WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«РОЛЬ ВИТАМИНА D3 В РАЗВИТИИ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ



На правах рукописи

АКИМОВА ДАРЬЯ ВИКТОРОВНА

РОЛЬ ВИТАМИНА D3 В РАЗВИТИИ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 – эндокринология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Вербовой Самара - 2016

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ………..……………………………………………...…...…...………..3

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Обзор литературы………………………………………………...……11 Остеопороз – эпидемия XXI века…………………………………..…..11 1.1.

Остеопороз и сахарный диабет 2 типа………………………………… 1.2.

Глава 2. Материалы и методы исследования…………………………….

.…..29

2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц…………..…………..29

2.2. Методы исследования………………………………………..……………33

2.3 Статистические методы исследования………………....……………...….35 Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа..……………………………......…37

3.2. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 2 типа …………………………………………………..……………44

3.3. Биохимические показатели костного метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа...……………………………...…49

3.4. Содержание витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа …...….57

3.5. Состояние углеводного и липидного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа ………………….………………………………………...60 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………….…………...84 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………….……………….…...85

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ. В настоящее время во всём мире увеличивается процент пожилых людей. Согласно данным доклада «Народонаселение мира 2007», к середине XXI века число людей в мире в возрасте 60 лет и старше увеличится почти втрое [UNFPA annual report 2007, www.unfpa.org]. Для пожилых людей характерна высокая заболеваемость, среди которой преобладают заболевания сердечно-сосудистой системы, а также болезни опорно-двигательного аппарата, в том числе остеопороз [Шварц Г.Я. 2008; Брылякова С.Н., 2015].

Остеопороз является социально значимым заболеванием для пожилых пациентов в связи с тем, что переломы позвонков и костей периферического скелета обуславливают значительный подъём заболеваемости, инвалидности и смертности и приводят к большим материальным затратам в области здравоохранения [Булгакова С.В., 2015].

Различные эпидемиологические исследования позволяют отнести к факторам риска развития остеопороза женский пол, возраст, вес (как избыточный, так и недостаточный), наличие переломов у родителей, физические нагрузки, системные заболевания [Дамбахер М.А., Шахт Е., 1996; Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., 1997; Вербовой А.Ф., 2012].

Заболеваемость остеопорозом ежегодно увеличивается. По предварительным данным в Европе к 2050г. число больных достигнет 30 млн человек [Strom O., Borgstrom F., Kanis J.A. et al., 2011]. Несмотря на то, что частота остеопоретических переломов широко варьирует, нет ни одной страны свободной от этого заболевания [Ершова О.Б., Синицына О.С., Белова К.Ю. и др., 2012]. Это позволяет говорить о данной проблеме, как об эпидемии XXI века.

Растёт число больных с вторичным остеопорозом. Среди его причин значительное место занимают заболевания эндокринной системы, в частности сахарный диабет, доля которого составляет от 6 до 10% всех пациентов с вторичным остеопорозом [Schwait A.V., 2003]. По прогнозам IDF количество больных сахарным диабетом к 2030г. достигнет 540 млн. человек. При сахарном диабете 2 типа наблюдаются метаболические нарушения, приводящие к нарушению процессов ремоделирования костной ткани [Thomas D.M., Ng K.W., Best J.D., 1997].





СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ:

В развитии остеопороза немаловажную роль играет нарушение метаболизма витамина D3. Это особенно актуально у больных сахарным диабетом 2 типа, так как в последнее время появился ряд работ, указывающих на снижение концентрации витамина D3 у этих больных [Мащенко Е.А., 2010; Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T., Van Dam R.M. et al., 2006].

В некоторых клинических исследованиях были изучены взаимосвязи патогенеза остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются работы, в которых показана положительная корреляция дефицита витамина D3 и кардиоваскулярных факторов риска у женщин в постменопаузе [A. BohdanowiczPawiak, A.Milewics, D. Jedrzejuk Poland 2006]. Так было выявлено значительное увеличение толщины комплекса интима-медиа при сниженном уровне витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа [A. Akalin, A. KarakusandF. Urtali 2006].

Кроме того, в некоторых исследованиях выявлена взаимосвязь снижения МПКТ и кальцификации аорты [Banks L.M., Macsweeney J.E., 1994], коронарных артерий [Choi S.H., An J.H. 2009] и атеросклероза сосудов нижних конечностей [Naroche M., Pouilles J.M., 1994].

Имеющиеся противоречия в результатах исследований различных авторов о частоте, механизмах, факторах риска развития остеопороза при сахарном диабете 2 типа, роли витамина D3 в развитии остеопороза у данной категории больных, малочисленные данные о возможной взаимосвязи остеопороза и атеросклероза диктуют необходимость дальнейших исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенности метаболизма костной ткани и роль витамина D3 в развитии остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа для оптимизации лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) определить с помощью рентгеновской денситометрии частоту снижения МПКТ у больных сахарным диабетом 2 типа;

2) исследовать маркёры резорбции кости (С-терминальный телопептид коллагена I типа) и костеобразования (остеокальцин, остеопротегерин) у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;

3) изучить состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;

4) оценить содержание витамина D3 у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;

5) исследовать показатели углеводного и липидного обменов, толщину комплекса интим-медиа общей сонной артерии, их взаимосвязь с показателями метаболизма костной ткани, фосфорно-кальциевого обмена, содержанием витамина D3 в зависимости от пола, МПКТ, длительности и степени компенсации заболевания;

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Доказано, что одним из патогенетических звеньев развития остеопенического синдрома при сахарном диабете 2 типа является снижение уровня витамина D3.

Установлено, что витамин D3 ассоциирован с атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа. Витамин D3 и остеопротегерин могут рассматриваться как маркеры развития остеопороза и атеросклероза.

Дана денситометрическая и биохимическая характеристика снижения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете 2 типа. Определены маркеры остеопении и остеопороза при этом заболевании.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявлены клинические и биохимические факторы риска развития остеопороза у больных с сахарным диабетом 2 типа.

На основании полученных данных о снижении уровня витамина D3, установленного при сахарном диабете 2 типа, предложен алгоритм стратификации риска развития остеопороза и атеросклероза среди мужчин и женщин с данным заболеванием, что может быть использовано, как в первичном звене здравоохранения, так и в стационарах терапевтического и эндокринологического профиля. Исследование уровня С-концевого телопептида, образующегося при деградации коллагена I типа, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижением уровня витамина D3 позволяют определить характер снижения минеральной плотности костной ткани. Высокая частота встречаемости, длительное бессимптомное течение и тяжелые осложнения остеопороза диктуют необходимость раннего и активного выявления остеопенического синдрома у больных с сахарным диабетом 2 типа и сниженным уровнем витамина D3.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении литературных данных по остеопорозу у больных сахарным диабетом 2 типа и роли витамина D3 в этом процессе, оценке степени разработанности и актуальности темы. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования.

Объектами исследования стали пациенты с сахарным диабетом 2 типа. В процессе исследования использованы методы: клинико-статистический, лабораторный (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови), инструментальные (ультразвуковое исследование толщины КИМ в средней трети сонной артерии, рентгеновская остеоденситометрия).

Математическая обработка данных проводилась с использованием современных компьютерных технологий, создана электронная база данных, полученные результаты систематизированы и статистически обработаны

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных с сахарным диабетом 2 типа наблюдается в 65,2% случаев с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

2. Сахарный диабет 2 типа сопровождается снижением витамина D3. Степень снижения 25-ОН- D3 различна при абдоминальном и глютеофеморальных типах ожирения.

3. Витамин D3 и остеопротегерин участвуют в развитии патологии и сердечнососудистой и костной систем.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы позволят оптимизировать диагностику и наметить пути патогенетической терапии остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа.

Результаты исследования внедрены в практическую работу эндокринологических отделений ГБУЗ СО «СГБ №6», включены в лекционный курс и темы практических занятий по эндокринологии для студентов, клинических ординаторов и интернов, слушателей института последипломного образования ГБОУ ВПО «СамГМУ Минздрава России».

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется использованием достаточного объема современных методов исследований с применением критериев доказательной медицины. Комиссия по проверке первичной документации (председатель – зам. главного врача по лечебной работе Арсеньева Е.А., зав. I эндокринологическим отделением, к.м.н.

Малькова Т.А., зав. II эндокринологическим отделением Швецова Н.И.) пришла к выводу, что все материалы диссертационной работы достоверны и получены лично автором, который принимал непосредственное участие на всех этапах проведенного исследования. Текст диссертации также написан лично соискателем.

Достоверность полученных данных обусловлена однородностью выборки участников исследования и использованием современных методов, полностью соответствующих поставленным целям и задачам. В работе применялись методы описательной статистики, корреляционный анализ, методы доказательной медицины с оценкой клинически значимого результата и регрессионный анализ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом 5.09.2012г. (протокол №122).

Основные положения диссертации доложены на VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013), XXI Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2014), II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014), XXIII Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартриту (Рим, 2013).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр эндокринологии, хирургических болезней №1, геронтологии и гериатрии, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 07.09.2015 года.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор непосредственно участвовал в планировании программы диссертационного исследования, самостоятельно отбирал больных сахарным диабетом 2 типа, проводил клиническое обследование пациентов и лиц контрольной группы, активно принимал участие в клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациентов, формировал массив необходимых для исследования данных для проведения дальнейшей статистической обработки собранного материала, способствовал внедрению полученных результатов в процесс обучения студентов лечебного факультета на кафедре эндокринологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, а также в лечебнопрофилактическую работу эндокринологических отделений №1 и №2 ГБУЗ СО «Самарская городская больница №6».

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 из них в журналах, рекомендованных ВАК. По результатам исследования оформлено рационализаторское предложение под названием «Оптимизация диагностики атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа», получено удостоверение №291 от 03.06.2014г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, проиллюстрирована 21 таблицей и 10 рисунками.

Работа написана в классическом стиле и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации использовано 216 источников, из них – 103 отечественных, 113 зарубежных авторов.

СООТВЕТСТВИЕ ЗАЯВЛЕННОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ И СВЯЗЬ ТЕМЫ

ДИССЕРТАЦИИ С ПЛАНОМ ОСНОВНЫХ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ

РАБОТ УНИВЕРСИТЕТА

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.02 – Эндокринология. Материалы научной работы соответствуют следующим областям исследований согласно паспорту специальности: «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» и «Профилактика, выявление и эпидемиология эндокринных заболеваний, диспансерное наблюдение за больными, страдающими эндокринными заболеваниями, статистическая отчетность и обработка статистических данных».

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательской работы государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Работа входит в комплексную тему «Гормональнометаболические показатели при различных эндокринных заболеваниях» (номер государственной регистрации комплексной темы № 01201377119).

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Остеопороз – эпидемия XXI века 1.1.

Среди основных проблем клинической медицины остеопороз занимает 4-е место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. В США этим заболеванием страдают около 10 млн. человек, а снижение плотности костной ткани наблюдается еще у 17 млн [Заключение согласительной конференции Национального института здоровья США, 2000]. По данным института ревматологии Российской академии медицинских наук в России остеопорозом страдают 28% мужчин и женщин после 50 лет [Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2003]. Связанные с остеопорозом переломы ведут к временной или постоянной потере трудоспособности, а также преждевременной смертности, что наносит существенный вред экономике страны.

Постарение населения является необратимым демографическим процессом.

За последние десятилетия проблема остеопороза приобрела особую актуальность вследствие резкого увеличения в популяции пожилых людей. Важность этой проблемы определяется такими грозными осложнениями, как переломы [Беневоленская Л.И. с соавт., 2003].

Переломы позвонков и костей периферического скелета обуславливают значительный подъём инвалидности и смертности [Булгакова С.В., 2011; Bliuc D., Nguyen N.D., Milch V.E., 2009] и приводят к большим материальным затратам в области здравоохранения [Burge R., Dawson-Hughes B., Solomon D.H., Wong J.B., King A., Tosteson A., 2007]. Вследствие переломов проксимального отдела бедра летальность в некоторых регионах России достигает 45-52% [Кузьмина Л.И., Лесняк О.М., Кузнецова И.Л., 2001], а 33% среди выживших нуждаются в посторонней помощи и только 9% возвращаются к прежнему образу жизни [Меньшикова Л.В., 2002].

Кроме увеличения количества переломов костей, остеопороз также повышает общую смертность [Kado D.M., Browner W.S., Blackwell T., 2000].

Низкая минеральная плотность костной ткани сопряжена с риском сердечно– сосудистой смертности у пожилых людей, причем ее вклад более значим, чем повышение артериального давления и липидов крови [Tankoґ L.B., Bagger Y.Z., Christiansen C., 2003].

Остеопоретические изменения скелета были обнаружены среди североамериканских индейцев, живших 2500-2000 лет до нашей эры. О людях с таким типичным внешним видом (сутулая осанка, деформация костно-суставной системы, снижение роста) известно по произведениям искусства Древнего мира.

Однако в период, когда продолжительность жизни человека составляла около 30 лет, данное заболевание не могло иметь существенного значения [Франке Ю., Рунге Г., 1995].

По данным большого количества эпидемиологических исследований остеопороз встречается повсеместно, нет ни одной нации, расы или страны, свободной от него [Беневоленская Л.И., Лесняк О.М., 2007].

Но наряду с этим есть указания на расовые отличия в плотности костной ткани. В 1960 году M.Trotter, G.E. Bromann, R.R. Peterson (1960) установили, что афроамериканцы имеют увеличенную скелетную массу в сравнении с белыми.

Жители Ближнего и Среднего Востока имеют более высокую костную массу в сравнении с белокожими, в то время как у эскимосов и японцев эти показатели были достоверно ниже.

«Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, микроархитектурными нарушениями костной ткани, приводящими к повышению ломкости костей и повышению риска переломов»

[Консенсус по остеопорозу, 1993].

Как видно из определения, в основе заболевания лежит потеря костной массы, плотности кости, которая происходит постепенно, скрыто и зачастую выявляется уже после возникновения переломов. Все это позволило называть остеопороз «безмолвной эпидемией» [Беневоленская Л.И., 2003].

Основное, что отличает остеопороз от других заболеваний – практически полное отсутствие клинических симптомов вплоть до наступления перелома. В связи с этим чрезвычайно важными являются выявление групп риска, и разработка комплекса мер по ранней диагностике и профилактике данного заболевания.

В физиологических условиях в процессе костного ремоделирования соблюдается баланс между резорбцией и формированием кости [Шварц Г.Я., 2002]. Этот баланс обусловлен сопряжением указанных процессов и заключается в том, что объем вновь формируемой кости в корковом и губчатом слоях равен объему резорбируемой кости, и разница между ними равна или близка к нулю.

Загрузка...

При остеопорозе в условиях нарушения связи резорбции и формирования костной ткани изменяется баланс между процессами ремоделирования, объем разрушаемой кости начинает превышать. Прогрессирование указанного процесса сопровождается потерей костной массы, приводящей сначала к остеопении, а затем и к остеопорозу.

Остеопороз – это мультифакторное заболевание [Рожинская Л.Я., 2012]. В настоящее время основными факторами риска и причинами нарушения обмена костной ткани являются снижение уровня половых гормонов, женский пол, дефицит массы тела или ожирение, переломы у родителей, недостаточная или избыточная физическая нагрузка, наличие сопутствующих заболеваний, прием препаратов, влияющих на костную ткань, профессиональные вредности.

Одним из первостепенных факторов, определяющих склонность к развитию остеопороза, является пол [Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., 2003].

Несмотря на то, что потеря костной массы развивается у представителей обоих полов, этот процесс начинается раньше и в 2-4 раза быстрее прогрессирует у женщин [Клинические рекомендации, 2008].

Известно, что у мужчин пиковая масса кости больше, чем у женщин.

Потеря костной массы начинается у мужчин позднее и прогрессирует более медленно. Можно предположить, что определенную роль в этом играет наличие в жизни женщины периодов, связанных с беременностью и грудным вскармливанием, а также естественной менопаузой.

Из исследования Сметник В.П. с соавт. (2002) известно, что снижение синтеза эстрогенов является одной из основных причин развития остеопороза у женщин. В настоящее время имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о наличии рецепторов эстрогенов в остеобластах и остеокластах. Эстрогены, являясь анаболическими стероидами, стимулируют создание матрикса кости. У женщин во время менопаузы наблюдается уменьшение объема матрикса до 80 % [Марова Е.И., 1998].

В противоположность женщинам гормональный фон мужчин более стабильный, в том числе и уровень эстрадиола, который образуется в результате ароматизации тестостерона. Процесс снижения уровня половых гормонов у мужчин отличен от такового у женщин. В данном случае идет постепенное угасание половых и гормональных функций, но полного выключения их не происходит до глубокой старости [Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., 2009].

На частоту формирования остеопороза и связанных с ним переломов влияет и меньшая продолжительность жизни у мужчин [Вакс В.В.,2000; Andersen D.C.,1992].

Одним из важнейших гормональных регуляторов костного метаболизма у мужчин является тестостерон. Недостаточность тестостерона нарушает всасывание кальция, угнетает синтез 1,25-гидроксивитамина Д, снижает уровень кальцитонина и эстрадиола в крови (Романов Г.Н., 2010).

Также одним из важных факторов, определяющих плотность костной ткани, является возраст человека. Остеопороз – это одно из самых распространенных возраст-ассоциированных заболеваний. С возрастом процессы резорбции начинают преобладать над костеобразованием. Это связано с естественным процессом снижения плотности костной ткани после достижения пика костной массы, а также и с возрастным снижением уровня половых гормонов, как у женщин, так и у мужчин (возрастной андрогенный дефицит у мужчин и менопауза у женщин). В различных исследованиях установлено, что с увеличением возраста на 10 лет риск возникновения переломов тел позвонков поднимается на 94%, а при снижении минеральной плотности костной ткани риск переломов повышается на 44% [Лепарский Е.А., Смирнов А.В., Мылов Н.М., 1996].

Тип телосложения и масса тела также являются факторами риска развития остеопороза. Худые женщины астенического типа телосложения больше подвержены развитию остеопороза с переломами, чем пациентки с ожирением.

Установлено, что масса тела менее 55 кг у белокожих женщин ассоциирована с низкой минеральной плотностью костной ткани [Cummings S.R.

, Nevitt M.C., Browner W.S., 1995]. В исследовании Ling X., Cummings S.R., Mingwei Q. (2000) установлено, что отчетливое протективное влияние на МПКТ у женщин оказывает масса тела более 70 кг. Это объяснялось ароматизацией в жировой ткани надпочечниковых андрогенов в эстрогены. Однако в исследовании Jan-juan Zhao, Yong-Jun Liu, Peng-Yuan Liu, James Hamilton et. (2007) получены противоположные результаты. Было не только доказано, что жировая ткань сама по себе не обладает протективным воздействием на МПКТ, но и при исключении ее механического воздействия была получена обратная корреляция между плотностью костной и жировой ткани. Аналогичные данные получены Y.H. Hs et al. (2006) на китайской популяции.

Принимая во внимание, что адипоциты и остеобласты происходят из мезенхимальной стромальной клетки, можно предположить, что при ожирении превалирует адипогенез, тем самым обедняя развитие остеобластов.

На плотность костной ткани также влияет уровень физической активности.

Goodpaster B.H., Costill D.L., Trappe S.W., Hughes G.M. (1996) установили у спортсменов прирост костной массы в отделах скелета, подверженных нагрузке.

Это объясняется тем, что кость – это высоко адаптивная ткань, способная менять свою структуру и функцию в зависимости от механических и метаболических нужд организма. В большинстве исследований доказано положительное влияние физической нагрузки на состояние костной ткани и снижение риска переломов в пожилом возрасте [Coupland C.A., Grainge M.J., Cliffe S.J., 2000; Farahmand B.Y.,Persson P.G., Michaelsson K., 2000].

Однако не все исследователи придерживаются этой точки зрения.

Существует ряд работ, авторы которых установили, что умеренные физические нагрузки, в том числе весовые, не оказывают достоверного эффекта на показатели МПКТ (лишь в некоторых случаях приводят к незначительному повышению) [Sinaki M., Wahner H.W., Bergstralh E.J.,1996]. У женщин-атлетов выявлено даже некоторое снижение МПКТ, из чего был сделан вывод, что чрезмерные физические нагрузки негативно влияют на состояние костной ткани.

В некоторых литературных источниках обсуждается вопрос о влиянии стереотипа питания на костную систему. В частности, Sancher T.V. с соавт. (1980) установили у вегетарианок старше 60 лет высокое содержание минеральных веществ в лучевой кости по сравнению с женщинами, употребляющими животную пищу. Это можно объяснить присутствием в их рационе питания большого количества молочных продуктов, а значит достаточного поступления в организм кальция.

Установлено, что у курильщиков и у лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, потеря костной массы может достигать 25%. В настоящее время считается, что курение оказывает на скелет сложное, многостороннее действие.

(1996) было обследовано 9704 европейских женщин с Kiel et al.

остеопоретическими переломами (средний возраст 71 год) и выявлено, что МПКТ лучевой и пяточной кости у курильщиц была ниже по сравнению с некурящими.

Аналогичные данные приводятся и в работе Г.П. Котельникова, О.Я. Цейтлина (2002).

Имеет значение и длительность курения. У женщин при сопоставимой с мужчинами продолжительности курения не происходило изменения МПКТ ни в одной области измерения. У мужчин же установлено, что низкая МПКТ поясничного отдела позвоночника, предплечья и шейки бедра ассоциированы с курением, особенно сильное влияние было у мужчин, начавших курить в подростковом возрасте. Этими же авторами признается, что большее влияние оказывает длительность периода курения, а не количество выкуриваемых сигарет [Котельников Г.П., Цейтлин О.Я., 2002].

Влияние алкоголя на костную ткань вызывает обсуждение среди исследователей. Широко распространена точка зрения, что негативное воздействие этанола может реализовываться, как прямым токсическим действием на остеобласты и, как следствие, замедлением образования новой кости, так и опосредованно через гормональные системы. Garny O. et al. (2000) указывают на отсутствие такой связи и даже в противовес приводят достаточно убедительные данные, не только указывающие на отсутствие негативного влияния, но более того, доказывающие, что потребление 200 мл алкоголя в неделю приводит к повышению МПКТ. Эти данные подтверждаются и другими европейскими исследователями [Naves Dias M., O’Neill T.W., Silman A.J. and Europian Vertebral Osteoporosis Study Group., 1997].

В настоящее время появляется все больше данных, подтверждающих значение генетических факторов в развитии остеопороза. В формировании пика костной массы значительную роль играет наследственность [Dequeker J., Nijis J., Verstraeten A. et al., 1987]. Рядом авторов [Fox K.M., Cummings S.R., Kelsey J.I. et al., 1998] показано, что риск получения остеопоретических переломов повышен у лиц, родственники которых имели а анамнезе переломы.

В настоящее время установлено, что генетической детерминантой снижения МПКТ и повышения частоты переломов являются разные аллельные варианты гена рецептора витамина Д3. Риск развития остеопороза может быть обусловлен генетическим полиморфизмом рецептора 1,25(ОН)2Д3. Различные гены цитокинов играют роль в развитии предрасположенности к остеопорозу [Марова Е.И., 1998].

Было установлено, что 16% людей в популяции обладают генотипом ВВ, который реализует риск развития остопороза [Morrison N.A., Qi J.Z., Tocita A., Kelly P.J., Iroffs Z., Nguen T.V., Sambrook P.N., Eisman J.A., 1994]. Ряд последующих работ доказали полигенность детерминации МПКТ [Mundy G.R., 1994; Cooper G.S., Umbach D.M., 1996].

Остеопороз принято разделять на первичный, необусловленный каким-либо заболеванием, влиянием медикаментов и внешней среды, производственных факторов, вредных привычек и вторичный – включающий все вышеперечисленные причины. Первичный остеопороз составляет 85% всех случаев заболевания и включает в себя ювенильный, идиопатический, постменопаузальный и сенильный [Марова Е.И., 1998].

Распространенность различных форм вторичного остеопороза высока, и число таких больных продолжает увеличиваться [Лепарский Е.А., Смирнов А.В., Мылов Н.М., 1996]. К причинам вторичного остеопороза относятся болезни почек, крови, желудочно-кишечного тракта, легких, ревматические и эндокринные заболевания, а также различные генетические нарушения [Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2003].

Нарушения метаболизма костной ткани являются одними из самых актуальных вопросов ревматологии [Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А., 1997]. Развитие вторичного остеопороза при ревматических заболеваниях обусловлено двумя группами причин – во-первых, это системные проявления заболевания, среди которых активация клеточного иммунитета, системное воспаление и снижение физической активности, а во-вторых, терапия глюкокортикоидами.

Наиболее часто остеопороз и остеопения развивается у больных, получающих лечение глюкокортикостероидами. Их в малых дозах принимают или когда-либо принимали до 80% больных [Saag K.G., Criswell L.A., Sems K.M., et al., 1996]. Установлено, что ГКС повышают костную резорбцию не только путем воздействия на костные клетки, но также за счет угнетения кишечной абсорбции кальция и увеличения его экскреции с мочой [Oelzner P., Hein G., 1997]. Также есть указания, что возможно в развитии остеопороза при ревматических заболеваниях задействовано нарушение синтеза и метаболизма витамина Д3 [Oelzner P., Muller A., Deschner F. et al., 1998].

Остеопороз возникает и при приеме ятрогенных в отношении костной ткани лекарств [Аметов А.С., Доскина Е.В., Власова И.С., 1999].Также имеются указания, что такие производственные вредности, как фосфор, хлорированные углеводороды, воздействие общей и локальной вибрации являются факторами риска развития остеопороза [Вербовой А.Ф., 2002].

19

Остеопороз и сахарный диабет 2 типа 1.2.

В настоящее время среди причин вторичного остеопороза сахарный диабет занимает лидирующие позиции. Это может быть обусловлено тем, что заболеваемость сахарным диабетом во всем мире постоянно растет [International Diabetes Federation, 2012]. Причем необходимо отметить, что бльшую часть пациентов с диабетом составляют больные с СД 2 типа [Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р., 2009].

В исследовании Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. (2009) показано, что сам факт гипергликемии приводил к увеличению риска переломов, что позволило авторам выделить остеопороз как хроническое осложнение СД.

По данным Janghorbani M. et al. (2007) при сахарном диабете в условиях неудовлетворительного контроля заболевания наблюдается нарушение костного ремоделирования и увеличивается риск переломов бедра в 6 раз по сравнению с контролем.

Работ, посвященных изучению метаболизма костной ткани у больных с СД 2 типа немного. Ранее считалось, что при этом типе СД изменений костной ткани не возникает. Вартанян К.Ф. (1997), обобщив имеющиеся литературные данные, указывает, что при СД 2 типа остеопения встречается в 0-60% случаев. По данным самого автора, полученным в проведенном им обследовании 100 больных с СД 2 типа, остеопения встречается у 61% больных. В последующие годы стало появляться больше работ по изучению состояния костной ткани именно у больных с СД 2 типа [Аметов А.С., Вартанян К.Ф., Иванова Л.П., 2000; Косарева О.В., 2000; Мкртумян А.М., 2000; Доскина Е.В., 2015].

Частота и выраженность остеопенического синдрома при диабете 2 типа зависят, кроме пола, от возраста пациентов, длительности заболевания и степени его компенсации [Аметов А.С. с соавт, 2000].

Снижение МПКТ у больных с СД 2 типа имеет сложный патогенез. При развитии остеопенического синдрома при СД 2 типа происходит разобщение процессов костного ремоделирования, преимущественно за счет усиления резорбции. Также имеет место относительный дефицит остеобластической активности, который сопровождается дефицитом образования инсулиноподобных факторов роста, в частности, ИФР-1 [Дедов И.И. и др., 1999], что при относительно неизменной скорости формирования усиливает костную резорбцию [Вакс В.В., 2000].

Костеобразование при этом меняется незначительно, о чем свидетельствует отсутствие достоверных изменений остеокальцина, кроме снижения этого показателя в группе женщин с остеопорозом в условиях неудовлетворительного контроля СД 2 типа [Вербовой А.Ф., Косарева О.В., Вербовая М.В., 2007].

Также пациенты с сахарным диабетом 2 типа, как правило, относятся к старшей возрастной группе, а, следовательно, у них в той или иной степени снижен уровень половых гормонов. У женщин эстрогенная недостаточность вызывает значительную потерю костной массы за счет усиления резорбции костной ткани [Сметник В.П., 1998].

Одним из патогенетических звеньев развития остеопороза, по всей видимости, является и снижение концентрации магния, имеющее место при сахарном диабете [Rodriguez-Moran M., Simental Mendia L.E., Zambrano-Galvan G.

et al., 2011; Geiger H., Wanner C., 2012]. Дефицит магния непосредственно изменяет структуру костей за счет изменения структуры кристаллов апатитов.

Также он сопровождается снижением секреции паратгормона, индукции к нему тканевой резистентности и снижению уровня витамина D3 [Rude R.K., Adams J.S., Ryzen E. et al., 1985; Rude R.K., Singer F.R., Gruber H.E., 2009]. В исследовании Sahota O., Mundey M.K., San P. et al. (2006) было показано, что дополнительный прием магния у постменопаузальных женщин с дефицитом витамина D3 приводит к восстановлению концентрации этого витамина и нормализации паратгормона.

Подобный эффект отмечен и у детей с сахарным диабетом 1 типа [Saggese G., Federico G., Bertelloni S. et al., 1991].

Метаболизм костной ткани, структурно-функциональные характеристики кости зависят и от витамина D3 [Рожинская Л.Я., 2001]. Активный метаболит витамина D3 называется кальцитриол и является одним из ключевых гормонов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен. Он участвует в минерализации костной ткани и в поддержании гомеостаза кальция, а также оказывает прямое влияние на процессы ремоделирования костной ткани.

По мнению ряда авторов, возможно, он играет ключевую роль в процессе дифференцировки, как остеокластов, так и остеобластов, а действуя через RANKL и М-КСФ, способен стимулировать формирование и резорбцию кости [Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И.,2003]. Кроме того, витамин D3 обладает умеренными анаболическими свойствами, тем самым проявляет свое влияние непосредственно на кость, активируя синтез внутриклеточных белков (в том числе и остеокальцина).

В последние годы активно изучается содержание витамина D3 у больных сахарным диабетом. [Svoren B.M. et al., 2008; Devaraj S. et al. 2011]. В исследовании D.J. Di Cesar et al. (2006) показано, что дефицит более выражен у больных с СД 2 типа, чем у больных c 1 типом заболевания.

В исследовании Z.M. An et al. (2009) было показано, что у больных с сахарным диабетом 1 и 2 типа дефицит этого витамина сопровождается снижением МПКТ в области шейки бедренной кости.

В ряде исследований была обнаружена обратная корреляция концентрации витамина D3 с риском развития метаболического синдрома или с частотой и тяжестью его компонентов [Chiu KC, Chu A, Go VL, 2004; Boucher BJ, 2012]. В работе Deleskog A., Hilding A., Brismar K. et al. (2012) было показано, что дефицит витамина D3 ускоряет переход предиабета в диабет 2 типа. У 980 женщин и 1398 мужчин в возрасте от 35 до 56 лет, до включения в исследование не страдавших СД 2 типа, проводили глюкозотолерантный тест и определяли уровень витамина D3. Через 8-10 лет наблюдения сравнили лиц с исходным нарушением толерантности к глюкозе и нарушенной гликемией натощак с теми, у кого исходно не было нарушения углеводного обмена (группы были сопоставимы по полу и возрасту). В результате получили следующие данные: риск перехода преддиабета в СД 2 типа у мужчин с наибольшим уровнем витамина D3 был на 48% ниже, чем у пациентов с наименьшим его уровнем. У мужчин и женщин с исходным предиабетом частота СД 2 типа снижалась на 25% при повышении уровня витамина D3 на каждые 4 нг/мл.

В последние годы все больше внимания уделяется изучению взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза у лиц старшей возрастной группы. Целый ряд исследований [Брылякова С.Н., 2005; Danilevicius C.F., Lopes J.B., Pereira R.M., 2007; Fachat G.N., Newman A.B., Sutto-Tyrrell K. et al., 2007;

Peres-Castrillon J.L., de Luis D., Duenas-Lanta A.,2008] показал, что их высокая распространенность объясняется не только процессом старения, но и общими патогенетическими механизмами. По всей видимости, имеются общие медиаторы патологии сердечно-сосудистой и костной систем.

Появились данные, указывающие на возможную связь витамина D3 и таких компонентов метаболического синдрома, как нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа; артериальная гипертензия; атерогенные дислипидемии [Pinelli N., Jaber L., Brown M., Herman W., 2010]. Также с дефицитом витамина D3 тесно связано ожирение [Клинические рекомендации Американского общества эндокринологов, 2011г.], которое практически всегда сопутствует сахарному диабету 2 типа.

Ожирение сопровождается снижением уровня витамина D3. В исследовании Кароновой Т.Л. (2011), проведенном среди 270 женщин репродуктивного возраста 29,3% (79 человек) имели избыточный вес, а 35,9% женщин (97 человек) – различной степени ожирение. Женщины с нормальной массой тела имели достоверно более высокую концентрацию 25 (OH)D3 в сыворотке крови, чем лица с ожирением. Проведенная двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия показала, что у больных с избыточной массой тела и ожирением жировая ткань преобладала над мышечной. У этой же категории больных уровень витамина D3 был достоверно ниже, чем у женщин с нормальной массой тела (p0,05). Эти данные говорят о том, что на снижение уровня витамина D3 влияет не столько масса тела, сколько количество жировой ткани, что было подтверждено корреляционным анализом. Была выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем витамина D3 и количеством жировой ткани (r=-0,35, р=0,006).

Установлено, что низкий уровень витамина D3 коррелирует с высоким содержанием жировой ткани, интерлейкином-6 и снижением уровня адипонектина [Bohdanowicz-Pawlak A., Milewicz A., Jedrzejuk D., Szymczak J. & Arkowska A., 2012].

По данным Витебской А.В. с соавт. (2010) пациенты с недостаточностью 25 (OH)D3 (менее 50 нг/л) составляют группу риска по развитию не только метаболических, костных, но и аутоиммунных, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В исследовании Chua G.T., Chan Y.C., Cheng S.W.

(2011) было показано, что низкий уровень витамина D3 ассоциирован с высоким риском развития заболеваний периферических артерий. Высокая частота ампутаций также встречается среди пациентов с заболеваниями периферических артерий и сниженной концентрацией витамина D3.

Установлено, что недостаточность витамина D3 играет роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Рецепторы к витамину D3 представлены в гладкомышечной ткани, эндотелии и кардиомиоцитах. В исследовании Wang T.J.

et al. (2008) in vitro продемонстрировано, что 1,25(ОН)2-D подавляет экспрессию гена ренина, регулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

Недавно дефицит витамина D3 был определен как потенциальный фактор риска для многих заболеваний, традиционно несвязанных с ним, таких как рак и острое нарушение мозгового кровообращения. В обзоре Gouni-Berthold I, Krone W, Berthold HK. (2009) представлены данные о том, что существует связь между низким уровнем 25-гидроксивитамина D и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Дефицит витамина D3 связан с риском развития таких заболеваний, как гипертония и сахарный диабет, а также с такими маркерами субклинического атеросклероза, как толщина комплекса интима-медиа и кальцификация артерий.

Дефицит витамина D3 сопровождался и более частым развитием инфаркта миокарда и инсульта у обследованных лиц. Можно предположить, что дефицит витамина Д способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний через его связи с факторами риска, такими как диабет и гипертония. Однако также могут быть вовлечены прямые эффекты витамина D на сердечно-сосудистую систему.

Есть немногочисленные работы, свидетельствующие о взаимосвязи концентрации витамина D3 с атерогенными дислипидемиями. В частности, Pinelli N. et al. (2010) установлена положительная корреляция низкого уровня витамина D3 с ЛПВП у женщин и отрицательная с уровнем триглицеридов у мужчин.

В работе Targner Giovanni, Bertolini Lorenzo, Padovani Roberto et al. (2006), проведенной на 390 больных с СД 2 типа, было показано, что 130 больных имели гиповитаминоз D, который сопровождался значительным увеличением толщины внутренней и средней оболочек сонных артерий, более высоким содержанием фибриногена и С-реактивного белка, по сравнению со второй группой (260 человек), в которой уровень витамина D3 был нормальным. Кроме того у 74,6% больных с гиповитаминозом были обнаружены атеросклеротические бляшки в сонных артериях, в то время, как у пациентов с нормальным уровнем витамина D3 они встретились только у 38,9% больных. Также была обнаружена отрицательная корреляция между концентрацией 25-гидроксивитамина D3 и толщиной внутренней сонной артерии, исходя из чего, авторы сделали вывод, что возможно, витамин D3 играет протективную роль в развитии атеросклероза и его низкий уровень может служить его доклиническим маркером.

Это утверждение позднее подтверждается и рядом других авторов. Так, в исследовании 654 пациентов старшей возрастной группы (средний возраст 75,5 лет) без ИБС, реваскуляризации или ОНМК было установлено, что толщина комплекса интим-медиа ОСА была меньше у обследованных с более высоким уровнем 25-гидроксивитамина D в плазме [Reis J.P, von Muhlen D., Michos E.D. et al., 2009]. В крупномасштабном исследовании, проведенном на 16600 людях старше 18 лет, было установлено, что снижение уровня 25-ОН- D3 было ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний [Kendrick J., Targher G., Smits G. et al., 2009]. Mertens PR., Muller R. (2010) выявили, что дефицит витамина D3 связан с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, атеросклерозом и активацией воспаления. Akalin A., Karakus A.&Urfali F. (2012) установили, что у больных сахарным диабетом 2 типа уровень витамина D3 тесно связан с маркерами воспаления и предрасположенностью к ожирению. Авторами выявлена положительная корреляция между уровнем адипонектина и концентрацией витамина D3. На основании этих данных сделан вывод, что дефицит витамина D3 играет роль патогенезе сахарного диабета 2 типа путем усиления инсулинорезистентности, а также принимает участие в развитии атеросклероза.

Помимо других факторов большую роль в развитии остеопороза и атеросклероза играет нарушение обмена кальция. Как и другие микроэлементы, кальций необходим в строго определенном количестве. Изменение физиологически необходимых количеств потребления кальция, как в большую, так и в меньшую сторону приводит к патологическим процессам, в частности увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний при колебании его эндотелиального уровня [Plank M.J., Wall D.J., David T., 2006].

Такие заболевания, как артериальная гипертензия, артериолосклероз, остеопороз, остеоартроз, остеохондроз были объединены в понятие «кальцийдефицитные заболевания» [Fujita T., 1997].

Позднее рядом других исследователей были получены схожие данные, что дефицит кальция и витамина D3 являются общим механизмом развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, морфологическим проявлением которых является атеросклероз [Скрипникова И.А., 2001; Насонов Е.Л., 2003;

Alagiakrishman D.E., Juby A., Hanley D. et al., 2003].

Одним из связующих звеньев в развитии остеопороза и сердечнососудистых заболеваний является член семейства факторов некроза опухоли – остеопротегерин [Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., et al., 1997].

Остеопротегерин (OPG или ОПГ) представляет собой растворимый ложный рецептор RANKL, поступающий из клеток во внеклеточную среду, где может находиться на клеточной поверхности или в свободной форме. Он конкурирует с RANK за связывание с RANKL, препятствуя тем самым его действию на клетки. Соответственно его биологические эффекты противоположны и включают угнетение конечных стадий дифференцировки остеокластов, супрессию активации зрелых ОК и индукцию апоптоза ОК.

Клинически это проявляется повышением массы кости и снижением гиперкальциемии [Aubin J.E., Bonnelye E.D., 2000; Шварц Г.Я., 2003].

У мышей с остеопенией и сниженной концентрацией остеопротегерина отмечалось усиление оборота костной ткани вследствие усиления функции остеобластов и усиленного разрушения кости остеокластами [Nakamura M., Udagawa N., Matsuura S., et al.,2003].

В некоторых исследованиях было показано, что экспрессия RANKL и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификция гладкомышечных клеток в медии артерий. Механизм, при котором изменение скорости кровотока запускает патологические процессы в клетках кости, не известен. Однако в ряде работ показано, что система OPG/RANKL играет значимую роль, как в кальцификации артерий, так и в развитии остеопении [Min H., Morony S., Sarosi I., 2000; Hofbauer L.C., Schoppet M., 2001; Abedin M., Tintut Y., Demer L.L.,2004].

Рядом авторов [Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R., et al., 1998] было показано, что остеопротегерин является модулятором кальцификации стенки сосудов. Это подтверждается тем, что у мышей с делецией гена остеопротегерина развивается остеопороз, осложненный множественными переломами, а также кальцификация артерий. Данные артерии являются местами экспрессии остеопротегерина [Simonet W.S., Lacсy D.L., Dunstan C.R., et al., 1997], что указывает на то, что остеопротегерин может оказывать защитное действие на артерии, предупреждая патологическую кальцификацию [Min H., Morony S., Sarosi I., et al., 2000].

Schoppet M., Preissner K.T., Hofbauer L.C. (2002) предположили, что именно остеопротегерин является связующим звеном между кальцификацией артерий и резорбцией костной ткани, клиническим проявлением чего служит сочетание остеопороза и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Механизм регуляции остеопротегерином кальцификации артерий не известен.

В эксперименте введение остеопротегерина мышам с его недостаточностью тормозило развитие остеопороза, но не уменьшало степени выраженности кальцификации сосудов. И только введение непосредственно генов остеопротегерина оказывало положительное действие, как на артерии, так и на костную ткань [Min H., Morony S., Sarosi I., et al., 2000]. Также исследовалась возможность существования взаимосвязи между полиморфизмом промотера гена остеопротегерина у людей и низкой МПКТ. Hofbauer L.C., Schoppet M. (2002) показано, что один из подобных полиморфизмов не был сопряжен с остеопорозом, однако была отмечена его связь с увеличением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Полиморфизм гена остеопротегерина возможно является генетической причиной клинической связи остеопороза и кальцификации артерий при атеросклерозе [Hofbauer L.C., Schoppet M., 2001, 2004].

Ряд авторов [Kiechl S., Schett G., Wenning G. et al, 2004] приводят результаты исследования, в ходе которого было показано, что между повышением уровня остеопротегерина и атеросклерозом сосудов, а также сердечно–сосудистой смертностью наблюдается прямая взаимосвязь.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«Марьин Герман Геннадьевич СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И ПРОФИЛАКТИКИ ПИОДЕРМИЙ В ОРГАНИЗОВАННЫХ ВОИНСКИХ КОЛЛЕКТИВАХ 14.02.02 – эпидемиология 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор Акимкин В.Г. доктор медицинских наук...»

«ГАЙРАБЕКОВА ФАТИМА РУСЛАНОВНА ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ МАЛЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Чичкова Марина...»

«Тюмина Ольга Владимировна ОБОСНОВАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ИННОВАЦИОННОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ ПО РАЗРАБОТКЕ И ВНЕДРЕНИЮ КЛЕТОЧНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.02.03 – общественное здоровье и...»

«Мамонтов Олег Юрьевич Использование мультимодального подхода в лечении больных со злокачественными новообразованиями плевры 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук Е.В. Левченко Санкт-Петербург СОДЕРЖАНИЕ: Стр. СПИСОК...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«ЦИРИХОВА Анжелика Станиславовна РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА, ПОСЕЩАЮЩИХ ДОШКОЛЬНООБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ УЧРЕЖДЕНИЯ С УЧЕТОМ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПИЩИ (на примере г. Ставрополь) 14.02.01 Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«Сердюкова Дарья Михайловна Влияние стоимости болезни на оптимальный выбор фармакотерапии сахарного диабета 2 типа 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,...»

«Зайналова Ситорамох Абдурофиевна ОСОБЕННОСТИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА ПРИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРАХ 14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор С.П.Синчихин...»

«Акопова Люцина Вячеславовна КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА 14.01.14 – стоматология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских...»

«ОЛЮШИНА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПИЩЕВОГО СТАТУСА ШКОЛЬНИКОВ В СИСТЕМЕ «ЗДОРОВЬЕ – СРЕДА ОБИТАНИЯ» 14.02.01 – Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Богомолова Е.С. Нижний Новгород СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 ГЛАВА 1. ПИЩЕВОЙ СТАТУС ШКОЛЬНИКОВ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ...»

«Кривоножкина Полина Станиславовна ОСОБЕННОСТИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ДИАПАЗОН НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ У ДЕТЕЙ С ГЕМИПЛЕГИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА 14.01.08–педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, заведующий кафедрой детских болезней Н.В. Малюжинская Волгоград 2015 Оглавление Стр....»

«СУЧКОВ Вячеслав Владимирович ГИГИЕНИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПО СНИЖЕНИЮ РИСКА ЗДОРОВЬЮ НАСЕЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО ЦЕНТРА (НА ПРИМЕРЕ Г.О. НОВОКУЙБЫШЕВСК) 14.02.01 гигиена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«Михеева Наталья Викторовна ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФАРКТА МОЗГА 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Королева Марина Владимировна ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, У БОЛЬНЫХ С ЭКЗОГЕННОТОКСИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора...»

«ДЬЯЧЕНКО РОМАН ГЕННАДЬЕВИЧ УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТ И УСЛУГ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ 14.04.03 – организация фармацевтического дела Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук...»

«Марянян Анаит Юрьевна ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЛАБОАЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ НА СИСТЕМУ «МАТЬ-ВНЕЗАРОДЫШЕВЫЕ ОРГАНЫ-ПЛОД» И ЗДОРОВЬЕ НОВОРОЖДЁННЫХ И...»

«Потапова Анна Александровна «НЕФРОИ ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (SCUTELLARIA BAICALENSIS GEORGI) И ЕГО ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК» 14.03.06...»

«ЛЕБЕДЕВ КОНСТАНТИН КОНСТАНТИНОВИЧ ПЛАСТИКА ДЕФЕКТОВ ТАЗОВОГО ДНА ПОСЛЕ ЭКСТРАЛЕВАТОРНОЙ БРЮШНОПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ РЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научные руководители – доктор медицинских наук профессор А.М. Беляев САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13 1.1. Введение.. 13 1.2....»

«Сафронова Мария Александровна ОПТИМИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук профессор В.И. Соловьев доктор медицинских наук профессор А. В. Борсуков Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ..5 ГЛАВА 1.ОБЗОР...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.