WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«Экспериментальное обоснование выбора нового образца сетчатого импланта для реконструктивных операций Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

ЛАЗАРЕНКО СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ

Экспериментальное обоснование выбора нового образца

сетчатого импланта для реконструктивных операций

Диссертация на соискание учёной степени



кандидата медицинских наук

14.01.17 - хирургия

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент Липатов В.А.

доктор медицинских наук, профессор Иванов А.В.

Курск - 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Теоретические и клинические аспекты использования сетчатых 1.1 имплантатов в современной хирургии

Современные подходы к выбору материала для выполнения 1.2 реконструктивных операций на магистральных артериях

Морфологические изменения в месте имплантации протеза...... 38 1.3 Заключение по обзору литературы.

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Распределение материала по группам исследования

2.2 Методы исследования физико-механических и морфологических свойств образцов исследуемых пластических материалов

2.3 Техника выполнения хирургических вмешательств

2.4 Морфологические и морфометрические методы исследования........ 57

2.5 Методы статистической обработки

Глава 3 Результаты собственных исследований

3.1 Сравнительные исследования образцов сосудистых заплат в опытах «in vitro»

3.1.1 Изучение физико-механических свойств образцов сосудистых заплат

3.1.2 Изучение морфологических свойств образцов сосудистых заплат 64

3.2 Исследование особенности морфологической реакции соединительной ткани крыс на имплантацию образцов эндопротезов производства фирм «Линтекс», «Север» и «B.Brown» в подкожную клетчатку

3.3 Изучение процессов интеграции образцов сосудистых заплат в стенку брюшной аорты лабораторных животных

Заключение.

Выводы.

Практические рекомендации

Указатель литературы

Перечень используемых сокращений и аббревиатур

ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты РВСТ - рыхлая волокнистая соединительная ткань ПВСТ – плотная волокнистая соединительная ткань ПТФЭ - политетрафторэтилен Фб - фибробласты Фц - фиброциты ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания КИ – клеточный индекс ГКИТ – гигантские клетки инородных тел БАВ – биологически активные вещества КК – коэффициент корреляции

Введение

Современная хирургия активно использует различные изделия медицинского назначения в качестве имплантов. Основная их масса применяется с целью замещения или укрепления тканей. Прогресс в современной полимерной химии и технологии обуславливает развитие рынка полимерных имплантов, а новые разрабатываемые образцы изделий требуют сравнительного изучения и экспериментальной апробации с целью определения как их безопасности, так и клинической состоятельности [19,31,34].

Наиболее требовательной областью к применению имплантатов является сердечно-сосудистая хирургия. Это продиктовано высокой ценой и технических и тактических ошибок, исключительными требованиями, предъявляемыми к прочностным характеристикам изделий, степени их биосовместимости, тромборезистентности и т.д.

[36,50,57,137,146].

В настоящее время широко используются разные виды синтетических сосудистых протезов [35,154]. Наиболее часто в качестве пластического материала искусственного происхождения применяют либо монолитные, так называемые нетканые из растянутого политетрафторэтилена [ПТФЭ], либо текстильные (тканые и вязаные) [5,129]. Чаще всего для изготовления изделий медицинского назначения, в том числе сосудистых заплат, применяют нити на основе полиэтилентерефталата. В России данный полимер получил торговое название «ЛАВСАН» (в соответствии с аббревиатурой: лаборатория высокомолекулярных соединений Академии наук) [14,112,125].

При выборе сосудистого протеза для имплантации в конкретную область нужно учитывать конструкцию материала, его состав, качество изготовления и главные функциональные параметры изделия [5]. Так, сосудистая заплата, в отличие от сосудистого протеза, подвергается более интенсивному воздействию со стороны пульсовой волны и высокого внутрисосудистого давления. Учитывая это, вероятность развития аневризмы в зоне имплантации заплаты и её последующего разрыва, значительно выше, чем при операциях с применением трубчатых протезов [3].





Процесс апробации новых имплантов в условиях эксперимента на животных требует проведения сравнительной оценки реакции рыхлой и плотной волокнистой соединительной ткани на его размещение [13,19,82,133].

В связи с тем, что к сосудистым заплатам в форме сетчатых имплантов предъявляются более жесткие требования, из-за изменений гемодинамики в месте размещения, и необходимости интеграции полотна в стенку аорты с минимальной потерей ее функции, всестороннее изучение свойств новых изделий, предназначенных для пластики магистральных артерий, является актуальным вопросом экспериментальной хирургии.

Цель: на основе экспериментального исследования физикомеханических и биологических свойств новых образцов сетчатых имплантов обосновать выбор оптимального материала для его использования при реконструктивных операциях.

Задачи исследования:

1) провести сравнительное исследование физико-механических и морфологических свойств новых образцов лавсановых сетчатых имплантов «Линтекс» и образцов «Север» и «B. Braun», используемых для реконструктивных операций;

2) в эксперименте «in исследовать особенности vivo»

морфологической реакции рыхлой волокнистой соединительной ткани лабораторных крыс на имплантацию образцов сравниваемых синтетических имплантов при их подкожном размещении;

3) изучить зависимость реакции волокнистой ткани крыс на имплантацию образцов сетчатых лавсановых имплантов от комплекса их физико-механических и морфологических свойств;

в эксперименте на животных изучить особенности 4) морфологической интеграции образцов сравниваемых материалов в плотную волокнистую соединительную ткань;

5) разработать инструмент для хирургических вмешательств и новые устройства для гистологических исследований.

Научная новизна исследования:

изучены физико-механические свойства (толщина, 1) поверхностная плотность, прочность на разрыв, жёсткость, объёмная и хирургическая пористость) новых образцов имплантов;

2) впервые в сравнительном аспекте на светомикроскопическом и электронномикроскопическом уровнях изучены морфологические характеристики образцов сетчатых имплантов (в том числе - степень шероховатости поверхности и оптическая плотность);

3) произведена сравнительная морфологическая оценка реакции рыхлой волокнистой соединительной ткани (в брюшной стенке) и плотной волокнистой соединительной ткани (в стенке аорты экспериментальных животных) при имплантации испытуемых образцов;

4) разработаны и внедрены в научно-исследовательскую работу новые устройства для проведения гистологических исследований:

устройство для хранения, транспортировки и обработки предметных стёкол (патент на полезную модель № 110290), кассета для предметных стёкол (патент на полезную модель № 109019);

5) для проведения оперативных вмешательств на магистральных сосудах в условиях клиники, а также для моделирования дефектов сосудистой стенки в условиях эксперимента (в рамках данного исследования) предложено использование собственного зажима для иссечения стенки аорты (патент на полезную модель № 145251).

Практическая значимость

1. Определены физико-механические и морфологические свойства сетчатых имплантов из лавсана и модифицированного лавсана, на основе которых произведён выбор наиболее оптимального варианта и обоснована рациональность его использования с целью пластики стенки полых органов, состоящих из плотной или рыхлой волокнистой соединительной ткани.

2. Определён перечень характеристик лавсанового полотна, обусловленных особенностями технологии изготовления и, в свою очередь, обусловливающих параметры биологической инертности импланта.

3. По результатам морфологического исследования реакции разных видов волокнистых тканей на свето- и электронномикроскопическом уровне определены характеристики материала, обладающего лучшими параметрами вживления в организм экспериментального животного (выраженность или отсутствие деформаций окружающих тканей органа и материала импланта, выраженность рубцового процесса в зоне реконструкции, наличие или отсутствие периимплантационного воспаления, отслойки и (или) гипертрофии интимы).

4. В результате проведенного экспериментального исследования заплаты из полиэтилентерефталата производства фирмы ООО “Линтекс” (г. Санкт-Петербург) рекомендованы для применения в клинической практике для пластики аорты и магистральных артерий человека.

–  –  –

2. Воздействие имплантов «Линтекс», «Север» и «B.Brown» на рыхлую волокнистую ткань брюшной стенки белых крыс в течение 14 суток, приводит к возникновению и развитию асептической воспалительной реакции в клетчатке, окружающей образцы. Смена воспалительной реакции с экссудативной на пролиферативную стадию протекает быстрее в группе с использованием материала «Линтекс».

3.. Воздействие имплантов «Линтекс», «Север» и «B Brown» на плотную волокнистую ткань средней оболочки аорты собак в течение полугода и года также приводит к возникновению и развитию асептической воспалительной реакции. На стадии ремоделирования соединительной ткани вследствие различия механических и физических свойств сравниваемых материалов происходит их деформация, миграция нитей и отдельных волокон к просвету аорты вплоть до прободения аортальной интимы и частичного выхода филаментов импланта в просвет сосуда. Это, в свою очередь, приводит к изменению пристеночной гемодинамики и повреждениям интимы в виде слущивания эндотелиоцитов с обнажением подлежащей базальной мембраны. По степени выраженности указанных патологических изменений, исследованные материалы располагаются следующим образом в порядке возрастания тяжести патологических изменений:

«Линтекс», «Север», «B.Brown».

4. Разработаны и внедрены в научно-исследовательскую работу новые устройства для проведения гистологических исследований:

устройство для хранения, транспортировки и обработки предметных стёкол (патент на полезную модель № 110290), кассета для предметных стёкол (патент на полезную модель № 109019);

5. Для проведения оперативных вмешательств на магистральных сосудах в условиях клиники, а также для моделирования дефектов сосудистой стенки в условиях эксперимента (в рамках данного исследования) предложено использование зажима для иссечения стенки аорты (патент на полезную модель № 145251).

Участие автора в получении результатов. Внедрение впрактику.

Автор непосредственно планировал и проводил экспериментальные исследования на животных, которые заключались в моделировании патологических процессов с использованием заимствованных и разработанных автором методик исследования (технологии проведения эксперимента, способы моделирования заболеваний, способы профилактики и лечения). Автором производились морфологические исследования, регистрировались и обрабатывались их результаты. Данные, полученные в ходе экспериментальных и клинических исследований, также были обработаны статистически и интерпретированы самостоятельно автором.

Исследования физико-механических свойств проводились на базе научно-производственного отдела ООО «Линтекс» (г. Санкт-Петербург), изготовление и микроскопия гистологических препаратов осуществлялись в морфологической лаборатории НИИ Экологической медицины ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, электронная микроскопия образцов сосудистых заплат и внутренней поверхности аорты проводилась на базе Междисциплинарного нанотехнологического центра ФГБОУ ВПО «Курский государственный университет» после предварительного лиофильного высушивания образцов биологических тканей, которая проводилась на оборудовании Федерального казенного предприятия «Курская биофабрика – фирма БИОК».

Апробация и практическая реализация работы Апробация работы состоялась 16 января 2015 года, на совместном заседании кафедр оперативной хирургии и топографической анатомии имени А.Д. Мясникова, хирургических болезней №1, №2, хирургии ФПО, общей хирургии и онкологии ГБОУ ВПО Курского государственного медицинского университета Минздрава России.

Основные положения работы представлены на следующих научных мероприятиях: Пятая Международная дистанционная научная конференция «Инновации в медицине» (2013, 2014); конкурс по программе У.М.Н.И.К. (участник молодежного научно-инновационного конкурса) (2014); Всероссийская конференция “Образовательный, научный и инновационный процессы в нанотехнологиях” (2014);

Региональная конференция “Роль молодых ученых в инновационном развитии Курской области” (2014); 79-я Всероссийская научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященная 79-летию КГМУ Международная научно-практическая конференция (2014);

«Интегративные процессы в образовании и медицине» (2014); заседание Курской региональной общественной организации «Научнопрактическое общество хирургов» (2014).

Результаты работы были использованы для обоснования промышленного производства сосудистых заплат ООО «Линтекс» (г.

Санкт-Петербург). Использование в клинической практике нового образца сосудистой заплаты позволит улучшить результаты лечения пациентов, нуждающихся в оперативных вмешательствах на аорте и крупных артериальных стволах.

Полученные в ходе исследований результаты использованы в научно-исследовательской работе и учебном процессе (на практических занятиях и лекциях) на кафедрах оперативной хирургии и топографической анатомии, общей хирургии, хирургических болезней № 1 и № 2 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедрах оперативной хирургии и топографической анатомии, общей хирургии, госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия»

Минздрава России.

Результаты, полученные в ходе работы, использованы в практике патологоанатомического отделения ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» и курского ОБУЗ «Областное патологоанатомическое бюро», научно-исследовательской работе на кафедре гистологии, цитологии, эмбриологии, кафедре патологической анатомии, НИИ Экологической медицины ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в том числе 5 в изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, результаты исследований легли в основу 3 полезных моделей.

Структура и объем диссертации Текст диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего ссылки на 91 отечественный и 75 зарубежных литературных источников. Текст проиллюстрирован 13 таблицами и 39 рисунками, включающими диаграммы, графики, макро и микрофотографии.

–  –  –

1.1 Теоретические и клинические аспекты использования сетчатых имплантатов в современной хирургии Перспективы применения полимеров и изделий медицинского назначения на их основе в клинической практике неограниченны. На данный момент из полимеров изготавливается более трех тысяч различных видов медицинских изделий [35]. Очевидно, что дальнейшие успехи в данной сфере зависят от сотрудничества между медиками и химиками. Химическая промышленность выпускает большой ассортимент полимерных изделий и устройств с полимерным покрытием с обязательным соблюдением требований, которые к ним предъявляет медицина. Тем не менее, специальных полимеров для применения в медицине выпускается крайне недостаточно [16,120,141,153].

Прогрессивная разработка новых методик синтеза и модификации медицинских полимеров и сополимеров, диффузия идей и методов химии, биологии и медицины позволяют наедятся на возможности решения насущных задач практической медицины [34,138].

На полимерной основе разработаны, выпускаются и повсеместно применяются многочисленные шовные материалы, которые успешно конкурирующий с кетгутом и шелком, естественное происхождение которых сообщает нитям антигенные свойства, иммунное воспаление в структуре шовной гранулемы, как исход состояния, приводит к фиброзу и другим осложнениям. Полимерные же волокна лишены иммуногенных свойств. На основе полимерных нитей разработаны многочисленные варианты сетчатых протезов, позитивно зарекомендовавшие себя при пластике брюшной стенки в лечении вентральных грыж [36].

Важным аспектом имплантологии является предъявление жестких требований к полимерам, применяемым для изготовления протезов внутренних органов и тканей. Главное из этих требований – способность длительное время сохранять свои изначальные физикомеханические свойства при постоянном деструктивном воздействии ферментов, которые выделяют клетки живого организма [5].

Так, современная хирургия сердца и сосудов немыслима без использования изделий, изготовленных из полимеров или имеющих полимерное покрытие. Благодаря развитию технологии, протезирование стало весьма распространенным видом восстановительных операций на сосудистой, и в основном, на артериальной системе. Протезы артерий должны иметь высокую «биологическую инертностью», необходимую прочность сохраняя ее на протяжении длительного времени, оптимальную для имплантации пространственную структуру, а также не вызывать формирования тромбов на своей поверхности при контакте с кровью (обладать тромборезистентностью). Многие авторы указывают на отсутствие идеальных сосудистых протезов, которые соответствовали бы всем перечисленным критериям [22,50,137,165].

Протезы сосудов, изготовленные из полимеров стали применять в хирургической практике с начала 50-х годов прошлого столетия.

Хорошо изучены ближайшие и отдаленные результаты этих вмешательств. С момента первого использования и до настоящего времени пластическим материалом для этих целей служат вязаные, тканые и плетеные, а также изготовленные с применением нетканых технологий, протезы из различных полимеров (лавсан, терилен, дакрон, тефлона) российского и зарубежного производства [34,112,120,121,125].

Поражения сердечно-сосудистой системы атеросклеротическим процессом являются наиболее распространённой ситуацией. Наиболее частой причиной смертности населения во всем мире признаны сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания [8,47,94]. При этом, многие авторы солидарны во мнении, что большинство реконструктивных операций на крупных сосудах уже немыслимо без применения всевозможных кондуитов [31,57,15].

Число оперативных вмешательств на крупных артериях постепенно растет. Так в 2012 году в России выполнено 26654 вмешательств на магистральных сосудах, (20,8% больше по сравнению с 2011 годом) [57].

Впервые хирургическую операцию по поводу артериальной аневризмы выполнил Matas в 1888 году, первый же анастомоз был наложен Murphy в 1897 году. Тем не менее, потребовалось около 50 лет для того, чтобы хирурги решились использовать первый артериальный протез [43,101,113,134]. В последующие десятилетия было предложено и отвергнуто много потенциальных сосудистых протезов [50,63,107,146].

В первые годы, которые сопровождались накоплением опыта, изучением преимуществ и недостатков сосудистых имплантов, были определены характеристики идеального протеза [18,165]. Так идеальный протез должен быть доступен для потребителя, производитель должен выпускать широкий ассортимент с различными вариантами размеров для возможности использования в любой части тела.

Загрузка...
Протез должен выдерживать длительное пребывание в организме, не иметь токсических или аллергизирующих эффектов [78,120,138,153]. Функциональные характеристики идеального протеза должны включать гибкость, эластичность, адаптивность, лёгкость прошивания, исключать разволокнение по линии отреза и возможность деформации в месте изгиба. Поверхность внутренней поверхности протеза должна быть гладкой, предотвращать травмированные форменных элементов крови.

Ткань, из которой изготовлено изделие, должна предотвращать возможность инфецирования, позволять многократную стерилизацию без повреждения структуры, утраты свойств и функциональной состоятельности [5,22,34].

К сожалению, несмотря на развитие химической промышленности, в настоящее время ни один материал для изготовления сосудистых протезов не отвечает вышеприведённым требованиям. Именно это объясняет множество предлагаемых альтернатив [11,18,58,87].

Еще в 1906 году Carrel продемонстрировал возможность использования гомологичных и гетерологичных сосудов в качестве заменителей артерий в эксперименте на собаках. же Goyanes убедительно подтвердил возможность применения аутовены в качестве шунта, что затем успешно применил у человека. Ранние работы по разработке искусственных сосудистых протезов были сконцентрированы на применении инертных трубок [68,105,141].

Данные протезы адекватно выполняли свои функции кратковременных пассивных кондуитов. Такие решения не применяли в организме человека, считая их источником несостоятельности линии сосудистого шва, причиной локальных тромбозов и дистальных эмболий. Началом современной эры применения искусственных протезов можно считать 1948 год, когда Gross вернулся к использованию артериальных имплантов [89]. В 1952 с созданием Blakemore Виниона N разработана концепция пористого тканого артериального протеза. Через три года после этого, появился первый «гофрированный» протез, придало имплантам эластичность и увеличило срок их службы [57]. Затем, группой учёных во главе с DeBakey разработаны и использованы более совершенные текстильные материалы, такие, как дакрон. Тем не менее, основной принцип, совершивший революцию в ангиохирургии, остался прежним [5,120].

В 1966 году бычий гетеротрансплантат стал первым в поколении особых сосудистых протезов - коллагеновых трубок [22,78,123]. Этот протез вскоре был запрещён, так как способствовал формированию аневризм и развитию тромбоза. Однако он послужил прототипом к разработке импланта из пупочной вены человека, который в некоторых случаях используется и в настоящее время [90,133,165].

Политетрафторэтилен (тефлон, ПТФЭ) был впервые использован в качестве протеза сосуда в 1957 году [69,121,166]. Данный материал оказался весьма прочным и стал широко использоваться в качестве заменителя артерий. Протез был модернизирован в конце 1960-х годов.

Модификация заключалась в разработке нетканой технологии получения тефлонового полотна и изготовления из него нетканых протезов, которые имели бы все преимущества ПТФЭ, недостатки же сводились к минимуму. Такой протез был получен и впервые испытан в условиях клиники в 1972 году, а в последствии приобрел широкое применение в качестве протеза артерий малого и среднего калибра [49].

ПТФЭ широко использовался для реконструкций и малого и среднего калибра, появление бифуркационных протезов аорты позволило использовать данный материал при реконструкциях магистральных сосудов, особенно в случае разрыва аневризм. Данный протез популярен при формировании артериовенозных шунтов для гемодиализа [71,90,96,116,127].

Множество публикаций, посвящённых искусственным сосудистым протезам, касаются их физических характеристик. Однако, при практическом применении имплантов имеется множество факторов, не связанных со структурой кондуита. Во многом именно они определяют успех клинического применения или вероятность возникновения осложнений. К таковым относят неспособность материала нивелировать базовые патологические процессы, которые являются основной причиной неудач при использовании таких кондуитов [5,128,137,154].

Поскольку большинство протезов испытываются на экспериментальных моделях, важно учитывать разнообразие ответов организма пациента на имплантируемый объект. У человека протяжённость эндотелиального слоя артерии, начинающейся на анастомозе, значительно меньше, чем у животных (свиней, телят или обезьян). К тому же, способность фибробластов миграции в стенку протеза и свойство мезотелизации внутренней поверхности часто определяется на животных, у которых эти процессы протекают более интенсивно и могут завершаться за 4-8 недель [18,151].

Однако, реакция на протез у собак максимально совпадает с таковой у человека, что делает этот вид животных оптимальным вариантом для экспериментальной оценки сосудистых протезов.

Различия между биологическими объектами необходимо учитывать при интерпретации различных экспериментальных данных [158].

Сосудистые протезы тканой структуры существенно отличаются от предшествующих им ригидных металлических и пластиковых трубок.

Фактически все протезы первоначально изнутри покрываются слоем фибрина различной толщины. Затем образуется эндотелиальная выстилка, которая покрывает место анастомоза и внутреннюю поверхность протеза [13]. В непористых протезах фибрин внутри просвета не может быть адгезирован к поверхности протеза, что не дает возможность его прорастания фибробластами и коллагеновыми волокнами. Это обуславливает и невозможность мезотелизации монолитных имплантов, а также и некоторые осложнения, особеннов отдаленном послеоперационном периоде, в частности, связанные с тромбозом и дистальной эмболизации фрагментами фибрина или интимальной пролиферации и, как следствие, окклюзии протеза [14]. В отличии от этого, на пористых тканых протезах образуется тонкий слой фибрина, постепенно замещаемого зрелым коллагеном, прорастающим с наружной поверхности протеза, приводит к образованию зрелой относительно атромбогенной поверхности, покрытой эпителием [11].

Преимуществами подобного типа интеграции искусственных протезов, в дополнение к сказанному выше, являются повышенная резистентность к поздней гематогенной инфекции и улучшенной переносимостью низкоскоростного кровотока [80,93,102,106,108,110,144,148].

К сожалению, увеличение пористости протеза с целью улучшения его врастания в сосудистую стенку, сопровождается увеличением частоты как ранних, так и поздних кровотечений. Фрагментация волокон может обусловить формирование аневризм [63]. Таким образом, при разработке сосудистых протезов необходимо соблюсти баланс между минимальной имплантационной (хирургической) пористостью и значительной биологической порозностью, позволяющее тканевое врастание.

Некоторые разработки отличаются доказывают возможность улучшения приживления за счёт применения широкой волокнистой ткани или за счёт добавления текстурной велюровой поверхности к протезам из дакрона [5]. Такие тканые велюровые протезы покрываются тонким слоем фибрина и подвергаются качественному трансмуральному приживлению. Это создает благоприятную ситуацию для эндотелизации внутренней поверхности протеза. Однако, несмотря на модификации, полная эндотелизация длинных кондуитов продолжает оставаться перспективой сосудистой хирургии [104].

Одним из подходов к оптимизации процессов вживления импланта в стенку сосуда, является применение клеточных технологий. Так некоторые авторы указывают на эффективность методики, которая заключается в добавлении аутогенных эндотелиальных клеток в кровь, используемую для замачивания протезов В [29,151,156,164].

экспериментах это позволило добиться полной и быстрой эпителизации просвета. Эти разработки в настоящее время находятся лишь на доклинической стадии [58,92,122].

Важной характеристикой искусственного протеза, которая может влиять на долговременность функционирования протеза, является его эластичность. Многие современные протезы обладают первоначальной эластичностью, сопоставимой с артерией. Однако, практически все они подвергаются фиброзному прорастанию и становятся ригидными, теряя свою эластичность. Исключениями из этого правила являются только аутоартерия и аутовена, которые сохраняют оптимальную эластичность даже при долговременной службе. Несоответствие [63,136,142].

эластичности протеза и артерии, в которую он иимплантирован, создает напряжение анастомоза, что способствует развитию ложных аневризм и неоинтимальной фиброплазии [145,149].

Так как универсальных сосудистых протезов не существует, выбор адекватного кондуита производится индивидуально в зависимости от ситуации [7,22,50].

Аутоартерия является идеальным заменителем сосудов [38,105,125]. Однако, только очень ограниченное количество артерий большого калибра в организме можно изъять для трансплантации без серьёзных последствий. Это существенно ограничивает их применение, делая аутоартерию доступной только для коротких сегментарных реконструкций сосудов малого и среднего диаметра [69,136]. В отличии от артерий, аутовена, особенно большая подкожная вена, обычно доступна для обширных реконструкций. Несмотря на ее медиальнофиброзную и интимальную пролиферацию, а также дегенерацию при длительном функционировании, большая подкожная вена признана надёжным и весьма долгоживущим заместителем, особенно при реконструкциях сосудов конечностей [87,157]. К сожалению, у 30-40% пациентов большая подкожная вена или отсутствует, или недостаточна по размеру, или плохого качества, что обуславливает необходимость для поиска альтернативного шунта [14,114]. Недавно произошло возрождение интереса к применению подкожных вен “in situ” с целью реконструкций сосудов нижних конечностей [11,141].

Протезы как и из пупочной вены, и из телячьих гетеротрансплантатов, доступны любой длины, однако их диаметр недостаточен для операций на крупных сосудах. Так как они не содержат «живых» элементов, то постепенно утрачивают свою эластичность, замещаются коллагеном реципиента. В силу частых поздних осложнений применение в сосудистой хирургии телячьих трансплантатов ограничено. Применение же вены пупочного канатика показывает хорошие результаты, хотя количества данных, касающихся отдаленных результатов, недостаточно, что не позволяет с уверенностью утверждать, удастся ли этому кондуиту избежать судьбы телячьего гетеротрансплантата [25].

Выбор оптимального варианта протеза основан не только на его физических характеристиках, но и на клинических данных. Весьма важным параметром является размер сосуда, который предстоит шунтировать или протезировать. Так как на данный момент не существует аутотрансплантата, подходящего для реконструкций аорты или полых вен, возникает необходимость применения искусственных протезов. В силу большого диаметра и высокой скорости кровотока они демонстрируют удовлетворительные результаты. Напротив, из-за частых тромбозов большинства синтетических протезов при реконструкциях сосудов малого калибра, оптимальным заместителем являются аутовены и реже аутоартерии [15,50,160].

Имплантация сосудистых протезов большего чем диаметр реконструируемого сосуда приводит к образованию избыточного слоя фибрина внутри просвета, и увеличению частоты тромбозов протеза [75,113]. Таким образом, задачей хирурга является выбор адекватного протеза, достаточно большого по диаметру, чтобы пропустить необходимый объём крови, но вместе с тем достаточно малого, чтобы обеспечить необходимую скорость кровотока в покое, и избежать образования избыточного наложения фибрина. Ряд исследований демонстрирует, что скорость этого своеобразного «тромботического порога» варьирует в зависимости от времени, прошедшего после имплантации и материала протеза [68,109,145]. На данный момент не существует синтетической поверхности, резистентной к низкоскоростному кровотоку. В связи с этим выстланные эндотелием аутососуды, находятся в более выигрышной ситуации, что обуславливает применение последних в условиях ограниченного кровотока [80].

Весьма понятно настороженное отношение авторов к использованию искусственных протезов в присутствии инфекции или обширного загрязнения раны, что часто бывает при сосудистой травме, из-за риска инфицирования [93].

Временные ограничения во время операции также может влиять на выбор протеза. Так пожилые пациенты с тяжёлой сопутствующей патологией могут не перенести увеличения времени операции. В этих случаях рационален выбор искусственного протеза, применение которого позволяет сэкономить время на забор аутовены [22,50].

В истории искусственных протезов множество примеров, когда функционирование протеза изначально было удовлетворительным, а затем развивались поздних осложнений. Проблемы могут не проявляться в течение нескольких лет, поэтому все новые протезы, как указывают некоторые исследователи необходимо тестировать не менее пяти лет до начала клинического применения [35]. Это обстоятельство, однако, является одной из причин, сдерживающих прогресс в данном направлении хирургии.

Осложнения при использовании искусственных протезов принято делить на две категории: прямые (связанные с повреждением самого протеза) и непрямые (связанные с протезом, но не влияющие его функционирование) [14].

Наиболее распространены прямые осложнения, самое частое их которых - тромбоз. Также, большинство искусственных протезов дилатируют под воздействием артериального давления [7]. Иногда расширение достигает размеров истинной аневризмы, а изредка может заканчиваться разрывом [119]. Аутовена же подвергается постепенному фиброзу и интимальной пролиферации вследствие воздействия на нее того же артериального давления. Не исключена возможность поражения аутовены атеросклерозом, что приводит к развитию стеноза и последующему тромбозу [18].

Учитывая это, к поиску новых материалов для изготовления протезов, современные исследования нацелены как на создание резистентных к инфекции кондуитов (введение антибиотиков и антисептиков в сам протез), так и на снижение их тромбогенности (путём добавления эндотелиобластов в процессе замачивания протеза, нанесения дополнительных слоев на внутреннюю поверхность) [50].

Грозным осложнением при использовании искусственных сосудистых протезов является их нагноение. Несмотря на низкую частоту инфицирования протезов, в большинстве случаев имеет место летальный исход или потеря конечности. Самой распространённой причиной инфицирования считают контаминацию кондуита во время имплантации, чаще из-за неадекватной стерилизации протеза или инструментов, в результате интраоперационных технических ошибок 141]. Риск контаминации протеза возрастает при их поверхностном расположении как, например, в процессе реконструкции бедренных и подколенных артерий [98,128,133].

Существует большое количество технических сложностей и клинических ситуаций, в разрешении которых может оказать помощь использование искусственных тканей не в форме трубчатых сосудистых протезов, а в виде сосудистых заплат. Так на протяжении долгого времени каротидная эндартерэктомия является эффективным и распространенным способом хирургического лечения окклюзионных поражений сонных артерий [58,95,98]. Многими хирургами продемонстрированы лучшие результаты при использовании заплаты по сравнению с первичным ушиванием артерии после эндартрэктомии [3,125]. В настоящее время пластика артерии расширяющей заплатой в последних национальных рекомендаций по хирургии брахиоцефальных артерий имеет уровень доказательности «А» [12].

Тем не менее, до сих пор нет единого мнения, какую заплату и в какой ситуации лучше использовать. Имеющиеся показания к применению того или иного вида пластического материала требуют уточнения. Множество из описанных в литературе исследований либо являются нерандомизированными, либо прослеживают результаты на недостаточном отрезке времени. Отечественные медицинские публикации имеют мало работ, сравнительно изучающих на большом клиническом материале исходы операций на крупных артериальных стволах с пластикой заплатой из различных материалов в ближайшем и отдаленном периодах. В последнее время уменьшается интерес к применению заплат из аутовены при реконструкциях артерий среднего диаметра [14]. Также уделяется недостаточно внимания сопоставлению результатов аутовенозной пластики, и заплат из полимерного материала [11,118].

Как считают многие авторы, использование заплаты при пластике артериотомного отверстия является обязательным и необходимым условием, которое позволяет предупредить тромботические и эмболические осложнения в послеоперационном периоде, развитие клинически значимого стеноза в отдаленные сроки оперативного вмешательства [87]. Нерешенным остается вопрос о выборе материала заплаты. В качестве таковой рекомендуют применять аутовену (из большой подкожной вены, яремных вен, лицевой вены), аутоартерию (верхняя щитовидная артерия), различные синтетические материалы (ПТФЭ, лавсан и их модификации), ксеноперикард, формалинизированную твердую мозговую оболочку [25].

1.2 Современные подходы к выбору материала для выполнения реконструктивных операций на магистральных артериях По данным литературы [35,50,124,159] идеальными требованиями для любого пластического материала должны быть следующие:

• долгосрочная стабильность и долговечность;

• низкий риск рестеноза;

• соответствие характеристик, эквивалентным нативной артерии;

• удобство в использовании;

• простота забора материала или готовность к применению;

• антикоагулянтная функция;

• устойчивость к инфекциям и поздней дегенерации.

Пластического материала, который полностью удовлетворяет всем вышеперечисленным требованиям, нет. В мировой и отечественной хирургической практике наиболее широко используются синтетические заплаты (из ПТФЭ и дакрона) и аутоматериал (как правило, фрагмент БПВ нижней конечности) [5].

Применение синтетических материалов в сосудистой хирургии активно развивается с 50-х годов 20 века. Поиски наиболее подходящего синтетического материала заставили исследователей остановиться на полиэфирных (дакрон, терилен), а затем на политетрафторэтиленовых (тефлон) волокнах [57].

Наиболее пригодным для медицинских целей является тефлон, относящийся к группе ПТФЭ. Он обладает очень высокой прочностью, почти абсолютной инертностью, ткани живого организма мало реагируют на присутствие этого синтетического материала. Было установлено, что фиброзная выстилка, образующаяся на внутренней поверхности заплаты из ПТФЭ, оказывается более тонкой, чем в заплате из дакрона. Это снижает частоту тромбозов. ПТФЭ является несмачиваемым волокном, что также способствует быстрому прорастанию клеток через поры заплаты [112].

A. W. Humphries, etal. попытались создать заплату из дакрона, пропитанную бычьим коллагеном. Предполагалось, что дакроновоколлагеновый материал будет иметь низкую пористость в момент имплантации, а в дальнейшем за счет коллагенового компонента произойдет замещение его коллагеном реципиента и связь с окружающими тканями и внутренней поверхностью артерии окажется особенно прочной. G. L. Jordanetal. получили обнадеживающие результаты с дакроновыми заплатами, импрегнированными желатином [133].

В настоящий момент наиболее современными заплатами из ПТФЭ и дакрона являются заплаты Acuseal и HemashieldFinesse соответственно. Первую отличает трехслойная структура из микропористого ПТФЭ толщиной 0,5 мм. Основными преимуществами этой заплаты являются химическая инертность, биологическая совместимость и отсутствие биодеградации, кровенепроницаемость, хорошая адаптация благодаря микропористой структуре, тромборезистентность, низкая подверженность вторичным инфекциям.

Внутренний слой заплаты служит для гемостатической цели, «обволакивая» нить, тем самым минимизирует кровотечение из вколов при запуске кровотока. Дакроновая заплата HemashieldFinesse производится из тканого полиэстера с поверхностью «двойной велюр».

Она импрегнирована высокоочищенным коллагеном, который минимизирует кровотечение в местах прокола. После имплантации коллаген постепенно адсорбируется, однако к этому моменту вокруг заплаты уже образуется псевдоинтима. Помимо коллагена, заплата также обработана глицеролом как размягчающим препаратом [15,125,133].

В качестве заплаты при КЭАЭ также применяются ксеноматериалы. Следует отметить, что пользуются популярностью у ангиохирургов заплаты из ксеноперикарда, обработанного различными оригинальными методами. В качестве примера можно привести заплаты из ксеноперикарда, обработанные по методике Кемеровского кардиологического центра, согласно которой для консервации используется диэпоксисоединение – диглицидиловый эфир этиленгликоля. Такая методика, наряду с улучшением прочностных характеристик материала, позволяет значительно снизить частоту неудовлетворительных отдаленных результатов, обусловленных кальцификацией и тромбозом пластируемой артерии [50].

Другой вариант подготовки ксеноперикарда – обработка по методике НЦССХ им. А.Н. Бакулева (фиксация в 0,625% растворе глутарового альдегида) широко применяется в сосудистой хирургии данного центра в качестве пластического материала. При этом не требуется назначения прямых и непрямых антикоагулянтов в послеоперационном периоде, так как это не ведет к ретромбозам и гемодинамически значимым рестенозам. Применение ксеноперикарда также не несет угрозы развития аневризм в реконструированной зоне [15].

М.С. Столяров в своей диссертационной работе указывает, что использование ксеноперикарда, обработанного диэпоксисоединениями, в качестве расширяющей заплаты, позволяет даже улучшить результаты КЭАЭ в сравнении с аутовенозной заплатой. Сравнивая ПТФЭ и ксеноперикард, B. Neuhauser, W.A. Oldenburg [125] получили результаты рестеноза СА в отдаленном периоде при ее пластике заплатой из ксеноперикарда в 4% случаев, после использования ПТФЭ – в 7,6% [144] выступают за приоритетное применение ксеноперикарда, нежели дакрона. Ими получены статистически достоверные данные меньшей частоты возникновения интраоперационного кровотечения по линии швов в сравнении с дакроном. Авторы полагают, что ксеноперикард может быть альтернативой дакрону при использовании в качестве заплаты при КЭАЭ.

После каротидной реконструкции с пластикой артериотомического отверстия заплатой из различных материалов неизбежно изменяется локальная гемодинамика, механические свойства сосудистой стенки в зоне пластики, что наряду с влиянием пластического материала будет способствовать развитию рестенозаэндартерэктомированного сегмента артерии в будущем [58].

Подтверждением данного факта являются работы А.В.

Каменского, в которых проводилось математическое моделирование поведения бифуркации сонной артерии человека на различных стадиях атеросклеротического поражения и после операционного вмешательства с использованием различных видов заплат. Заплаты из ПТФЭ различной толщины в процессе пульсации сосуда практически не деформировались

– этот материал более жесткий, чем материал самой стенки внутренней сонной артерии. Руководствуясь теорией, связывающей высокие значения циклической деформации и атеросклероз, автор заключает, что рестеноз реконструированной области будет наблюдаться на верхушке и по краям заплаты. В случае использования ПТФЭ напряжение, которое испытывает заплата, выше, чем то, что испытывает артериальная стенка.

Возникает так называемый эффект «противоудара», что может стать причиной появления в этой области атеросклеротической бляшки [8].

При использовании аутовены модуль упругости заплаты на порядок выше модуля упругости стенки сосуда. Вследствие этого появляются критические напряжения сосудистой стенки по границе с заплатой.

Такая большая деформация при определенных условиях (увеличение нагрузки на стенку при повышении артериального давления) может привести к образованию аневризмы в области пластики сосуда и к разрыву аутовенозной заплаты [13].

Учитывая напряжение на стенке сосуда, сравнение со случаем здоровой СА показало, что наиболее близкой к нормальному значению данного показателя является модель с заплатой из ксеноперикарда.

Однако данные результаты получены автором в ходе экспериментального моделирования, которое теоретически объясняет происходящие с заплатой изменения после ее имплантации в сонной артерии и не подтверждены в условиях invivo [57].

Неотвратимым последствием эндартерэктомии являются процессы гиперплазии интимы с возможным формированием рестеноза ВСА в послеоперационном периоде. Данная реакция является неспецифическим процессом репарации, запускаемым в ответ на повреждение интимальной поверхности артерии [69]. Одной из безусловных причин выраженной гиперпластической реакции после КЭАЭ является значительное расширение сосуда в зоне повреждения и последующей пластики, что связано с известными нарушениями кровотока в этой области [74]. Действительно, при подготовке заплаты к пластике, важным является ширина формируемой заплаты. Она не должна быть слишком узкой и избыточно широкой. Рекомендуется использовать заплаты шириной не более 4-5 мм [5]. По данным экспериментального и клинических исследований способ пластики сонной артерии после КЭАЭ не влияет существенно на степень гиперплазии интимы, если этот способ не меняет значимо геометрию реконструируемого сосуда. В экспериментальной модели КЭАЭ гиперпластическая реакция интимы была особенно выражена и интенсивна в случае пластики артерии заплатой из ПТФЭ [57].

Использование в эксперименте заплат из аутовены (БПВ) или артерии сопровождается относительно благоприятным течением гиперпластической реакции (частота тромбозов артерий составляет 20%). В случае применения заплат из ПТФЭ частота тромбоза артерии достигала 66%. Но условия эксперимента не были приближены к реальным результатам пластики сонной артерии заплатой у человека.

Так, многочисленные публикации указывают на меньшую частоту гемодинамически значимого рестенозирования сонной артерии после КЭАЭ с заплатой из ПТФЭ в сравнении с другим часто используемым материалом – дакроном [87].

Затрагивая проблему рестенозирования СА после КЭАЭ, следует повторить, что данный процесс неизбежен. Ответственный механизм артериального рестеноза ассоциируется с послеоперационным интервалом. Ранний рестеноз (в течение 2 лет), как правило, вовлекает интимальную гиперплазию, тогда как поздние рестенозы (через 5 лет) обычно отражают прогрессирующий атеросклероз [3].

Ряд авторов [78,87,135] рекомендуют при выполнении КЭАЭ с целью предотвращения формирования выраженных рестенозов особенно следить за тем, чтобы в зоне пластики сосуда не возникало значимых перепадов диаметра просвета артерии. При удалении атеромы из ВСА наибольшее внимание должно уделяться обработке дистальной пятки, для предотвращения формирования «ступеньки» в дистальном отделе внутренней сонной артерии. С гемодинамической точки зрения значимым следует считать только тот рестеноз, который сочетается с низким церебральным перфузионным резервом [58].

Возвращаясь к вопросу о необходимости использования заплаты, следует подтвердить это лучшими отдаленными результатами в сравнении с первичным ушиванием артерии. В случае применения расширяющей пластики частота тромбозов составляет 4,5%, в то время как в группе больных без пластики – 9,9%. Аналогично этому частота выраженных рестенозов после пластики заплатой составила всего 1,5%, а в группе без применения этого метода – 11% [68]. J.L. Ballardetal сообщают о значительном снижении развития рестеноза после применения заплаты в отдаленном периоде (1488 КЭАЭ, 71% – первичный шов, 29% – заплата). А.В. Покровский, приводя свой многочисленный опыт КЭАЭ, пропагандирует рутинное использование заплаты, при этом указывает, что ширина ее не должна превышать 4 мм [69].

Группа авторов во главе с N. Organ, ранее не применявшие заплату, основываясь на 15-летнем опыте КЭАЭ и 1313 прооперированных больных, считают необходимым ее использовать.

Интересен тот факт, что частота использование автором заплаты за отчетный период увеличилось с 39% до 100%. K. Rerkasem, P.M.

Rothwell, изучив результаты 10 независимых исследований, охвативших 1967 пациентов и 2157 КЭАЭ, подтверждают, что, несмотря на удлинение времени пережатия СА и большую техническую трудность при использовании заплаты, возможное развитие аневризматической трансформации (при аутовенозной пластике) и более частую подверженность инфицированию в случае с синтетической заплатой, применение заплаты снижает риск периоперационной артериальной окклюзии и рестеноза [102,133,145].

В последних Национальных рекомендациях по хирургии брахиоцефальных артерий (2013) использование заплаты (доказательность уровня А) несет меньшее количество послеоперационных инсультов и рестенозов. Аналогичные рекомендации представило европейское общество сосудистых хирургов в 2009 году [4].

Таким образом, вопрос необходимости применения заплаты для пластики артериальной стенки, в том числе при операциях на сонных артериях, при КЭАЭ можно считать разрешенным. Больше неопределенности и споров остается при выборе материала самой заплаты.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«ДЬЯЧЕНКО РОМАН ГЕННАДЬЕВИЧ УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТ И УСЛУГ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ 14.04.03 – организация фармацевтического дела Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«Мамонтов Олег Юрьевич Использование мультимодального подхода в лечении больных со злокачественными новообразованиями плевры 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук Е.В. Левченко Санкт-Петербург СОДЕРЖАНИЕ: Стр. СПИСОК...»

«МИТЦИЕВ АСТАН КЕРМЕНОВИЧ ПРОФИЛАКТИКА МЕЛАТОНИНОМ КАРДИО –, НЕФРО – И ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 14.03.03 – патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант – доктор медицинских наук,...»

«КИРЖИНОВА Екатерина Михайловна ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ САМОСТОЯТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,...»

«РЕМЕЗОВ Андрей Владимирович ЭТАПНОЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доцент, кандидат медицинских наук, доцент В.В. ПЕТРОВА Санкт-Петербург Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ХИРУРГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. 9 1.2....»

«СМИРНОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА СОЦИАЛЬНАЯ ПРАКТИКА МЕДИЦИНСКОГО СОПРОВОЖДЕНИЯ ЛИЦ С НАРУШЕНИЯМИ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ (по материалам Вологодской области) 14.02.05 – социология медицины Диссертация на соискание ученой степени кандидата социологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Гурова Наталия Алексеевна «ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ НОВЫЙ КЛАСС КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ» 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: Академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор...»

«Джиоева Ирина Акимовна КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕДИКО–СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА В РЕСПУБЛИКЕ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ – АЛАНИЯ 14.01.04 – внутренние болезни 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные...»

«ГОРДЕЕВА Марина Валерьевна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО ОРГАНОПРЕПАРАТА ИЗ СЕЛЕЗЕНКИ СВИНЕЙ И КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»

«ЯГУДИН Рамил Хаевич ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫХ ФЕДЕРАЛЬНЫХ И РЕГИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«МЕЛЬНИКОВ Олег Викторович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ И МОНИТОРИНГА КАЧЕСТВА СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ ТРУПОВ «Судебная медицина» 14.03.0 14.02.03 – «Общественное здоровье и здравоохранение» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук доктор медицинских наук, Научные...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«Кудрявцев Виталий Вячеславович Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора 14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»

«КОКШУНОВА ЛЮДМИЛА ЕСИНОВНА Экология и адаптивные возможности сайгака (Saiga tatarica tatarica L., 1766) в условиях экстремального антропогенного пресса 06.02.05 ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарно-санитарная экспертиза ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор...»

«Белозерова Наталья Павловна ОЦЕНКА ХАРАКТЕРА И ЧАСТОТЫ ФАКТОРОВ РИСКА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИХ КОРРЕКЦИИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ «ЦЕНТРА ЗДОРОВЬЯ» г. КРАСНОДАРА 14.01.04 – внутренние болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«МЕБОНИЯ Теа Теймуразовна ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У ПАЦИНЕТОВ С БИСФОФОНАТНЫМИ ОСТЕОНЕКРОЗАМИ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.