловлены сочетанием ротавирусной и респираторной инфекций и составляют группу клинических симптомов, характерных для респираторно ротавирусной микст-инфекции [17]. В одном из исследований Бокового А.Г.

(2000) были получены результаты как о наличии микст-инфекций, так и о наличии респираторного синдрома при ротавирусном гастроэнтерите.

Различные клинико-лабораторные данные указывают на возможность аэрозольного механизма передачи возбудителя. Однако эпидемиологические доказательства реализации этого механизма передачи ротавирусов немногочисленны.

В литературе обсуждается возможность вертикальной передачи ротавируса от матери к ребенку. В работе Касымбековой К.Т. выявлено 12 случаев одновременного выявления ротавируса у матерей и детей раннего возраста. Ротавирусы обнаружены в околоплодных водах (13,3%), антитела к ротавирусам выявлены в 69,5% проб пуповинной крови [25].

Различная активность комплекса путей передачи и активности возбудителя определяет некоторые ее особенности, связанные с различными географическими и климатическими зонами земного шара, имеющие, однако, и общие, присущие для всех континентов проявления. Одним из них является циркуляция вируса и регистрация заболеваемости на протяжении всего года.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
Похожие работы:

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«Сафронова Мария Александровна ОПТИМИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук профессор В.И. Соловьев доктор медицинских наук профессор А. В. Борсуков Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ..5 ГЛАВА 1.ОБЗОР...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ЛЕБЕДЕВ КОНСТАНТИН КОНСТАНТИНОВИЧ ПЛАСТИКА ДЕФЕКТОВ ТАЗОВОГО ДНА ПОСЛЕ ЭКСТРАЛЕВАТОРНОЙ БРЮШНОПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ РЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научные руководители – доктор медицинских наук профессор А.М. Беляев САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13 1.1. Введение.. 13 1.2....»

«Мамонтов Олег Юрьевич Использование мультимодального подхода в лечении больных со злокачественными новообразованиями плевры 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук Е.В. Левченко Санкт-Петербург СОДЕРЖАНИЕ: Стр. СПИСОК...»

«Царукян Анна Акоповна ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВАРФАРИНА У ЖИТЕЛЕЙ СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель...»

«ГРИГОРЯН ЭЛИНА РУДОЛЬФОВНА Методический подход к оптимизации ассортимента лекарственных растительных препаратов, используемых в условиях санаторно-курортного реабилитационного комплекса Кавказских Минеральных Вод 14.04.03 –...»

«Асратян Гаянэ Камоевна Разработка дифференцированного подхода к дренажной хирургии первичной открытоугольной глаукомы 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Еричев Валерий Петрович М о с к в а – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..4 ВВЕДЕНИЕ..5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..10...»

«Михеева Наталья Викторовна ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФАРКТА МОЗГА 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»

«КОЛОМИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ ЗАГРЯЗНЕНИЕ АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА ВЫБРОСАМИ АВТОМОБИЛЬНОГО ТРАНСПОРТА, КАК ФАКТОР РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«Марянян Анаит Юрьевна ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЛАБОАЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ НА СИСТЕМУ «МАТЬ-ВНЕЗАРОДЫШЕВЫЕ ОРГАНЫ-ПЛОД» И ЗДОРОВЬЕ НОВОРОЖДЁННЫХ И...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.