WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«Комбинированное лечение пролиферативных процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Красноярский государственный медицинский университет

имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Сивова Евгения Николаевна

Комбинированное лечение пролиферативных процессов эндометрия у

женщин репродуктивного возраста

14.01.01 – акушерство и гинекология



Диссертация на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Научный руководитель:

Пашов Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Кириченко Андрей Константинович доктор медицинских наук, профессор Красноярск – 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

…………………………………………

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………… 9

1.1 Заболеваемость и этиопатогенез пролиферативных процессов эндометрия………………………………………. 9

1.2 Иммуногистохимические маркеры пролиферативных процессов эндометрия………………………………………... 16

1.3 Метаболический синдром и его связь с пролиферативными процессами эндометрия……………….. 30

1.4 Формы и классификации пролиферативных процессов эндометрия…………………………………………………… 33

1.5 Клинические проявления и диагностика.

пролиферативных процессов эндометрия…………………. 37

1.6 Современные аспекты лечения пролиферативных процессов эндометрия………………………………………... 41 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……..... 51

2.1 Общая характеристика объекта исследования……….… 51

2.2 Общая характеристика объема исследования………..…. 56

2.3 Методы статистической обработки ……………….......... 65

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

КОНТИНГЕНТА……………………………………………. 66

ГЛАВА 4 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ПАЦИЕНТОК С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ

ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ ВНУТРИ I

ГРУППЫ……

–  –  –

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………….……. 103 ВЫВОДЫ……………………………………………………………..……….. 106 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………….... 108 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ….……. 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………….. 111 3

ВВЕДЕНИЕ

В течение XX века рак эндометрия (РЭ) доминировал над раком шейки матки, в последнее десятилетие сохраняется тенденция к увеличению количества случаев аденокарциномы эндометрия, которая становится наиболее часто встречающимся раком в большинстве социально- и экономически развитых стран. Это объясняется увеличением продолжительности жизни в женской популяции и наличие некоторых факторов риска, таких как использование менопаузальной терапии;

увеличение числа пациенток, страдающих ожирением, которое становится эпидемией; диабет и гипертоническая болезнь. Также влияет улучшение диагностических возможностей современной медицины [17, 25, 69].

В Великобритании в 2007 году эндометриальная карцинома (ЭК) выявлена у 7536 женщин, из них 239 женщин моложе 40 лет (3,2 %), большинство этих женщин хотели реализовать свою репродуктивную функцию [124].

В Канаде в 2008 году, приблизительно, у 4200 женщин диагностирована ЭК, и у 790 из них заболевание закончилось летальным исходом. По данным Canadian Cancer Society риск данного заболевания у женщин в течение жизни составляет примерно 2,6 %, однако в развивающихся странах этот показатель намного выше [89].

С 2008 года в США увеличилось количество случаев аденокарциномы эндометрия на 21 %, а количество смертей возросло более чем на 100 % за последние два десятилетия [59, 66, 117, 152].

За последние 15 лет в Красноярском крае прирост заболеваемости ЭК составил 105 %. Зарегистрированы значительные темпы роста заболеваемости аденокарциномы эндометрия у женщин до 29 лет в 9 раз, до 50 лет в 2,8 раза [35].

Основным методом лечения тяжелой атипической гиперплазии (АГЭ) и аденокарциномы эндометрия является тотальная гистерэктомия с придатками. Альтернативой лечения у женщин репродуктивного возраста является самостоятельная гормональная терапия, которая позволяет сохранить менструальный цикл и репродуктивную функцию [4, 5, 6, 11, 21, 32].





Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения о необходимости проведения гормонотерапии при лечении АГЭ и аденокарциномы эндометрия, не отработаны показания к применению гормонального лечения, нет единых дозировок применяемых препаратов.

Схемы лечения и в настоящее время не конкретизированы и не систематизированы. В связи с этим, наиболее остро стоит проблема ведения больных с АГЭ и ЭК у женщин молодого возраста с нереализованной репродуктивной функцией. Это определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать научно-обоснованный алгоритм комбинированного лечения пролиферативных процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования Провести сравнительный анализ клиническо-анамнестических 1.

факторов риска в развитии патологических процессов эндометрия на территории Красноярского края и оценить их влияние на эффективность комбинированного лечения.

Оценить информативность иммуногистохимического 2.

исследования с использованием панели антител: ER, PR, Ki-67, Bcl-2, p53, Ecadherin.

Оценить эффективность комбинированного лечения 3.

пролиферативных процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна: впервые на территории Красноярского края проведено исследование пациенток с патологическими пролиферативными процессами эндометрия, которые получали комбинированное лечение для того, чтобы реализовать свою репродуктивную функцию.

Доказана информативность иммуногистохимического исследования с использованием панели антител: Ki-67, Bcl-2, p53 и уточнение их роли в дифференцированному подходу назначения комбинированного лечения, а также прогнозе излечения, на основе чего разработан алгоритм комбинированного лечения.

Беременность и последующие роды у пациенток, излеченных с помощью комбинированной самостоятельной гормонотерапией, является заключительным результатом проведенной терапии и максимальным проявлением медико-социальной реабилитации женщины.

Теоретическая и практическая значимость. По результатам исследования разработано и внедрено учебно-методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов, онкологов, врачей-интернов и клинических ординаторов.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на следующих кафедрах ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ»:

перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета;

акушерства и гинекологии Института последипломного образования;

патологической анатомии им. проф. П.Г. Подзолкова с курсом ПО;

онкологии и лучевой терапии с курсом ПО;

клинической иммунологии;

а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ».

Положения, выносимые на защиту:

Комбинированное лечение пролиферативных процессов 1.

эндометрия с применением агонистов гонадотропных-рилизинг гормонов и левоноргестрел содержащей внутриматочной рилизинг системы является эффективным методом терапии.

Применение иммуногистохимических маркеров Ki-67, Bcl-2, p 53 2.

является высокоинформативным комплексным методом дифференциальной диагностики на этапе назначения комбинированного лечения у женщин с пролиферативными процессами эндометрия репродуктивного возраста.

Наличие в анамнезе таких заболеваний как эндометриоз, миома 3.

матки, хронический эндометрит, обменно-эндокринные нарушения, не влияет на эффективность комбинированного лечения и не являются противопоказанием для проведения комбинированного лечения пролиферативных процессов эндометрия.

Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены и обсуждены: на XII, XIII и XVII межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2009, 2010, 2013); XIV Российской конференции «Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии»

(Кемерово, 2010); первой российской конференции «Рак и Репродукция»

(Москва, 2011); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012); межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2012), заседании проблемной комиссии «Перинатология, акушерство и гинекология» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (Красноярск, 2012, 2015); V общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России:

версии и контраверсии» 2012); межрегиональной научноСочи, практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Красноярск, 2010, 2011, 2012, 2013); Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2013); Всероссийской научнопрактической конференции «Научно-практические аспекты современной онкологии» (Красноярск, 2013); 18-ой Международной научно-практической конференции «Внутриутробное детство – основа здоровья человека»

(Кемерово, 2014); II Международном конгрессе по акушерству, гинекологии и перинатологии «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2015); IV Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты репродуктологии» (Иркустк, 2015); V Конференции «ОСОРС» 2015 (Москва, 2015).

Внедрение результатов в практику. Исследование проведено в рамках краевой программы по оказанию медицинской помощи гинекологическим больным, краевой целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» (закон Красноярского края №4-1014), а также целевой научно-исследовательской программы кафедры акушерства и гинекологии института последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф.

Войно-Ясенецкого «Диагностика, лечение и профилактика гиперпластических заболеваний эндометрия».

Результаты исследования внедрены в клиническую практику: КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница №4»; КБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И.

Крыжановского»; ГБУЗ НСО «Новосибирский областной онкологический диспансер»; а также в клиническую практику профильных государственных бюджетных учреждений здравоохранения Красноярского края и Республики Хакасия.

Получен патент РФ на изобретение «Способ лечения начального рака эндометрия» №2428201 с приоритетом от 03 сентября 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 5 в рецензируемых научных изданиях рекомендованных ВАК, получен патент на изобретение РФ «№ – 2428201».

Личный вклад автора. Проведены критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации обследуемых пациентов (амбулаторные карты, истории болезни); зарегистрирован патент РФ органосохраняющего лечения начального рака эндометрия; выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки, «Пайпель» биопсия эндометрия; проведен статистический анализ базы данных и полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из Введения, двух теоретических глав (Обзор литературы, Материалы и методы исследования), трех глав собственных исследований, Заключения с обсуждением полученных результатов, Выводов, Практических рекомендаций, Списка сокращений и Списка литературы. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 19 рисунков и 20 таблиц. Список литературы представлен 172 источниками, из которых 52 принадлежит отечественным и 120 зарубежным авторам.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Заболеваемость и этиопатогенез пролиферативных процессов эндометрия Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – это патологическая неинвазивная пролиферация эндометрия, которая характеризуется образованием желез с выраженной неоднородностью их формы и размеров и неравномерным (нефизиологическим) распределением стромы между ними [36, 42, 54].

ГЭ, как возможная основа для формирования РЭ, представляет важнейшую медико-социальную проблему и является одной из самых актуальных проблем современной гинекологии, так как занимают высокий удельный вес в гинекологической заболеваемости [26, 46, 48, 50, 59, 85, 107, 117, 140, 143, 147, 152, 159].

По данным зарубежных авторов в 8-30 % случаев наблюдается трансформация атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) в РЭ в течение четырех лет. Исследования показывают, что в 1 % случаев простой ГЭ (ПГЭ) без атипии переходит в ЭК, в 8 % случаев ПГЭ с атипией переходит в ЭК, в 3 % случаев сложной ГЭ без атипии прогрессирует в аденокарциному эндометрия, и в 29 % случаев сложной ГЭ с атипией отмечается переход в аденокарциному эндометрия [170].

По данным отечественных авторов десятилетиями сохраняется тенденция к росту частоты гормонозависимых опухолей. В структуре онкологической заболеваемости женщин злокачественные опухоли матки составляют почти 18 % и среди поражений органов репродуктивной системы стабильно занимают второе место [31,32].

В России прирост абсолютного числа заболевших ЭК составил 15,6 %, а за 20 лет прирост заболеваемости составил 63,5 %. На данный момент ЭК занимает второе место среди опухолей женской половой сферы во всех возрастных группах. Средний возраст снизился на 6 лет во всех возрастных группах. Потери от злокачественных новообразований в репродуктивном возрасте (20-44 года) в женской популяции составили 15,7 % [2].

В США и Великобритании, аденокарцинома эндометрия является наиболее часто встречаемой патологией среди всех злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы. В Японии отмечается рост заболеваемости аденокарциномы эндометрия, хотя остается ниже, чем в странах Европы и США [84].

В Восточной Европе ЭК – часто встречающееся заболевание среди опухолей женской половой сферы и занимает седьмое место среди женских смертей (1-2 % всех смертей от рака). С 2008 года отмечается увеличение случаев на 21 %, и увеличение смертности в 2 раза [136].

В Великобритании ежегодно выявляется около 6000 новых случаев аденокарциномы эндометрия и 1600 случаев смерти от данного заболевания [86].

В США аденокарцинома эндометрия составляет 6 % от всех диагностированных злокачественных заболеваний среди женщин и находится на четвертом месте после рака груди, легких и колоректального рака. Это является причиной 3 % смертей от рака у женщин, восьмой по частоте причиной смертности женщин в США. С 2008 года в США увеличилось количество случаев аденокарциномы эндометрия на 21 %, а количество смертей возросло более, чем на 100 % за последние два десятилетия [59, 117, 152].

В США в 2012 у 47130 женщин была диагностирована ЭК, что позволяет говорить о данном заболевании как о наиболее часто встречаемом среди опухолей генитального тракта у женщин. В целом, ЭК находится на четвертом месте среди всех заболеваний у женщин [170].

Многие авторы полагают, что в начале XXI века в большинстве развитых стран мира в структуре заболеваемости женского населения РЭ выйдет на первое место [46].

За последнее десятилетие отмечается рост числа больных с АГЭ и ЭК репродуктивного возраста, также увеличился контингент оперируемых женщин молодого возраста [31, 32, 35, 47, 123, 134].

Согласно данным многочисленных исследований, от 3 % до 5 %, страдающих РЭ - это женщины до 40 лет, и 70 % из них с нереализованной репродуктивной функцией [31, 32, 89, 106, 134].

Внутриматочная неоплазия нередко возникает через ряд морфологических предшественников, в частности эстрогензависимую АГЭ, аденоматозные полипы, железисто-кистозную гиперплазию эндометрия (ЖКГЭ) в менопаузе, развивающуюся на фоне нейроэндокринных нарушений [35, 144].

В последние несколько десятилетий диагностика патологии эндометрия возросла, благодаря использованию дополнительных методов обследования, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) с цветовым доплеровским картированием (ЦДК), гистерография, гистероскопия. В частности, частота обнаружения полипов эндометрия возросла от 10 % до 40 %, среди женщин с аномальными маточными кровотечениями, и на 12 % у женщин без клинических проявлений [142, 144].

Проведя анализ данных литературы, отечественные авторы указывают, что риск возникновения РЭ у больных с ПГЭ и сложной ГЭ без атипических изменений эпителия невысок и составляет 1–3 %, в то время как при АГЭ риск малигнизации многократно выше – 14–42 % [36].

По данным зарубежных авторов, отдаленный риск малигнизации среди женщин с ПГЭ и сложной ГЭ меньше, чем 5 %, а для АГЭ составляет приблизительно 30 % [55, 82, 114].

По данным S. Rahimi (2009) риск малигнизации полипов эндометрия коррелирует с размерами полипа и возрастом женщины старше 40 лет. У женщин в постменопаузе с большими полипами вероятность малигнизации выше в 3,6 раз [88, 144].

В работе K. Mittal (2008) подчеркивает, что у женщин с полипами эндометрия были обнаружены изменения в подлежащей и окружающей ткани эндометрия: у 2/3 пациенток с ГЭ и в 90 % случаев аденокарциномы в полипах. Учитывая данные исследования, автор настаивает на проведении гистерэктомии особенно у женщин в постменопаузе с атипическими изменениями в полипах эндометрия [119].

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), которые возникают у женщин в разных возрастных группах, являются объектом внимания не только гинекологов, но и онкологов, морфологов, эндокринологов и врачей других специальностей.

ГЭ определяется как патологический процесс, затрагивающий стромальный и эпителиальный компоненты слизистой оболочки тела матки, проявляющийся увеличением общего числа желез и различными изменениями фенотипических свойств клеток. На протяжении менструального цикла слизистая оболочка тела матки подвергается морфологическим и гистохимическим изменениям, которые обусловлены циклическими изменениями активности гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы [23, 37, 64].

Регуляция пролиферативной активности эндометрия представляет собой сложное взаимодействие гормональных и негормональных факторов.

Большая часть знаний, которая нам известна в отношении пролиферативной активности эндометрия, основывается на исследованиях у приматов [26, 27, 83, 62].

Эндометрий является тканью, высокочувствительной к гормонам, в частности, к эстрогенам, прогестерону, в меньшей степени к андрогенам и глюкокортикостероидам. Данные гормоны участвуют в росте, развитии и трансформации эндометрия в течение всего менструального цикла [64].

В результате комплексных исследований была выдвинута и обоснована концепция о двух основных патогенетических вариантах гиперпластических процессов и рака тела матки (РТМ). Изначально, данная теория была предложена для объяснения развития РЭ, однако, в настоящее время является актуальной для обоснования патогенеза ГЭ с атипией и без нее, и составляет основу исследований разных авторов [4, 5, 6, 23, 26, 27, 59, 130].

Первый (гормонозависимый) патогенетический вариант наблюдается у 6070 % больных с АГЭ и РЭ и характеризуется многообразием и глубиной проявлений хронической гиперэстрогении в сочетании с нарушениями жирового и углеводного обмена. Этот тип наиболее часто встречается среди женщин репродуктивного и пременопаузального возраста. Второй (автономный) патогенетическом варианте, отмеченный у 30–40 % больных, эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или вообще отсутствуют, чаще наблюдается у женщин периода постменопаузы [4, 5, 6].

В работе В. М. Дильмана (1987) подчеркивается, что первичным и главным механизмом, вызывающим эндокринно-обменные нарушения, является повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к регулирующим воздействиям со стороны периферических эндокринных желез [15].

Загрузка...

В многочисленных работах отмечается, что хронические воспалительные процессы матки и ее придатков являются основным фоном в активации пролиферативных процессов. На фоне воспалительных процессов происходит снижение защитных механизмов организма, возникает дисбаланс между процессами пролиферации и апоптозом [14, 42, 48, 49, 50].

По мнению Ю. Ю. Табакмана (2009) триггером пролиферативных процессов являются хронические персистирующие инфекции, которые приводят к снижению защитных механизмов организма и активируют провоспалительные факторы, такие как фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1 (ИЛ-1) [42].

Известно, что эндометрий является тканью-мишенью для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. При отсутствии физиологического влияния прогестерона на фоне относительной гиперэстрогении происходит формирование ГПЭ [4, 5, 6, 31, 32, 62].

Многие авторы утверждают, что ГПЭ развиваются на фоне гормонального дисбаланса, длительного монотонного воздействия на эндометрий эстрогенов, сочетающегося с недостаточностью прогестеронового воздействия [16, 23, 26, 27, 41, 106, 117].

По мнению Я. В. Бохмана (2002) основное значение играет не абсолютное повышение уровня эстрогенов, а длительность их воздействия на эндометрий при одновременном дефиците или отсутствии выработки прогестерона [4, 5, 6].

Еще в 1896 году хирург Г. Битсон, удалив яичники у больных раком молочной железы (РМЖ), добился регресса опухоли, впоследствии канцерогенный эффект эстрогенов был установлен и для других гормонозависимых органов [46].

Однако гормоны непосредственно не приводят к опухолевой трансформации клетки, в тоже время они создают условия, при которых повышается вероятность развития неоплазии под влиянием истинного канцерогенного фактора [4, 5, 6].

Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального, гиперплазированного или злокачественно измененного эндометрия различными способами [23].

Гиперэстрогения возникает в результате нециклического синтеза эстрогенов в яичниках; нарушений регуляции секреции эстрогенов и их метаболизма; повышенной чувствительности рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов; ятрогенной гиперэстрогении в результате лечения большими и длительно вводимыми дозами эстрогенов [14, 26, 27, 45, 47, 48, 49, 50].

По мнению многих авторов, большую роль в хронической гиперэстрогении также играет патология гепатобилиарной системы, при которой происходит нарушение связывания и нейтрализации эстрогенов, а также снижение синтеза печенью половых стероид связывающих глобулинов. Также дисбаланс секреции тиреоидных гормонов может опосредованно способствовать формированию ГПЭ [26, 27, 45, 47, 48, 49, 50].

В многочисленных работах подчеркивается, что для больных с гормонозависимыми опухолями органов репродуктивной системы характерны глубокие и разнообразные нарушения энергетического гомеостаза, которые чаще всего развиваются под влиянием повышения активности гипоталамо-гипофизарного комплекса и приводят к выраженным метаболическим нарушениям [4, 5, 6, 12, 19, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 82, 88, 114, 130, 143].

Помимо количества уровня эстрогенов в организме женщины большое значение имеет и их качественные характеристики. Известно, что в женской репродуктивной системе ключевыми эстрогенами являются: эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3). Одни метаболиты являются стимуляторами пролиферации, другие обладают антиэстрогенной активностью [16, 37, 31, 32, 42, 44, 64].

Эстрадиол является главным эстрогеном в циклических изменениях в эндометрии, хотя и эстрон (предшественник эстрадиола), и эстриол (продукт метаболизма эстрадиола) также имеют значимые эстрогеновые эффекты.

Наиболее значимыми прогестинами является прогестерон и его производное, 17-гидроксипрогестерон [64].

Предметом специального изучения является гормональный статус здоровых женщин и пациенток с различными патологическими процессами среди различных возрастных групп. При изучении гормонального статуса женщин с ГПЭ и ЭК А. Л. Чернышова (2010) отмечает повышение базального уровня лютеинезирующего гормона (ЛГ), снижение содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), индекса ЛГ/ФСГ, и прогестерона [19].

По мнению Я. В. Бохмана (2002) в патогенезе ГПЭ в постменопаузе основным эстрогеном является эстрон, который образуется под воздействием ароматизации из андростендиона. Андростендион секретируется корой надпочечников и в меньшей степени яичниками. Эстрон взаимодействует с рецепторами и метаболизируется в более активный эстрадиол [16, 47, 48, 49, 50].

В репродуктивном возрасте и перименопаузальном периоде источником хронической гиперэстрогении является фолликулярный аппарат яичников и гиперплазированная строма (тека-ткань). Гормоны непосредственно не приводят к опухолевой трансформации клетки, так как не меняют первичной структуры ДНК. В тоже время они создают условия, при которых повышается вероятность возникновения рака под влиянием истинного канцерогенного фактора [4, 5, 6, 64].

Дисбаланс гормонов может привести к АГЭ, а затем к РЭ. Однако, несмотря на то, что эстрогены и прогестерон являются ключевыми стероидными гормонами на протяжении всего менструального цикла, механизм, лежащий в основе действия данных гормонов на эндометрий, мало изучен. Абсолютная или относительная гиперэстрогения – это верхушка айсберга. Для понимания этиопатогенеза ППЭ необходимо изучение молекулярных механизмов данного процесса.

Иммуногистохимические маркеры пролиферативных процессов 1.2 эндометрия Нормальные эпителиальные клетки органов репродуктивной системы содержат цитоплазматические и ядерные рецепторы для каждого из гормонов. Решающая роль в осуществлении воздействия на ткани-мишени связана не столько с абсолютным содержанием стероидных гормонов, сколько с его рецептивностью, т. е. отношение количества функционально полноценных рецепторов в ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [4, 5, 6, 16, 64].

В конце 1950 годов впервые ученые сделали вывод о наличии рецепторов в эндометрии, в частности эстрогеновых рецепторов (ER), которые экспериментальным путем были открыты лишь 1984 году.

Интересно, что выделенный экспериментальным путем ER получен путем точечной мутации, что существенно снижало его активность по сравнению с «диким» рецептором, данный рецептор в настоящее время носит название ER Гораздо более недавно был идентифицирован второй ER и назван ER [64].

Доказано, что как и ER, так и прогестероновые рецепторы (PR) существуют в виде двух изоформ: ER ER PR, PR. ER и PR относятся к большому классу рецепторов, относящийся к надсемейству стероидтиреоид гормональных рецепторам. Все представители этого семейства имеют общие структурные характеристики. Количество рецепторов зависит от концентрации соответствующего гормона, также имеются различия в концентрации рецепторов в слизистой оболочке различных отделов матки [31, 32, 37, 42, 64].

Известно, что в эндометрии в первой половине цикла количество ER и PR выше, чем в лютеиновую фазу. В 95 % всех ЭК, так же как и рака молочной железы, экспрессия ER патологически высокая [16, 19, 64].

Большое количество работ посвящено гормонорецепторным взаимодействиям для уточнения патогенеза ГПЭ [16, 18, 19, 26, 27, 47, 48, 49, 50, 64, 83, 92, 158, 160].

В нормальном эндометрии эстрогены увеличивают синтез собственных рецепторов, а также рецепторов к прогестерону и андрогенам, в том время как прогестерон снижает количество рецепторов к эстрогенам [37, 64].

Изучение рецепторов к эстрогенам показало, что уровень их концентрации зависит от патологического процесса. L. F. Sanchez Anguiano (2007) в результате обследования 143 пациенток с нормальным и измененным эндометрием установил, что количество ER уменьшается при АГЭ и аденокарциноме, в то время как статистически значимых отличий между нормальным эндометрием и простой гиперплазией эндометрия им выявлено не было [93].

При изучении содержания рецепторов стероидных гормонов отмечено, что оно различно в опухолях, которые развивались на фоне ГЭ и атрофичного эндометрия. При втором патогенетическом варианте рецепторы определяются очень редко, что объясняет отсутствие эффекта от гормональной терапии [19].

По мнению ряда авторов, в прогностическом плане наиболее важным является наличие PR в эндометрии. Однако именно механизм гормонального действия через PR недостаточно изучен. В литературе широко освещается экспрессия ER при различных видах ГПЭ [64, 78, 110, 147, 160].

Согласно результатам исследования S. Sarmadi (2012) в 75 % случаев аденокарциномы эндометрия и в 100 % ГЭ отмечает избыточную экспрессию PR [92, 147].

Исследования, проведенные при изучении C. Hong-bing (2008) экспрессии ER в канцерогенезе эндометрия, показывают, что экспрессия ER при АГЭ и аденокарциноме эндометрия не имеет значимых отличий от простой и комплексной ГЭ. Процент ER был значительно ниже при АГЭ и ЭК по сравнению с простой и комплексной ГЭ. Уровень ER при АГЭ и ЭК был также сравнительно ниже, чем в рядом расположенной ткани эндометрия. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что снижение уровня ER повышает риск инвазии и играет важную роль в распространенности и развитии ЭК [91, 160].

При изучении экспрессии ER и PR в эндометриальных полипах и эндометрии у женщин пременопаузе отмечено, что экспрессия ER была выше, тогда как экспрессия PR была ниже в полипах, чем в рядом расположенной ткани эндометрия. Тем самым, можно сделать вывод, что патологическая экспрессия рецепторов способствует формированию полипов в эндометрии [53, 94, 95, 105].

В своем исследовании D. Ilie (2011) отмечает снижение экспрессии ER и PR при ВДА в сравнении с АГЭ [104].

Экспрессия ER, PR значительно выше в нормальном эндометрии в сравнении с эндометриальной карциномой. Оценка экспрессии ER и PR в строме так же, как и в эпителии желез приводит к пониманию процесса канцерогенеза и формирования ответной реакции патологической ткани к терапии прогестинами [97].

Существует мнение, что в основе патогенеза ГПЭ лежат нарушения механизмов нормального клеточного роста и клеточной пролиферации.

Известно, что эстрогены стимулируют продукцию факторов роста, кроме того, факторы роста способны имитировать многие эффекты эстрогенов [26, 27, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 87, 90, 96, 149, 162].

Трофические факторы (гормоны, эндорфины и другие химические соединения, влияющие на метаболизм клетки) – это вещества, обеспечивающие рост, развитие и функционирование систем организма, в том числе и эндометрия. К числу наиболее сильных стимуляторов клеточного деления относят следующие факторы роста: эпидермальный инсулиноподобный эндотелиальный (EGFR), (IGFR), (VEGF), трансформирующий (TGFR) [42, 51, 101].

N. Philips (2009) исследовал действие эстрогенов, прогестерона, комбинации эстрогенов и прогестерона, а так же тамоксифена на нормальные и раковые клетки эндометрия относительно экспрессии TGFR, EGFR, и матриксной металлопротеиназы 1 (MMP 1). Было выявлено, что эстрогены и прогестерон аналогичным образом стимулируют экспрессию ростовых факторов и MMP 1 в нормальных клетках эндометрия, тогда как прогестерон потенцирует эффекты эстрогенов в раковых клетках. Поэтому в качестве менопаузальной гормональной терапии (МГТ), особенно в комбинации, эти гормоны неблагоприятно влияют на нормальные клетки и способствуют канцерогенезу. Тамоксифен подавляет экспрессию MMP 1 в нормальных и раковых клетках, хотя при длительном воздействии на нормальные клетки значительных изменений в экспрессии ростовых факторов не было отмечено [77].

является основным фактором, который стимулирует EGFR патологический рост клеток, связываясь со специфическими рецепторами, обуславливает митотическую активность эндометриальных клеток. По некоторым данным развитие ГЭ у большинства женщин происходит в присутствии EGFR, однако его уровень в плазме крови значительно ниже, чем при аденокарциноме эндометрия [26, 27, 47, 19].

G. E. Konecky (2008) исследовал экспрессию EGFR и определение HER-2/neu при II типе аденокарциномы эндометрия в сравнении с I патогенетическим вариантом. После оценки результатов 279 пациентов, отметили, что экспрессия EGFR была значимо ниже при II типе по сравнению с I типом аденокарциномы эндометрия (34 % - 46 %, Р=0,041) [100].

Известно, что генные мутации и избыточная экспрессия различных онкогенов, а так же регуляторы клеточного цикла имеют большое значение в развитии опухолевого процесса. Оценивая экспрессию HER-2/neu и EGFR среди больных аденокарциномой эндометрия, Engelsen I. B., 2008 отметили, что высокий уровень амплификации HER-2/neu и экспрессии EGFR встречается редко при аденокарциноме эндометрия. Однако патологическая экспрессия HER-2/neu является проявлением аденокарциномы эндометрия агрессиного течения, высокой пролиферативной активности и неблагоприятного прогноза заболевания [99].

Особое внимание исследователи уделяют изучению молекулярных механизмов инвазии аденокарциномы эндометрия. Одним из маркеров различных фибропластических заболеваний является S100A4, известный как FSP1, который находится под регуляцией TGF-. В своем исследовании Ran X., 2009 показал, что увеличение экспрессии S100A4 соотносится со стадией аденокарциномы эндометрия. TGF-1 стимулирует раковые клетки к миграции и инвазии, что отражает увеличение экспрессии S100A4 [146].

P. Xuebing (2011) выявил, что в формировании эндометриальных полипов большое значение имеют TGFR и VGFR. Исследовав материал соскобов эндометрия среди женщин в пременопаузальном периоде с эндометриальными полипами было установлено, что экспрессия TGFR и VGFR в полипах выше, чем в рядом расположенной нормальной ткани эндометрия. Так же отмечена корреляция между экспрессией к стероидным рецепторам и TGFR, VGFR [108].

Одним из актуальных направлений для изучения является ангиогенез, так как он играет важную роль не только в развитии неопластического процесса, но и в формировании нормального менструального цикла.

Предметом специального изучения являются VGFR, ангиопротеин 1 (Ang-1), Ang-2, Tie 2, CD 34, CD 105. M. Saito (2007) установил, что экспрессия VGFR и Tie 2 выше в клетках аденокарциномы эндометрия, по сравнению с нормальными, а экспрессия Ang-1 и Ang-2 значительно выше в клетках нормального эндометрия по сравнению с клетками аденокарциномы. А индекс CD 105 /CD 34 более высокий при аденокарциноме эндометрия [60].

При изучении экспрессии VEGF отмечено, что экспрессия VEGF значительно выше при аденокарциноме и ГЭ, чем в пролиферативном эндометрии, в то время, как различий между значениями при АГЭ и ГЭ выявлено не было. Хотя эти данные не коррелируют с другими маркерами ангиогенеза. Вместе с тем остается открытым вопрос об увеличении экспрессии в гиперпластическом эндометрии относительно VEGF нормального пролиферативного эндометрия [59, 96].

В многочисленных работах подчеркивается, что дисрегуляция ангиогенеза играет важную роль в развитии нарушений в эндометрии, учитывая тот факт, что АГЭ предшествует аденокарциноме эндометрия (I патогенетический вариант) и наличие доказательств, что нео-ангиогенез необходим для развития аденокарциномы эндометрия [19, 59].

Установлено, что избыточная экспрессия маркеров ангиогенеза коррелирует со стадией, развитием и исходом ППЭ. Перспективным является поиск специфических маркеров, которые бы помогали в определении подхода к лечению и оценки его эффективности при аденокарциноме эндометрия. IGFR относится к одним из ключевых факторов онкогенеза, развития заболевания, метастазирования. Основным источником IGFR в организме человека является печень. В настоящее время в литературе существует понятие системы IGFR, в которую входят сами факторы IGF-1, IGF-2, инсулин; их рецепторы (IGF-1R, IGF-2R) и инсулиновые рецепторы (IR); семь высокооаффинных связанных протеинов (IGFBP-1R); и несколько связывающих протеинов, называемые IRS, которые синтезируются в большинстве тканей организма [20, 26, 27, 47, 107, 113, 127, 161] В литературе имеются указания на то, что инсулин и IGF-1 непосредственно и опосредованно участвуют в гормонально обусловленных ППЭ. В частности в регуляции миграции и подвижности опухолевых клеток.

IGF-1, IGF-2 являются мощными митогенными факторами для клеток многих злокачественных опухолей в том числе для РЭ, кроме того они оказывают антиапоптический эффект [20, 47, 107].

По данным исследования Y. J. Liang (2011) увеличение уровня экспрессии IGFR-1, IGFR-2, IGF-1R при АГЭ может служить ранним сигналом развития аденокарциномы эндометрия [107].

Показано, что в эндометрии пролиферативный эффект IGFR зависит от прогестерона, что приводит к образованию IGFBR-1, который синтезируется в строме эндометрия, достигая наивысшего уровня в лютеиновой фазе. В нормальном эндометрии IGF-1, IGF-2 синтезируются в стромальных клетках и их образование ассоциируется с дифференцировкой эндометрия.

Экспрессия IGF-1 в строме эндометрия стимулируется эстрогенами.

Нарастание уровня эстрадиола в сыворотке крови в пролиферативную фазу цикла ведет к стимуляции экспрессии IGF-1, IGF-2 в эндометрии с последующей его пролиферацией. После овуляции и формирования в яичнике желтого тела на фоне снижения уровня эстрадиола и повышения уровня прогестерона в сыворотке крови происходит стимуляции экспрессии в эндометрии. Таким образом, значительно снижается IGFBR-1 пролиферативный эффект IGFR на эндометрий. Максимальные значения экспрессии IGFBR-1 в эндометрии отмечают с окончанием лютеиновой фазы, отторжением эндометрия и началом нового менструального цикла [20, 26, 27].

При изучении экспрессии IGF-2 и его рецепторов при аденокарциноме эндометрия I типа, коллектив авторов наблюдали, что экспрессия IGFR-2 и IGFR-1R значительно выше, чем в нормальном эндометрии. Так же, по мнению многих авторов, данные маркеры коррелируют со стадией заболевания: чем выше стадия, тем более высокие значения этих показателей [107, 125].

Гиперинсулинемия – известный метаболический сдвиг, присущий как больным РЭ, так и значительной части больных с ГПЭ. При сопоставлении митогенного эффекта инсулина, IGF-1, IGF-2 было выявлено, что митогенная активность IGF-1 более чем в 3 раза превышает митогенную активность IGF-2 и более чем в 30 раз инсулина [20].

Необходимо отметить, что многие моменты, касающиеся роли IGFRопосредованного сигнального пути в патогенезе предрака и РЭ, остаются не изученными. Актуальными являются исследования в данном направлении в плане разработки фундаментальных аспектов патогенеза ППЭ, а также создание новых препаратов и схем лечения, действие которых было бы направлено на компоненты сигнального пути.

Пролиферация и апоптоз рассматриваются как ключевые события в циклических превращениях эндометрия. Пролиферативная активность является ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток и в биологическом поведении уже возникшей опухоли. На пролиферативную активность эндометрия помимо гормонов и факторов роста влияют также Ki-67 и PCNA (индуктор репликации ДНК) [18, 19, 31, 32, 164, 168].

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных изучению маркеров пролиферации при различных опухолях, для оценки сущности опухоли и ее агрессивности; для определения тактики лечения патологического процесса, вероятности возникновения рецидива заболевания, выживаемости [19].

Ядерный белок Ki-67 рассматривают как золотой стандарт оценки пролиферативной активности клетки. Он отражает количество митотически активных клеток, так как экспрессируется во всех фазах клеточного цикла.

Экспрессия Ki-67 начинается в конце G1 фазы клеточного цикла и достигает максимума в его митотическую фазу, таким образом, интенсивность ядерного окрашивания может быть вариабельной. Для оценки пролиферативной активности клеток эндометрия чаще всего используют именно маркер Ki-67, несмотря на то, что истинная роль этого белка в регуляции клеточного цикла до конца не ясна [104].

В качестве маркера клеточной пролиферации является используется определение антигена K--67, экспрессия которого наблюдается во всех фазах клеточного цикла (G 1, S, G 2 и M), кроме G 0, и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), экспрессия которых, по данным ряда авторов, коррелирует со степенью гистологической злокачественности, степенью инвазии, наличием метастазов. Однако, результаты экспрессии данных маркеров при различных ППЭ достаточно противоречивы [18, 47].

Исследования, проведенные F. Abike (2011) при изучении маркеров пролиферации Ki-67 и PSNA среди пациентов с ПГЭ, АГЭ и в эндометрии стадии пролиферации и секреции, показывают, что экспрессия данных маркеров была значительно выше при АГЭ и в пролиферативном эндометрии по сравнению с ПГЭ. Сделан вывод, что при низком значении индекса PSNA возможно проведение консервативного лечения у пациенток с АГЭ. Однако исследователи полагают, что для оценки возможности малигнизации недостаточно только определение уровня экспрессии Ki-67 [126].

В то время как в многочисленных работах подчеркивается, что самый низкий уровень экспрессии Ki-67 обнаружен в полипах и секреторном эндометрии, что вероятно, обусловлено общей низкой степенью пролиферации в них [47].

S. D. MacLaughlan (2007) полагает, что протеин Cyr-61 является маркером эстрогеновой активности и может быть ранним биомаркером развития гиперплазии и аденокарциномы эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Эти предположения подтверждаются данными который наблюдал повышение S. D. MacLaughlan (2007), экспрессии Cyr-61 в пролиферативной фазе нормального эндометрия и снижение в нормальном секреторном эндометрии. В то время как высокий уровень экспрессии Cyr-61, ER-, Ki-67 и cFos отмечался в секреторном эндометрии среди пациентов с СПЯ, аденокарциномой и ГЭ [83].

Основным целевым принципом функционирования всех систем организма является поддержание его биологической целостности. На клеточном уровне биологическая целостность поддерживается балансом между физиологическими процессами пролиферацией, дифференцировкой и физиологической клеточной гибелью, или апоптозом, в основе которого лежит генетически запрограммированная гибель клетки [80].

Апоптоз характерен как для медленно пролиферирующих клеточных популяций, так и для быстропролиферирующих. В первом случае апоптоз уравновешивает процессы митоза, а во втором – большая часть митозов компенсируется потерей клеток за счет миграции. Гомеостатическая регуляция нормального объема клеток осуществляется циклической продукцией факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», запрограммированных в генах индуцирующих апоптоз – генетический контроль клеточной гибели [168].

В процесс программированной клеточной гибели можно выделить три фазы: сигнальная активация – запуск апоптоза, регуляция и структурные изменения клетки. Апоптоз могут стимулировать глюкокортикостероиды, повреждение ДНК, депривация факторов роста, воздействие ионизирующего излучения, химиотерапевтические препараты, и/ или стресс [61].

J. Zhao (2007), изучив экспрессию IGF в клетках эндометрия и влияние инсулина на процессы пролиферации и апоптоза, полагают, что инсулин может способствовать пролиферации и угнетать апоптоз в эндометриальных клетках [80].

При сравнительном анализе параметров клеточного цикла, пролиферации и апоптоза в ГЭ, коллектив авторов выявил, что при очаговой ГЭ значение уровня апоптозного индекса было значительно ниже в сравнении с железистой формой ГЭ. Полученные данные указывают на различия в нарушении динамики апоптоза и пролиферации при разных гистологических формах [61].

Известны два сигнальных пути апоптоза, происходящих с активацией каспазной системы клетки (каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, расщепляющие белки в специфической для апоптоза последовательности): внешний путь – через рецепторы плазматической мембраны клетки – Fas-зависимый; внутренний – митохондриальный – Bclзависимый [47, 61].

В настоящее время описаны 3 пути активации генома при апоптозе:

индукция (экспрессия новых генов, появляющаяся после приложенного стимула); трансдукция (экспрессия генов не обязательна во время стимула);

и высвобождение (активирование апоптоза связано с ингибированием экспрессии генов) [61].

Генам c-myc, c-jun, c-fos, nur 77, p 53, Bcl-2 принадлежит регулирующая роль в процессах апоптоза. Активация данных генов отмечается и при других физиологических состояниях клетки – пролиферации и дифференцировке, однако в этих случаях направленность их активности изменяется и происходит в иные временные промежутки [57, 102, 129, 165].

Начало исследованиям апоптоза в эндометрии человека было положено D. Hopwood, D. A. Levison в 1976 году. Установлено, что апоптоз поддерживает клеточный гомеостаз в течение менструального цикла путем элиминации стареющих клеток из функционального слоя эндометрия матки во время поздней секреторной и менструальной фаз цикла. Полагают, что подавление или нарушение апоптоза в эндометрии может привести к неуправляемой клеточной пролиферации и возникновению ГПЭ и развитию опухолей [26, 27, 47, 61] Предполагается, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз, и факторов, его предотвращающих. В целом ряде работ показано, что у больных с ППЭ снижение апоптоза может быть связано как с возрастанием его ингибиторов, так и со снижением активаторов [26, 27, 28, 31, 32, 47, 61].

Исследования, проведенные И. О. Макаровым (2012) при изучении соскобов эндометрия у женщин перименопаузального возраста (патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование) показывают, что ГПЭ развиваются вследствие снижения апоптоза, а не повышения пролиферативной активности. Коллектив авторов полагает, что процессы апоптоза подавлены уже при типических видах ГЭ и значительно – при атипических. По мнению авторов, гиперэкспрессия белка ингибитора апоптоза-сурвивина указывает на неблагоприятный прогноз, и расценивается как более точный биомаркер активности процессов апоптоза [28].

Bcl-2 является ведущим геном, определяющим механизм клеточной гибели, подавляя апоптоз. Высокая экспрессия bcl-2 выявляется в нормальном пролиферативном и гиперплазированном эндометрии без атипии, в то время как при АГЭ и аденокарциноме его экспрессия существенно падает. Экспрессия bcl-2 связанна с факторами, указывающими на благоприятный прогноз, так как коррелирует с наличием рецепторов к стероидным гормонам и низкой степенью злокачественности. Экспрессия Bax в опухолях эндометрия наоборот достаточно высока и составляет 85– 89 % [Чернышова, 2010].

Роль bcl-2 в инициации и прогрессии ЭК до сих пор остается противоречивой. Цель данного исследования была определить роль bcl-2 в образование эндометриальной опухоли. Данное исследование являлось ретроспективным, структурным исследованием. В ходе исследования было выявлено значимое увеличение значений экспрессии bcl-2 от нормального эндометрия через гиперплазированный к АГЭ и ВДА. Так же отмечались значимые различия между ПГЭ и АГЭ. Но не было значимых отличий между стадиями дифференцировки эндометриальной карциномы. Данное исследование показывает, что играет существенную роль в bcl-2 туморогенезе эндометрия, но не прогрессии опухоли [63].

В отношении маркера апоптоза bcl-2 данные зарубежных авторов противоречат данным отечественных исследований. По данным S. Wang (2015) экспрессия Bcl-2 при ЭК усиливается в более чем 3,5 раза, тем самым усиливается нарушение в дифференцировке клеток [170].

Оценивая маркеры пролиферации (PCNA), апоптоза (Fas, Fas-L, Bcl-2, Bax, и p 53) C. Amalinei (2011) отмечает при аденокарциноме эндометрия в эпителиальном компоненте высокий пролиферативный индекс. Экспрессия Bcl-2, Fas, Fas-L выше при ГЭ и аденокарциноме эндометрия, чем в нормальном эндометрии. Однако соотношение Bcl-2/ Bax ниже при аденокарциноме эндометрия. Экспрессия p 53 прогрессивно увеличивалась от нормального эндометрия к ЭК [103].

Повреждение гена p 53 играет ключевую роль в канцерогенезе.

Основная роль гена p 53 – регуляция процессов деления и контроль стабильности генома [19].

P 53 это полифункциональный белок, основная функция которого реализуется в ядре. Считается, что иммуногистохимическая положительная реакция полностью зависит от наличия мутантного типа mt 53. Мутантная форма белка р 53 уже не выполняет своих функций и деление клеток ставится неуправляемым процессом. Полагают, что мутации р 53 могут инициировать канцерогенез или определять его начальные этапы, также в процессе роста опухоли обеспечивать ее новые агрессивные свойства [170].

В своем исследовании D. Ilie (2011) отмечает среднее значение экспрессии p 53 в ткани эндометрия АГЭ 60 %, а в эндометрии ВДА 100 % [104].



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 
Похожие работы:

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«Дмитриенко Галина Владимировна Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса. 14.01.01 акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Селихова...»

«Потапова Анна Александровна «НЕФРОИ ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (SCUTELLARIA BAICALENSIS GEORGI) И ЕГО ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК» 14.03.06...»

«СИКОРСКИЙ ДМИТРИЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ОПЕРАЦИЙ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЁННОГО И РЕЦИДИВНОГО ОРОФАРИНГЕАЛЬНОГО РАКА 14.01.12 Онкология Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор...»

«Малихов Андрей Геннадьевич СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 14.01.12онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич Москва – 2015 г. ОГЛАВЛЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ФОРМУЛИРОВКА ЦЕЛЕЙ И ЗАДАЧ ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1...»

«СУЧКОВ Вячеслав Владимирович ГИГИЕНИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПО СНИЖЕНИЮ РИСКА ЗДОРОВЬЮ НАСЕЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО ЦЕНТРА (НА ПРИМЕРЕ Г.О. НОВОКУЙБЫШЕВСК) 14.02.01 гигиена Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«Воеводина Мария Ивановна ЭСТЕТОСФЕРА ТРАДИЦИОННОЙ КУЛЬТУРЫ В НООСФЕРНОЙ КОНЦЕПЦИИ (НА ПРИМЕРЕ КАЗАЧЕСТВА СТАВРОПОЛЬЯ) 24.00.01 – теория и история культуры диссертация на соискание учёной степени кандидата философских наук Научный руководитель доктор...»

«Басиева Зарина Константиновна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. 14.01.04 внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ЧУЕВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ И ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ 14.01.08 – педиатрия ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК Научный руководитель: д-р мед. наук...»

«РЕМЕЗОВ Андрей Владимирович ЭТАПНОЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доцент, кандидат медицинских наук, доцент В.В. ПЕТРОВА Санкт-Петербург Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ХИРУРГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. 9 1.2....»

«МИТЦИЕВ АСТАН КЕРМЕНОВИЧ ПРОФИЛАКТИКА МЕЛАТОНИНОМ КАРДИО –, НЕФРО – И ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 14.03.03 – патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант – доктор медицинских наук,...»

«Акопова Люцина Вячеславовна КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА 14.01.14 – стоматология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских...»

«Белозерова Наталья Павловна ОЦЕНКА ХАРАКТЕРА И ЧАСТОТЫ ФАКТОРОВ РИСКА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИХ КОРРЕКЦИИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ «ЦЕНТРА ЗДОРОВЬЯ» г. КРАСНОДАРА 14.01.04 – внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«Сафронова Мария Александровна ОПТИМИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ДОГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук профессор В.И. Соловьев доктор медицинских наук профессор А. В. Борсуков Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ..5 ГЛАВА 1.ОБЗОР...»

«Клинико-экспериментальное обоснование ортопедического лечения пациентов при низкой коронке опорных зубов 14.00.21 – стоматология ВЕРСТАКОВ Дмитрий Викторович Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор...»

«МЕБОНИЯ Теа Теймуразовна ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У ПАЦИНЕТОВ С БИСФОФОНАТНЫМИ ОСТЕОНЕКРОЗАМИ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«ЛАЗАРЕНКО СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ Экспериментальное обоснование выбора нового образца сетчатого импланта для реконструктивных операций Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук 14.01.17 хирургия Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент Липатов В.А. доктор...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.