WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

«Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса. ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский

университет

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Дмитриенко Галина Владимировна

Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего

прогнозирования течения гестационного процесса.

14.01.01 акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени



кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

д.м.н., профессор Селихова М.С.

Научный консультант:

д.м.н., профессор Белан Э.Б.

Волгоград – 2015 Содержание Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Невынашивание беременности как медицинская и социальная проблема

1.2.Современные взгляды на этиопатогенез невынашивания беременности

1.3.Методы прогнозирования течения гестационного процесса............ 20-23

1.4.Toll-рецепторы и их значение в акушерстве

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Собственные результаты

3.1. Результаты ретроспективного исследования

3.2. Клиническая характеристика пациенток обследованных групп...... 54-76

3.3. Результаты специальных методов исследования. Показатели провоспалительных цитокинов, экспрессии TLR 2 и TLR 4 в крови пациенток при физиологическом течении беременности и при угрозе ее прерывания

3.4. Обоснование усовершенствованной тактики ведения пациенток с угрозой прерывания беременности в ранние сроки с учетом показателей врожденного иммунитета

3.5. Результаты дифференцированной тактики ведения беременных с угрозой прерывания, основанной на разработанных критериях диагностики данной патологии

беременности. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение Проблема невынашивания беременности находится в центре внимания современного акушерства. Частота невынашивания беременности составляет 15от общего числа всех выявленных беременностей [48,104,130,150,153,163,174].

В условиях современного индустриального общества, характеризующегося процессами старения популяции, снижения рождаемости, одной из важнейших медико-социальных проблем, настоятельно требующей своего решения, является повышение качества репродуктивного здоровья женщин. Невынашивание беременности – проблема, значение которой не только не уменьшается со временем, но, пожалуй, даже возрастает. Население Европы вообще и России в частности достаточно быстро стареет. К 2015 г. 46% женщин будут старше 45 лет.

При этом если в высокоразвитых странах возрастная разница между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин составляет 4-5 лет, то в России в последние годы – 12–14 лет. Таким образом, Россия превращается в страну одиноких, пожилых женщин [7,16,37,79,109,115,139,140].

В настоящее время, по официальным данным, в России женщины составляют 53% населения. Из них только 45,7% (36 млн.) находятся в репродуктивном возрасте. Причем, поскольку под репродуктивным статистики понимают возрастной диапазон от 15 до 49 лет, реальное число женщин, находящихся в активном репродуктивном возрасте, значительно меньше [76,79,100,109,116,150,171,177]. И ситуация вряд ли будет улучшаться, поскольку в первые десятилетия нового века в активную фазу репродукции вступает популяция женщин, имеющая серьезные проблемы с репродуктивным здоровьем [109,115,116,171,177].

Состояние репродуктивного потенциала страны также характеризуется нарастающими негативными тенденциями, только каждый пятый (9,7%) житель страны сегодня – подросток или ребенок.

Результаты проведенного Кузнецовой О.А. (2013г.) исследования свидетельствуют о неблагоприятном репродуктивном потенциале у молодых женщин, что выражается в прогрессивно возрастающей частоте встречаемости неразвивающейся беременности в популяции в 3,1 раза с 2003 г. по 2011 г, при этом, что особенно важно, выявлено увеличение частоты НБ у первобеременных молодых женщин.

В последние годы по мнению большинства исследователей ведущее место среди причин невынашивания беременности занимает инфекционновоспалительное поражение репродуктивной системы женщины, которые выявляются у 40,2%-67,7% женщин (О.В. Макаров 2007, В.М. Сидельникова 2005).





По мнению Ковальчук 2007, В.Е. Радзинский 2009 и других авторов персистирующая вирусно-бактериальная инфекция является одним из основных факторов невынашивания беременности. Даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод, персистенция их в эндометрии с развитием хронического эндометрита, а также сопутствующие эндокринопатии и аутоиммунные сдвиги ведут к нарушению развития эмбрион/плода и к прерыванию беременности.

Неразрешенный до настоящего времени демографический кризис в России и неблагоприятная ситуация в сфере репродуктивного здоровья населения требуют разработки и реализации комплексных мер по профилактике невынашивания беременности, что невозможно без углубленного исследования проблемы.

Цель исследования:

усовершенствовать тактику ведения пациенток с угрозой прерывания беременности в ранние сроки беременности на основе определения экспрессии показателей врожденного иммунитета.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность диагностики и лечения угрозы прерывания беременности в ранние сроки по данным Волгоградской области.

2. Изучить уровень провоспалительных цитокинов в крови при физиологическом и осложненном течение беременности.

3. Определить уровень экспрессии и в крови при TLR2 TLR4 физиологическом и осложненном течение беременности.

4. Усовершенствовать тактику ведения пациенток с угрозой прерывания беременности в ранние сроки с учетом показателей врожденного иммунитета.

5. Оценить клиническую эффективность дифференцированной тактики ведения беременных с угрозой прерывания, основанной на разработанных критериях диагностики данной патологии.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Диагностика угрозы прерывания беременности в ранние сроки в большинстве случаев проводится на основе субъективных данных, что ведет к гипердиагностике и назначению необоснованного лечения, в большинстве случаев в условиях стационара.

2. Определение экспрессии TNF, IL-1 и TLR 4 в крови беременных женщин с угрозой прерывания беременности может служить объективным маркером верификации диагноза и в сочетании с УЗИ позволит повысить эффективность диагностики осложнений гестации в ранние сроки.

3. Диагностика угрозы прерывания беременности в ранние сроки на основе объективных показателей позволяет избежать необоснованной госпитализации и медикаментозной нагрузки в период эмбриогенеза.

Научная новизна:

Впервые на основании ретроспективного анализа клинических наблюдений определена частота диагностируемой угрозы прерывания беременности в ранние сроки, госпитализаций и медикаментозной нагрузки у пациенток с данным осложнением гестации в Волгоградской области.

Впервые проведено комплексное определение уровня провоспалительных цитокинов и экспрессии показателей врожденного иммунитета у беременных при физиологическом и осложненном течении с изучением корреляционных связей.

Впервые предложено определение уровней провоспалительных цитокинов TNF, IL-1 и экспрессии TLR4 в крови в качестве маркера осложненного течения беременности и своевременной диагностики угрозы ее прерывания.

Оценена значимость TNFa, IL-1 и экспрессии TLR4 в крови беременной женщины как показателя эффективности диагностики и выработки тактики ведения пациенток при угрозе прерывания беременности в ранние сроки.

Усовершенствована тактика ведения пациенток с угрозой прерывания беременности на основе объективных показателей, позволяющая избежать необоснованного медикаментозного воздействия в ранние сроки.

Практическая значимость.

Доказано, что в 48,15% случаев госпитализация и назначение медикаментозного лечения в ранние сроки беременности является необоснованной.

Проведенное исследование свидетельствует, что определение уровней TNFa, IL-1 и экспрессии TLR4 в крови беременной женщины с жалобами на боли внизу живота и кровянистыми выделениями из половых путей позволяет диагностировать угрозу прерывания беременности в ранние сроки на объективной основе и избежать необоснованных госпитализаций в период эмбриогенеза.

При определении в крови беременной женщины уровня TNFa в пределах 0пг/мл, уровень IL-1bпревышающий 39 пг/мл., экспрессии TLR4 более 0,15% следует проводить терапию, направленную на сохранение беременности.

Клиническая апробация разработанной дифференцированной тактики ведения пациенток с угрозой прерывания беременности в ранние сроки доказала ее высокую эффективность.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены на заседаниях международного конгресса «Ранние сроки беременности» (26-28 мая 2011г., г.Москва), на научнопрактических семинарах для акушеров-гинекологов «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (3-6 сентября 2011,г., 6-9 сентября 2014г., г.

Сочи), на научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов г.

Волгограда ( ноябрь, 2014г.,г.Волгоград).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения КБСМП №7 (г.Волгоград, ул.Казахская,1), гинекологическое отделение ГБСМП им.Фишера (Волгоградская область, г.Волжский, пр.Ленина, 137).

Материалы работы используются в научно-методической работе кафедры акушерства и гинекологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Публикации результатов исследования.

По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, рекомендуемых для публикаций материалов диссертационных исследований.

–  –  –

зарубежных источника. В работе также представлены практические рекомендации.

Диссертационная работа содержит 17 таблиц и 18 рисунков.

–  –  –

В последние годы проблема охраны здоровья населения приобрела особую медицинскую, демографическую и социальную значимость. В современной России государство и общество как никогда ранее заинтересовано в благополучном завершении каждой беременности. Тем не менее, число самопроизвольных абортов ежегодно достигает 180 тыс. или 15-20% всех желанных беременностей. При этом частота неразвивающейся беременности (НБ) остается стабильно высокой и составляет 45-88,6% случаев самопроизвольных выкидышей на ранних сроках [8,17,27,38,39,76,79,119].

В программных документах, определяющих актуальные направления развития современной медицинской науки, указывается, что приоритетными в области патологической физиологии, иммунологии, акушерства и гинекологии являются исследования, направленные на снижение материнской, перинатальной и детской смертности, повышение эффективности лечения невынашивания беременности, профилактики бесплодия.

Проблема НБ продолжает оставаться чрезвычайно актуальной не только в клиническом, но и в социальном аспекте. Медико-демографическая ситуация в России остается крайне напряженной, так как несмотря на вступление в фазу активного репродуктивного возраста многочисленной популяции подростков 1980-х годов, естественная убыль населения страны до 2007г. была близка к 400тыс. человек в год. В последние годы она сократилась до 120 тыс. человек в год. В 2012 году в РФ рождаемость сравнялась со смертностью, таким образом, вернувшись к точке «русского креста», последствия которого до сих пор составляет реальную угрозу депопуляции. Состояние репродуктивного потенциала страны характеризуется нарастающими негативными тенденциями.

Только каждый пятый (9,7%) житель страны сегодня – подросток или ребенок, при этом доля населения старше трудоспособного возраста прогрессивно растет, превышая в 1,4 раза таковую для лиц моложе трудоспособного возраста [13,76,87,171]. По мнению исследователей необходимо принять ряд экстренных мер по улучшению демографической ситуации в стране, среди которых немаловажными являются мероприятия по охране репродуктивного здоровья женщин, начиная с детского и подросткового возраста.

В настоящее время, по официальным данным, в России женщины составляют 53 % населения [76,109,115,160]. Из них только 45,7 % находятся в репродуктивном возрасте. Причем поскольку под репродуктивным статистики понимают возрастной диапазон от 15 до 49 лет, реальное число женщин, находящихся в активном репродуктивном возрасте, значительно меньше. Население Европы вообще и России в частности достаточно быстро стареет. К 2015 г. 46% женщин будут старше 45 лет. При этом если в высокоразвитых странах возрастная разница между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин составляет 4–5 лет, то в России в последние годы – 12– 14 лет. Таким образом, Россия медленно превращается в страну пожилых одиноких женщин [39,76,109,115,140,170].

Анализ современной ситуации не позволяет прогнозировать улучшение, поскольку впервые десятилетия нового века в активную фазу репродукции вступает популяция женщин, имеющая серьезные проблемы репродуктивным здоровьем. Высокая частота встречаемости гинекологической и соматической патологии среди женщин фертильного возраста в последние годы приводит к повышению частоты осложнений беременности и родов, различных нарушений репродуктивного здоровья [8,27,39,79,115,119,140].

Невынашивание беременности во многом сопряжено с ухудшением соматического и репродуктивного здоровья женского населения. Согласно данным исследований М.В.Андреевой с соавт, которые провели мониторинг и анализ основных показателей состояния здоровья у беременных, проживающих на территории юга России, частота соматической патологии среди беременных женщин составляет 72, 5%, заболевания гениталий в анамнезе имели 83,1% обследованных беременных[116,136,153,157]. Результаты исследования указывают, что соматическая и акушерско-гинекологическая патология неблагоприятно влияет на течение беременности и родов, увеличивая риск развития гестационных осложнений и риск неблагоприятных перинатальных исходов.

К дополнительным внешним факторам, способствующим развитию невынашивания беременности, относятся алкоголь, кофеин, никотин и другие компоненты, входящие в табачный дым. Установлено, что курение более 10 сигарет в день повышает риск прерывания беременности. Невынашивание беременности также может быть следствие злоупотребления кофеином, в случае если доза последнего превышает 300 мг в день.

По данным Дикаревой Л.В. с соавт средний возраст начала курения в России составляет 14,9+0,2 года, в Москве курят 38% девушек-подростков. Доля активно курящих среди беременных составляет 23%, из них 70% находятся в возрастной группе от 20 до30 лет. [37,76,87,171] По результатам исследования А.А.Оразмурадова [102] там же на фоне никотиновой интоксикации возникает острая гипоксия плода в 63% и гипотрофия в 72% случаев[114,171] Одним из факторов риска невынашивания беременности, недостаточно изученным, является экологическая ситуация. По данным Enviromental Performance Index [224], в рейтинге 132 стран Россия находится на 106 месте по экологической обстановке в регионах. Общий индекс экологического здоровья нашей страны составляет 45%. [115,116,171].

Результаты исследований С.П.Синчихина с соавт. (2014г.) свидетельствуют, что перинатальные исходы у женщин, которые проживают в районах, близко расположенных к Астраханскому газоперерабатывающему комплексу, менее благопрятны, чем у беременных, проживающих в г.Астрахань [134,114].

Новорожденные матерей из экологически неблагоприятных районов имеют меньшую массу тела, более низкие показатели по шкале Апгар, чаще имеют нарушения ранней постнатальной адаптации.

Результаты проведенного Кузнецовой О.

А. (2013г.) исследования свидетельствуют о неблагоприятном репродуктивном потенциале у молодых женщин, что выражается в прогрессивно возрастающей частоте встречаемости неразвивающейся беременности в популяции в 3,1 раза с 2003 г. по 2011 г, при этом, что особенно важно, выявлено увеличение частоты НБ у первобеременных молодых женщин[74,97,100,104,109,119] Репродуктивное здоровье женщин остается на крайне неблагополучном уровне, что приводит к увеличению числа осложнений течения беременности и родов, оказывает негативное влияние на показатели материнской и перинатальной смертности. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ за 2004 г. нормальные роды составили лишь 31,2%. Именно поэтому так остро стоит вопрос о сохранении и создании максимально благоприятных условий для развития каждой наступившей беременности.[16,27,29,50,126].

В мире по данным различных авторов прерывается от 15% до 20% от всех желанных беременностей. Примерно каждая восьмая беременность в мире заканчивается самопроизвольным прерыванием на ранних сроках. В 75-80% прерывание беременности приходится в сроки до 12 недель беременности [1,2,16,17,33,37,58,84,95]. Риск повторного выкидыша после двух имевших место выкидышей составляет 24%, после трех -30%, четырех-40%.

Начало третьего тысячелетия вновь актуализировалась проблема неразвивающейся беременности, так как частота данной патологии стала увеличиваться практически во всех странах мира. По данным О.В.Макарова частота патологии невынашивания составляет от 15 до 25% от общего числа беременности [91,97,119,129,134,150,182]. В России происходит ежегодно до 170000 самопроизвольных выкидышей, практически теряется каждая пятая беременность [148,150].

Данные Кузнецовой О.А. (2013г.) свидетельствуют о возрастании частоты неразвивающейся беременности в популяции в 3,1 раза за последние 8 лет. Если в 2003 году среди пациенток с замершей беременностью подавляющее большинство (87,2%) были повторнобеременные, то в 2010 году процент первобеременных пациенток возрос до 29,3%, что отражает крайне неблагоприятный репродуктивный потенциал здоровья у молодых женщин.

Результаты гистологического исследования выявили воспалительные изменения у большинства (76%) пациенток с неразвивающейся беременностью.[18,75,148,156,163,168,174].

Проблема неразвивающейся беременности требует более углубленного изучения.[1,2,72,108,113,] Неразрешенный до настоящего времени демографический кризис в России и неблагоприятная ситуация в сфере репродуктивного здоровья населения требуют разработки и реализации комплексных мер по профилактике невынашивания беременности, что невозможно без углубленного исследования проблемы.

1.2. Современные взгляды на этиопатогенез невынашивания беременности.

Причины невынашивания беременности многочисленны и часто не удается выделить ведущий фактор..[1,3,16,17,35,145,147,164].

До 80% репродуктивных потерь приходится на I триместр [108,136,228,229].

На самом деле число женщин с невынашиванием может быть несколько выше, так как часть самопроизвольных выкидышей происходит еще до обращения женщины к гинекологу в связи с фактом беременности [129,133,138]. Около 1-2% женщин страдают привычным невынашиванием беременности. Привычный выкидыш может быть связан с наличием хромосомных аномалий, антифосфолипидного синдрома, а также с иммунными и эндокринными нарушениями [107,138,172,174,263]. Среди причин преждевременного прерывания беременности одно из лидирующих мест занимают воспалительные заболевания [110,116,270]. Однако в 50% случаев причина выкидыша оказывается неустановленной [235,266]. Поэтому изучение причин невынашивания беременности до сих пор является одной из актуальных проблем в акушерстве и гинекологии.

По мнению большинства исследователей среди ведущих этиологических факторов неразвивающейся беременности следует прежде всего выделить инфекционный.[148,162,167,179].

Данные Кузнецовой О.А. (2011г.) о результатах гистологического исследования, проведенного у пациенток с неразвивающейся беременностью, указывают на выявленные воспалительные изменения у 76% обследованных женщин.

Загрузка...

Роль хронического эндометрита в невынашивании беременности в настоящее время не вызывает сомнений, а во всех случаях замершей беременности по решению Международного конгресса « Контраверсии в акушерстве и гинекологии» дополнительная верификация не требуется [104,132,159,164].

Хронический эндометрит в генезе самопроизвольных выкидышей раннего срока играет безусловную роль, пациентки с хроническим эндометритом имеют достоверно более низкую частоту имплантации эмбриона по сравнению с пациентками с нормальным эндометрием (11% и 58% соответственно) [54,55,222].

Однако диагноз хронического эндометрита не часто фиксируется в историях болезней гинекологических больных, так как диагностика хронического эндометрита представляет собой значительные трудности. В настоящее время для этого используется комплекс клинико-анамнестических данных, но верификация возможна только по данным биопсии эндометрия, полученных при аспирации или диагностическом выскабливании слизистой полости матки под контролем гистероскопии. [302].

Эндометрий и децидуа содержат большое количество иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного невынашивания беременности предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль TNF в реализации этого механизма. Суть гипотезы заключается в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности,у женщин, страдающих привычным невынашиванием, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа регулируемого цитокинами ТН1 клеток – TNF,IL1альфа и IL b что приводит к прекращению развития эмбриона и роста и функционирования трофобласта. Так повышенный уровень TNF и IL в периферической крови обнаруживается только у женщин с невынашиванием беременности, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60–80 % небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, в то время как менее чем у 3 % нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются такие же изменения. Было также установлено, что в отличии от женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых наблюдается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа на антигены трофобласта. Таким образом, цитокины способны нарушать нормальное течение беременности в зависимости от их вида, концентрации и стадии дифференцировки потенциальных тканеймишеней.

Персистенция в эндометрии бактериально-вирусной инфекции сопровождается нарушениями в системе гемостаза и метаболическими изменениями в слизистой оболочке матки, нарушает рецептивность эндометрия, оказывает негативное влияние на процесс имплантации, что может служить причиной остановки развития эмбриона (плода).

При вирусном и микоплазменном поражении воспалительные изменения в децидуальной оболочке сочетаются с острыми циркуляторными нарушениями в маточно-плацентарных артериях. При бактериальном поражении воспалительные инфильтраты обнаруживают чаще в амнионе, хорионе и межворсинчатом пространстве. При наличии инфекционной патологии у матери смерть эмбриона (плода) обусловлена массивной воспалительной инфильтрацией, а также микронекрозами в месте непосредственного контакта хориона с материнскими тканями.

Тератогенная роль инфекционных заболеваний у матери доказана и обуславливает 1- 2 % всех тяжелых врожденных аномалий у плода.

Роль инфекции в спонтанном прерывании беременности зависит от пути проникновения микроорганизмов, вовлечения в инфицирование плода и околоплодных оболочек, вида и вирулентности микробов, количества проникших патогенов, продолжительности заболевания матери и прочих факторов.

Восходящий путь инфицирования эмбриона (плода), преобладающий в I триместре беременности, обусловлен условно-патогенными бактериями, а также микоплазмами, хламидиями, грибами рода Candida, вирусом простого герпеса.

Предрасполагающими факторами к развитию воспалительного процесса могут явиться истмико-цервикальная недостаточность, частичный разрыв плодных оболочек и проведение некоторых инвазивных манипуляций с целью оценки состояния эмбриона (плода): биопсия хориона, амниоцентез и др.

Микроорганизмы проникают в полость матки из нижерасположенных отделов репродуктивной системы, инфицируя околоплодные воды, независимо от того, нарушена их целостность или нет.

В эндометрии и децидуальной оболочке присутствует огромное количество клеток иммунной системы, способных секретировать различные типы цитокинов.

Известно, что регуляция иммунного ответа осуществляется преимущественно Тхелперами, или лимфоцитами CD4. Выделяют две субстанции этих клеток - Тх типа 1 и Тх типа 2. Они различаются по секретируемым цитокинам. ТХ1 секретируют интерферон, ИЛ-2 и -ФНО, а ТХ2 - ИЛ-4, -5 и -10. -ФНО секретируют обе субпопуляции клеток, но преимущественно ТХ1. Цитокины посредники в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать плацента - плод. Цитокины, секретируемые Тх, по механизму обратной связи регулируют функцию этих клеток. Установлено, что ТХ2, обеспечивающий преимущественно гуморальные реакции иммунитета, благоприятствует физиологическому течению беременности. ТХ1, напротив, стимулирует клеточное звено иммунитета и может оказать абортивное действие.

Неразвивающаяся беременность сопровождается достоверным изменением уровня ранних цитокинов: увеличение TNF до 3,899±0,63 пг/мл, что на 1,134 пг/мл выше уровня клинически здоровой беременной, ИЛ 1 до 0,832 + 0,02 пг/мл. Наиболее выраженные изменения выявлены в уровне ИЛ-6, который снизился в 1,9 раза и составил 1,663 ± 0,2 пг/мл. [75,80,83].

Нарушение и прекращение развития беременности может происходить в результате нарушенного иммунного ответа на антигены. В результате этого мишенью клеточного звена иммунитета становится плодное яйцо. Антигенами, активирующими макрофаги и лимфоциты, являются, вероятнее всего, антигены трофобласта. Это подтверждается тем, что основные цитокины, секретируемые ТХ1, подавляют развитие эмбриона, а также пролиферацию и нормальное развитие трофобласта. Они влияют на эмбрион как прямо, так и опосредованно в зависимости от интенсивности секреции и дифференцировки ткани-мишени [133,154,163,164] Иммунная система может приводить к потере плода через активацию NKклеток и макрофагов. NK-клетки принимают непосредственное участие в лизисе трофобласта. Активация макрофагов способствует усилению продукции и секреции цитокинов, оказывающих действие на эффекторные клетки, в том числе NK-клетки. Цитокиновый каскад может быть запущен не только инфекционным агентом, но и эндогенными причинами (гипоксия, гормоны и др.).

Наиболее частой формой прерывания беременности в первом триместре является замершая беременность, частота которой в последнее десятилетие резко возрастает. В 1847 г. H. Oldham и A. MacClintok впервые для описания внутриутробной гибели плода без его элиминации из полости матки в сроке беременности более 6–7 мес. применили термин missed labour, а в 1872 г. был предложен другой термин — missed abortion, используемый акушерамигинекологами до настоящего времени для обозначения аналогичной ситуации.

Неразвивающаяся беременность - это патологическое состояние, приводящее к гибели эмбриона или плода и характеризующееся угнетением сократительной деятельности матки и гемостазиологическими нарушениями в организме матери, в результате чего не происходит элиминации плода из матки [93,99,107,116,125].Как правило, в I триместре в 75 % случаев сначала происходит гибель эмбриона и только потом могут наблюдаться явления угрозы прерывания беременности или клинические проявления выкидыша. Для НБ характерно отсутствие каких-либо пролиферативных и метаболических процессов с участием клеточно-тканевых элементов плодного пузыря в связи с их далеко зашедшими дистрофическими и некробиотическими изменениями. Данная ситуация усугубляется ареактивностью матки, которая не отторгает погибший плод. Характерным клиническим признаком замершей беременности является стертая картина субъективных проявлений нарушения беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку беременности. НБ и самопроизвольные аборты в ряде регионов России удерживают лидирующие места в структуре материнской смертности до 28 недель беременности в связи с развитием тяжелых кровотечений [10,22,35,73,100].

В диагностике замершей беременности существенную роль играет определение в крови ХГ, уровень которого, как правило, находится на предельно низком уровне или даже полностью отсутствует. Постепенно исчезают субъективные признаки беременности (хотя какое-то время после смерти эмбриона или плода пациентка может ощущать себя беременной), периодически отмечаются мажущие кровянистые выделения из половых путей, боли в животе спастического характера..[132,141,147,164].

Однако «золотым стандартом» диагностики неразвивающейся беременности в настоящее время является УЗ-исследование. На основании данных ультразвукового сканирования определяется не только отсутствие сердцебиения плода, но и вариант прерывания беременности. [3,22,26,88,100,136,139].

Наиболее часто встречается анэмбриония, т. е. отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед беременности. Плодное яйцо меньшего размера, чем положено по предполагаемому гестационному возрасту, децидуальная оболочка имеет прерывистый контур, эмбрион не визуализируется или же плодное яйцо по размерам соответствует сроку гестации, эмбрион может визуализироваться, но очень маленьких размеров и без сердцебиения. Нередко имеет место ретрохориальная гематома. Если исследование проводится в сроки до 8 нед беременности, то необходимо повторить его через 7 дней.[9,16,30,35,46,49,52,74].

Другая эхографическая картина неразвивающейся беременности - "замерший плод", при котором визуализируется плодное яйцо и эмбрион обычной формы и размеров без признаков жизнедеятельности плода. Как правило, такие признаки характерны для недавней смерти эмбриона, что может еще не сопровождаться клиническими признаками угрозы прерывания.[135] При более длительном пребывании погибшего эмбриона в матке визуализация эмбриона невозможна, признаки его жизнедеятельности отсутствуют. Размеры матки отстают от срока беременности, структура плодного яйца резко изменена отмечается деформация, нечеткие контуры и форма плодного яйца, наличие множественных перетяжек и отдельных разрозненных эхоструктур.

Особенное значение имеет установление варианта эхографической картины неразвивающейся беременности, когда у нормального плода может отмечаться преходящая брадикардия или синкопальное отсутствие сердцебиения, поэтому необходимо наблюдение в течение нескольких минут. Другими признаками смерти плода являются выраженное маловодие, а также повреждение костей черепа с захождением костных отломков один за другой.

При УЗИ можно выявить особую форму неразвивающейся беременности многоплодие в ранние сроки. Нередко у таких женщин отмечается резорбция одного из эмбрионов при нормальном развитии другого. Чаще регресс плодного яйца происходит по типу анэмбрионии, реже по типу внутриутробной смерти одного из плодов (при дихориальной двойне).

Таким образом, в настоящее время решенным следует признать вопрос диагностики неразвивающейся беременности. Широкое использование ультразвуковых методов диагностики в практической медицине в большинстве случаев позволяет выявить данную патологию. Но на данном этапе принципиально влиять на ситуацию невозможно и медицинская помощь сводится лишь к опорожнению матки. Наиболее сложным является поиск методов предотвращения этого осложнения беременности. Однако, несмотря на бурное развитие лабораторно-диагностической отрасли медицины до настоящего времени в большинстве случаев причину НБ выяснить не удается.

Методы прогнозирования течения гестационного процесса. 1.3.

На сегодняшний день вопросу прогнозирования угрожающих состояний беременности посвящено значительное количество работ.

Большое количество исследований посвящено оценке профиля цитокинов на системном и локальном уровне[7,15,34,44,62,64,186,205].

В настоящее время доказанным является факт изменения соотношений иммунных факторов с увеличением провоспалительного звена с дисбалансом противовоспалительных интерлейкинов. Для снижения функциональной агрессии активированных лимфоцитов трофобластом индуцируется апоптоз иммунокомпетентных клеток,при этом одним из механизмов, предотвращающих нежелательные иммунные реакции на границе раздела организмов матери и плода, является индуцированный трофобластом апоптозимфоцитов [12,129,178,179,181,241,243]. Для прогнозирования неразвивающейся беременности - в крови беременных женщин определяют концентрацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО ), интерлейкина 1 бетта (ИЛ 1 ), интерлейкина 6 (ИЛ6). Дополнительно производят определение содержания лимфоцитов CD95+(Л CD95+), уровня альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ), концентрации фактора роста плаценты (ФРП) и общего IgE.

Особую актуальность в последние годы приобрели иммунологические аспекты развития неразвивающейся беременности.

Автором Доброхотовой.Ю.Э. предложен способ прогнозирования угрозы невынашивания беременности путем анализа факторов риска с определением порогового коэффициента [40,46,69]. Однако, этот способ не позволяет выделить в общей группе женщин с риском реализации угрозы невынашивания беременности беременных, угрожаемых по неразвивающейся беременности, что снижает прогностическую точность данного метода.

Описан способ прогнозирования неразвивающейся беременности путем использования ультразвукового исследования плодного яйца и экстраэмбриональных образований при котором выявляются ультразвуковые критерии нарушенного развития плодного яйца в виде: отсутствия изображения эмбриона при среднем внутреннем диаметре плодного яйца 14 мм и более, отсутствия желточного мешка при размерах среднего внутреннего диаметра плодного яйца более 10 мм, аномальной васкуляризации желточного мешка, заключающейся в регистрации только венозного кровотока, преждевременного исчезновения желточного мешка до 10 недель гестации, гипоплазии амниональной полости, отсутствия кисты желтого тела в яичниках. При их наличии судят о возможном развитии неразвивающейся беременности в I триместре гестации.

Недостатком данного способа является отсутствие специфичности ультразвуковых критериев, возможностью их регистрации при других осложнениях беременности (угроза прерывания беременности, самопроизвольный выкидыш) и аномалиях развития плодного яйца.

Известен способ ранней диагностики невынашивания беременности путем определения в периферической крови относительного содержания нейтрофилов, имеющих на своей поверхности структуры, реагирующие с трофобластическим X-гликопротеидом (патент РФ 2077729, 1997).

Предложен способ доклинического прогнозирования невынашивания беременности путем определения в плазме крови содержания фибринмономерных комплексов. По их величине прогнозируют прерывание беременности в I, II или III триместрах (патент РФ 2123698, 1998). К недостаткам метода относится его неспецифичность.

Известен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности по определению концентрации эстриола, плацентарного лактогена и интерлейкина 6 в сыворотке крови (патент РФ 2285926, 2006).

Сумеди Т.Н. с соавторами предложили способ прогноза невынашивания беременности путем определения содержания цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза по уровню ИФН- и ИЛ-8 в периферической крови и слизи цервикального канала, повышение которых служит маркерами неблагополучия на ранних этапах беременности [159,164,178,181,243].Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза[129,154,159,179,241].

Научно доказанным фактом является прямая корреляционная зависимость между содержанием провоспалительных цитокинов и эндотоксина. Исследования Кузнецовой О.А. отражают значимость определения уровня эндотоксина в сыворотке крови в качестве критерия оценки течения ранних сроков беременности. По данным автора у большинства (65,8%) клинически здоровых беременных эндотоксин в сыворотке крови не определялся, при неразвивающейся беременности наличии эндотоксина в разных концентрациях было выявлено у всех пациенток, причем у каждой десятой (9,6%) в максимальной концентрации.

Ряд авторов Воронина.Е.А..Глуховец.Б.И. рассматривают возможность применения метода гистохимической оценки эндометрия при замершей беременности с целью прогнозирования репродуктивных перспектив. Однако, следует отметить, что сложность технического исполнения и длительность исследования не всегда позволяют практикующему врачу своевременно получить требуемый результат [25,30.293]Даже при тщательном гистологическом анализе соскобов из полости матки этиопатогенетическая причина в 50 % остается неясной, кроме того на течение и исход последующих беременностей значимое влияние оказывают клинико-анамнестические данные.

Особое место в изучении НБ занимают способы определения уровня специфических белков беременности. Синтез белков в плаценте протекает на всех этапах ее функционирования, однако установлено, что скорость синтеза на ранних этапах беременности в 2 раза выше, чем на поздних сроках [21,89,129].

Снижение концентрации трофобластического гликопротеина в I триместре в 5– 10 раз по сравнению с нормой позволяет прогнозировать осложненное течение беременности или ее прерывание [152,293].

Прогностическую ценность предлагаемого метода существенно снижается тот факт, что повышение уровня -хорионического гонадотропина может наблюдаться при ряде гинекологических заболеваний: трофобластических опухолях, дисгерминомах.

Условием нормального эмбриогенеза являются физиологические концентрации эмбриотропные аутоантитела, в связи с этим была предложена комплексная оценка сывороточного содержания аутоантител и определение степени иммунореактивности в зависимости от количества выработанных эмбриотропных аутоантител, получившей название ЭЛИ-П – тест (ELISA-detected Probability of pathology in Pregnancy, 1998) –Для женщин с НБ характерна общая иммуносупрессия и снижение активности регуляторов эмбриогенеза [104,119,126,145,172].

Таким образом, анализ предлагаемых методов прогнозирования осложнений беременности свидетельствует, что в настоящее время отсутствует высокоэффективный и специфичный метод, а основными недостатками описанных способов прогнозирования невынашивания беременности являются низкая специфичность и трудоемкость.

Toll-рецепторы и их значение в акушерстве. 1.4.

В последние годы особое внимание исследователей приковано к изучению показателей врожденного иммунитета. Толл-подобные рецепторы (Tolllikereceptors, TLR) являются основными сигнальными рецепторами и экспрессируются внутриклеточно и на поверхности нейтрофилов, макрофагов, дендритных, эндотелиальных и эпителиальных клеток, а также натуральных киллеров [181,283,291,301].

TLR присутствуют у позвоночных животных, так же как и у непозвоночных.

Молекулярные стандартные блоки их представлены в бактериях и на растениях.

TLR являются одним из самых древних механизмов, сохранившихся в иммунной системе современного человека.

Однако, впервые TLR был описан только в 1985 году Кристианой НюсляйнФольхард у дрозофилы [275]. Изучая многообразные эффекты выявленных рецепторов у дрозофил, исследователь назвала это удивительным (нем. «toll»), и этим дала название всей группе.

Однако, по мнению других авторов Toll-подобные рецепторы получили свое название от английского слова, которое переводится как «колокольчик у входной двери», подчеркивая, что это первая сигнальная система организма [170,241,301] TRL-рецепторы непосредственно не участвуют в процессах поглащения и киллинга микробов, но они инициируют механизмы, направленные на элиминацию возбудителя. В настоящее время они рассматриваются как одни из ключевых молекул, приводящих в готовность иммунную систему к микробному вторжению.

У человека гомологичный ген, кодирующий TLR4, впервые описали R.

Medzhitov и C. Janeway в 1997 году [191,301]. У млекопитающих описаны 13TLR, из них у человека встречаются 10. Эффекторные клетки врожденного иммунитета женских половых путей экспрессируют все 10 типов TLR, каждый из которых связывается со специфическим лигандом [283,291].

Связывание TLR с лигандом приводит к выработке цитокинов и антимикробных пептидов.

В последние годы появляются ряд работ, посвященные изучению показателей врожденного иммунитета в репродуктивном тракте женщины.

Эпителиальные клетки женских половых путей экспрессируют 10 типов Толлподобных рецепторов (Toll-likereceptors, TLR), каждый из которых связывается только со специфичными лигандами [164,173,243,291]. В связи с тем, что Толлподобные рецепторы врожденного иммунитета являются первыми структурами иммунной системы, контактирующими с лигандами инфекционных агентов и запускающими иммунный ответ, они играют важную роль в патогенезе ряда акушерских и гинекологических осложнений.

Экспрессия TLR2 выявлена в эпителии фаллопиевых труб, эндометрия, шейки матки и влагалища, а также гладкомышечных клетках шейки матки и влагалища, клетках стромы эндометрия и маточных натуральных киллерах [185,192,196,204,211]. TLR4 экспрессируется в маточных трубах, эндометрии, шейке матки и влагалище, гладкомышечных клетках матки и шейки матки, стромальных клетках эндометрия и маточных натуральных киллерах [207,214,223,227,229]. Лигандом рецептора TLR4 являются липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Кроме того, TLR4 распознает белок теплового шока 60, гликофосфолипиды простейших и белковую оболочку вирусов. В клинических исследованиях показана способность TLR4 связываться с липополисахаридами Neisseriagonorrhoeae, липополисахаридамии белками теплового шока Chlamydiatrachomatis, маннаномCandidaalbicans.

Имеются данные о зависимости экспрессии TLR от фазы менструального цикла, однако данные исследований противоречивы. Так, T. Hirata et al.

предполагают, что экспрессия мРНК TLR 2-4 и TLR 9 выше в перименструальный период, в то время как R. Aflatoonian et al. (2007) выявили пиковую экспрессию мРНК TLR 2-6, TLR 9 и TLR 10 в секреторную фазу цикла [192,241,246,260]. По данным U. Denisson et al. (2012), экспрессия TLR2, TLR4 и TLR5 значительно увеличивается в раннюю секреторную фазу менструального цикла [291,301,246].

TLR присутствуют в матке во время беременности. В нескольких исследованиях был проведен количественный анализ экспрессии TLR в ранние и поздние сроки гестации. TLR 2 и 4 были широко представлены в клетках трофобласта [241,223,229]. Исследования in vitro показали, что TLR 3 и TLR 4 клеток трофобласта, полученного на ранних сроках беременности, отвечают на соответствующие лиганды увеличением выработки цитокинов и хемокинов и усилением хемотаксиса нейтрофилов и лимфоцитов [186,196,207,214]. Эти данные служат подтверждением способности клеток трофобласта активировать врожденный иммунитет и участвовать в индукции специфического иммунного ответа.

Исследования, проведенные в культуре клеток и на моделях животных, показали, что TLR играют роль в патогенезе выкидышей и преждевременных родов. В исследованиях, касающихся экспрессии TLR в культуре клеток трофобласта, было показано, что в первом триместре они экспрессируют TLR1, TLR2, TLR3 и TLR4, но не TLR6 [261,280,304,307]. К концу третьего триместра в плаценте появляется экспрессия TLR6, что предположительно указывает на зависимость его экспрессии от гормональных факторов [264,267,306]. E.C.

Bejaretal. (2006) показали, что трофобласт экспрессирует TLR4 в первом триместре значительно меньшей степени, чем в третьем [280,283,291,304,306].

Эти данные позволяют предположить, что хорион на ранних сроках беременности менее восприимчив к действию патогенов, чем на доношенном сроке, хотя механизмы этого явления еще нуждаются в изучении [241,291,304,306,307].

Кроме того, показано, что TLR в первом триместре экспрессируются только в ворсинчатом цитотрофобласте и вневорсинчатом трофобласте, но не в синцитиотрофобласте [267,301,314]. Предполагают, что незначительная экспрессия TLR в синцитиотрофобласте, который является наружным слоем, позволяет хориону формировать иммунный ответ только в случае, если микроорганизм разрушает этот наружный слой [185,211,223,260].

В отличие от эндометрия вне беременности, очень мало данных об экспрессии TLR в децидуальной ткани. Методом количественной ПЦР у человека в децидуальной оболочке была выявлена экспрессия мРНК всех TLR, а экспрессия TLR2 и TLR4 была выявлена на уровне белка [192,207,214].

Иммуногистохимическим методом была выявлена экспрессия в эндометрии во время беременности TLR 1-6 [260,301]. Invitro было показано, что активация различных TLR в трофобласте в I триместре беременности приводит к различным эффектам. Так, стимуляция липополисахаридами TLR4 в I триместре приводит к незначительному выбросу провоспалительных цитокинов. В то же время пептидогликан, активирующий TLR2, индуцирует апоптоз клеток трофобласта в гораздо большей степени, чем выработку цитокинов [159,149,283,291].

Лиганды грамположительных бактерий также могут вызывать преждевременные роды. Давно известно, что у грызунов липотейхоевая кислота способна индуцировать прерывание беременности [173,179,181,223,241]. Этот эффект, по всей вероятности, является следствием активации TLR2. Недавно было показано, что пептидогликан и липотейхоевая кислота, оба являющиеся лигандами TLR2, при внутриматочном введении индуцируют преждевременные роды. Однако, в отличие от TLR4, связывание с TLR2 не приводит к индукции воспалительного ответа, что подтверждается отсутствием увеличения продукции в тканях провоспалительных цитокинов TNF- и IL1- при введении пептидогликана [157,164,179,243,204,246].

На различных видах животных было показано, что индукция самопроизвольных выкидышей происходит через активацию TLR4, которая запускается липополисахаридами грамотрицательных бактерий. Так, H. Wang и E.

Hirsh (2003) показали, что инъекция убитой нагреванием культуры кишечной палочки в полость матки у нормальной линии мышей приводила к прерыванию беременности в 100% случаев. В то же время у мутантной по TLR4 линии мышей выкидышей не произошло ни в одном случае [246,260]. Подобный результат был получен и в другом независимом исследовании [229,241,260]. В том же исследовании H. Wang и E. Hirsh (2003) установили, что связывание липополисахаридов с TLR4 приводит к ингибированию 15гидроксипростагландиндегидрогеназы, которая является ферментом, катаболизирующим простагландины в плодовых и материнских тканях Таким образом, активация TLR4 подавляет деградацию [223,246,301].

простагландинов. Введение липополисахаридов также увеличивает содержание в сыворотке крови матери концентраций фактора некроза опухоли- (TNF- ) и цитокинов IL-6 и IL-1 [129,159,164,229,241], что может влиять на системный и местный иммунный ответ. Интересно, что связывание липополисахаридов с TLR4 способствует увеличению экспрессии TLR2,. Это позволяет предположить, что запуск каскада реакций происходит несколькими путями, вызывая избыточный иммунный ответ, особенно при наличии сочетанных инфекций [184]. Кроме того, TLR способны играть роль в патогенезе антифосфолипидного синдрома как причины невынашивания беременности. Рассматривая антифософолипидный синдром с позиций его полиэтиологичности, Y. Shoenfield et al. (2008) описывают его возникновение гипотезой «двух ударов» [227,229]. Она объясняет, почему тромбозы возникают не всегда даже при наличии антифосфолипидных антител.

Антифосфолипидные антитела («первый удар») увеличивают тромбофилический риск, но свертывание возникает в присутствии других тромбофилических факторов («второй удар»). Было высказано предположение, что инфекционные процессы могут быть «вторым ударом», поскольку они часто предшествуют манифестации антифосфолипидного синдрома и могут быть инициаторами его катастрофического подтипа [241,246,260]. Рецепторы врожденного иммунитета, в частности, TLR, вовлеченные в распознавание микробных структур, могут выступать синергистами в этом процессе и запускать механизм свертывания.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 
Похожие работы:

«МЕЛЬНИКОВ Олег Викторович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ И МОНИТОРИНГА КАЧЕСТВА СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ ТРУПОВ «Судебная медицина» 14.03.0 14.02.03 – «Общественное здоровье и здравоохранение» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук доктор медицинских наук, Научные...»

«Михеева Наталья Викторовна ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФАРКТА МОЗГА 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«МОРОЗОВ РОМАН НИКОЛАЕВИЧ МЕДИКО-СОЦИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РЕСОЦИАЛИЗАЦИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.02.05 – Социология медицины Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, Шипунов Дмитрий...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«Минхаеров Рафис Раисович КОНТАМИНИРОВАННОСТЬ КСЕНОБИОТИКАМИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ УГОДИЙ, КОРМОВ И МОЛОКА В ТЕХНОГЕННОЙ ЗОНЕ И МЕРЫ ПО СНИЖЕНИЮ ИХ ПОСТУПЛЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ 06.02.05 – Ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарно-санитарная экспертиза диссертация на соискание ученой степени...»

«Малихов Андрей Геннадьевич СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 14.01.12онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич Москва – 2015 г. ОГЛАВЛЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ФОРМУЛИРОВКА ЦЕЛЕЙ И ЗАДАЧ ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1...»

«Рубцов Владимир Спартакович Раннее выявление и эндоскопическое удаление колоректальных полипов в амбулаторно-поликлинических условиях 14.01.17 – хирургия диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Чалык Ю.В. Саратов – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР...»

«МЕБОНИЯ Теа Теймуразовна ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У ПАЦИНЕТОВ С БИСФОФОНАТНЫМИ ОСТЕОНЕКРОЗАМИ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«ГРИГОРЯН ЭЛИНА РУДОЛЬФОВНА Методический подход к оптимизации ассортимента лекарственных растительных препаратов, используемых в условиях санаторно-курортного реабилитационного комплекса Кавказских Минеральных Вод 14.04.03 –...»

«Смусева Ольга Николаевна НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: СИСТЕМА МОНИТОРИНГА И ПЕРСПЕКТИВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора...»

«Кудрявцев Виталий Вячеславович Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора 14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«НЕДБАЙКИН АНДРЕЙ МИХАЙЛОВИЧ Отдаленные результаты радиочастотной абляции и факторы, способствующие повышению ее эффективности, у больных с фибрилляцией предсердий 14.00.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Линчак...»

«Клинико-экспериментальное обоснование ортопедического лечения пациентов при низкой коронке опорных зубов 14.00.21 – стоматология ВЕРСТАКОВ Дмитрий Викторович Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«ЛАЗАРЕНКО СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ Экспериментальное обоснование выбора нового образца сетчатого импланта для реконструктивных операций Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук 14.01.17 хирургия Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент Липатов В.А. доктор...»

«ОЛЮШИНА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПИЩЕВОГО СТАТУСА ШКОЛЬНИКОВ В СИСТЕМЕ «ЗДОРОВЬЕ – СРЕДА ОБИТАНИЯ» 14.02.01 – Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Богомолова Е.С. Нижний Новгород СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 ГЛАВА 1. ПИЩЕВОЙ СТАТУС ШКОЛЬНИКОВ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ...»

«ЗАДОРИНА ТАТЬЯНА ГЕОРГИЕВНА ВЛИЯНИЕ БЛОКАДЫ РЕНИНА НА ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ И ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, РАБОТНИКОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО ТРАНСПОРТА Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.04 –...»

«Акопова Люцина Вячеславовна КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА 14.01.14 – стоматология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.