WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 12 |

«СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина

На правах рукописи

Малихов Андрей Геннадьевич

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12- онкология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук



Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич Москва – 2015 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ФОРМУЛИРОВКА ЦЕЛЕЙ И ЗАДАЧ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие хирургического метода лечения больных раком прямой кишки

1.2 Становление ТМЭ как оптимальной технологии выполнения хирургического вмешательства 17

1.3 Влияние дистальной и латеральной границ резекции на эффективность хирургического лечения

1.4 Значение латеральной группы лимфатических узлов в развитии рецидива 24

1.5 Неоадъювантная лучевая терапия как альтернатива лимфодиссекции 29

1.6 Возможности радиомодификаторов в усилении эффективности лучевой терапии 1.6.1 Радиомодифицирующий эффект фторпиримидинов 36 1.6.1 Радиомодифицирующий эффект оксалиплатина 43

1.7 Радиомодифицирующая активность локальной гипертермии 46 1.7.1 Эффективность комбинации локальной гипертермии, лучевой терапии и химиотерапии 53

1.8 Гипоксическая радиорезистентность опухоли и пути ее преодоления 56

1.9 Электронноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксической фракции клеток опухоли 63 1.9.1 Эффективность совместного использования ЭАС с цитостатиками и гипертермией 1.9.2 Клинические ограничения, связанные с особенностями фармакокинетики метронидазола 72 1.9.3 Опыт клинического применения метронидазола в качестве радиомодификатора при комбинированном лечении злокачественных опухолей

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общее описание материала исследования 86

2.2 Характеристика исследуемых групп больных 91

2.3 Методики обследования в кл

–  –  –

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 322

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ФОРМУЛИРОВКА ЦЕЛЕЙ И ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышенное внимание к проблемам онкологических заболеваний вызваны положительной тенденцией роста заболеваемости во всем мире, которая и в ближайшем обозримом будущем продолжит нарастать, что объясняется рядом субъективных и объективных причин, а именно: увеличением среднего возраста населения, экологическими, экономическими и другими факторами [361].

В 2012 г. в России впервые выявлено более 480 тыс. онкобольных (почти 526 тыс. новых опухолей), умерло от злокачественных новообразований 288 тыс. больных, что составляет 14,9% в общей структуре смертности (вторая причина после сердечнососудистых заболеваний). По сравнению с 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших составил у мужчин иженщин 6,5% и 10,0% соответственно.[361, 387] Более 40% впервые выявленных злокачественных новообразований имеют III-IV стадию заболевания, что обуславливает достаточно высокие показатели одногодичной летальности (26,1%).

Максимальный прирост отмечен при раке предстательной железы (43,8%), тела (16,4%) и шейки (12,2%) матки, лимфо- и ретикулосаркомах (10,6% у мужчин и 12,7% у женщин), меланоме кожи (15,5% и 11,2%), множественной миеломе (16,2% и 22,5%), опухолях ЦНС (13,5% и 24,1%), раке почки (16,1% и 19,0%), мочевого пузыря (6,8% и 18,2%), поджелудочной железы (7,3% и 9,2%), молочной железы (13,8%), ободочной (11,3% и 11,0%) и прямой (10,6% и 9,4%) кишки.

Половые различия в заболеваемости раком прямой кишки незначительны. В России заболеваемость РПК занимает в 2012 году 6 место (5.4%) среди всех злокачественных заболеваний у мужчин, располагаясь после рака ободочной кишки (5,9%) и 7 место у женщин (4.7%), располагаясь после рака шейки матки (5,3%) (Рис.1)

–  –  –

К концу 2012 г. число онкологических больных, состоящих на учете в специализированных учреждениях России, составило 2995566 (в 2006 г. 2466276).





В России остается высокой запущенность (выявление III-IV стадий) при опухолях визуальных локализаций: она составляла от 14-25% при меланоме кожи, раке губы и щитовидной железы и до 33-49% при раке прямой кишки, шейки матки и молочной железы.[361] В России в 2012 г. зарегистрировано 26316 больных раком прямой кишки. С 2007 по 2012 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 10,6% у мужчин и 9,4% у женщин. В структуре заболеваемости рак прямой кишки занимал 4-е ранговое место в 40-54 г. у мужчин (4,7%) и в 55-69 лет (5,5% и 4,9% соответственно у мужчин и у женщин); в 70-84 г. его доля достигала 6%. Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости была минимальной в Армении (2,6% у мужчин и 2,5% у женщин) и максимальной в России (5,4% у мужчин и 4,7% у женщин) и Беларуси (4,7 и 4,3%). В динамике отмечен рост доли рака прямой кишки у мужчин в Азербайджане и Узбекистане.

Средний возраст заболевших колебался от 58-60 лет (в Кыргызстане и Азербайджане) до 64-67 лет (в России, Армении и Беларуси).

В 2012 г. стандартизованные показатели заболеваемости раком прямой кишки варьировали от 3-9 на 100 000 (в Кыргызстане, Армении, Казахстане, Таджикистане, Азербайджане, республиках Чечня, Алтай, Тыва, Дагестан и Калмыкия) до 18-20 на 100 000 (в республиках Хакасия, Удмуртия, Коми, Архангельской, Псковской, Ярославской и Курганской областях у мужчин) и 15-23 на 100 000 (в Камчатской и Магаданской областях и Чукотском автономном округе – у женщин). Соотношение максимальных и минимальных показателей заболеваемости среди регионов России достигает 5-кратных значений у мужчин и 7,5-кратных – у женщин.[361] Колоректальный рак является третьим наиболее распространенным видом раковых заболеваний и третьей по значимости причиной смерти от рака у мужчин и женщин в Соединенных Штатах. В 2014 году, по оценкам специалистов, у 71830 мужчин и 65000 женщин будет диагностирован колоректальный рак и 26270 мужчин и 24040 женщин умрут от этого заболевания. В большинстве случаев колоректальный рак развивается у лиц старше 50 лет, при этом на момент установления диагноза средний возраст заболевших составляет 70 лет [86]. Больше чем одна треть всех случаев смерти (29% мужчин и 43% у женщин) возникает у лиц в возрасте 80 лет и старше.

В целом, уровень заболеваемости снизился приблизительно на 3% в год в течение последнего десятилетия (2001-2010 год). В частности, наибольшее падение произошло во взрослых группах в возрасте 65 лет и старше. Например, частота опухолей, расположенных в дистальном отделе толстой кишки, снизилась более чем на 5% в год. В отличие от этого, за этот период времени увеличились заболеваемость среди взрослых моложе 50 лет. Смертность от колоректального рака снизилась примерно на 2% в год в течение 1990-х и примерно на 3% в год в течение последнего десятилетия [156, 261].

Хирургическое вмешательство является основным методом лечения рака прямой кишки. За последние десятилетия этот аспект лечения развивается наиболее интенвисно. Совершенствование хирургических сшивающих аппаратов и методик выполнения оперативного вмешательства, наряду с выраженным прогрессом в области анестезиологии и фармакологии способствуют улучшению непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных раком прямой кишки [241, 315]. Отмечается прогрессивное снижение послеоперационной летальности больных и частоты локорегионарных рецидивов, при этом общая 5-летняя выживаемость сохраняется на стабильном уровне 59-65% [89, 138, 252, 255, 321]. Помимо прогресса хирургической техники, воздействие на показатели выживаемости больных оказывает значительное число факторов, включающих разработку скрининговых мероприятий, а также применение дополнительных способов предоперационного воздействия на опухоль, таких как лучевая терапия и/или химиотерапия.

Независимо от выраженного прогресса в отношении результатов хирургического лечения, частота локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов остается стабильно высокой. В наибольшей степени это характерно для больных с инвазией опухоли в мезоректальную клетчатку и/или метастазами в регионарных лимфатических узлах. Согласно опубликованным данным различных исследований, у больных с I стадией рака прямой кишки частота локорегионарного рецидивирования, при современном уровне выполнения хирургического вмешательства, не превышает 3%, в то время как при II стадии заболевания этот показатель достигает 11%, а при III стадии - 20% и более [252, 255].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение хирургического лечения в монорежиме у больных с наблагоприятным прогнозом, не позволяет достигать высокие результаты лечения. Комплексная терапия этой группы больных требует применения неоадъювантных методов лечения: локальных (лучевая терапия, гипертермия), направленных на профилактику локорегионарного рецидивирования и системных (химиотерапия), целью которых является профилактика отдаленных, системных проявления заболевания.

На сегодняшний день опубликованы результаты значительного количества нерандомизированных и рандомизированных исследований, в рамках которых проведено сравнение результатов хирургического и комбинированного лечения больных операбельным раком прямой кишки [44, 51, 69, 113, 121, 161, 168]. Большинство приведенных исследований доказали снижение частоты локорегионарного рецидивирования у больных после выполнения комбинированного лечения.

В настоящее время сложилось в целом положительное отношение к неоадъювантной химиолучевой терапии при лечении больных операбельным раком прямой кишки. Некоторые исследователи рекомендуют, наряду с использованием современных хирургических методик, применение неоадъювантного химиолучевого лечения у больных с первично неоперабельным раком прямой кишки [147, 245, 270]. Другие исследователи, напротив, рекомендуют применять неоадъювантную лучевую терапию у всех больных операбельным раком прямой кишки без учета стадии заболевания и вариантов хирургического лечения [252, 263]. Существуе и третья группа исследователей, по мнению которых, разработка новых способов улучшения отдаленных результатов лечения больных операбельным раком прямой кишки должна проводиться в направлении эффективного комбинирования хирургического, лучевого и системного способа лечения [137, 142, 259].

Последний подход представляется нам наиболее рациональным, сочетающим разнораправленные методики, позволяющие достигать выраженные результаты в рамках проведения курса комплексного лечения. Использование препаратов фторпиримидинового ряда позволяет оказывать не только системное воздействие, но и значительно модифицировать локальный эффект неоадъювантной лучевой терапии, что наряду с применением других радиомодификаторов (локальная СВЧ-гипертермия, метронидазол) может способстовать достижению выраженного локального контроля.

В ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» аккумулироват значетильный опыт хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных операбельным раком прямой кишки. Начиная с 2003 года лечение больных раком прямой кишки выполняется с применением методики полирадиомодификации, основанной на использовании нескольких разнонаправленных модификаторов лучевой терапии в рамках одного курса неоадъювантного лечения в сочетании с пролонгированной химиотерапией. Значительный клинический материал накопленный за продолжительный период наблюдения, позволяет проводить всестороннее изучение клинические особенностей разработанных методик предоперационной терапии и сформировать обоснованное мнение об эффективности комбинированного метода лечения больных операбельным раком прямой кишки.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение отдаленных результатов комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки, реализуемого по двум направлениям: первое обеспечение максимального локального опухолевого контроля за счет усиления канцероцидного воздействия неоадъювантной лучевой терапии с использованием нескольких радиомодификаторов (программа полирадиомодификации), второе - минимизация процессов лимфогенного и гематогенного метастазирования путем оптимизации схем применения фторпиримидинов в рамках неоадъювантной цитотоксической терапии.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Обосновать общие принципы и методологические подходы к созданию новой оригинальной методики многокомпонентной терапии больных раком прямой кишки.

2. Разработать и обосновать тактику и практические алгоритмы применения многокомпонентной программы предоперационной терапии при лечении больных раком прямой кишки с учетом основных факторов риска опухолевой прогрессии.

3. Изучить побочные явления разработанных схем комплексного лечения.

4. Изучить влияние полирадиомодификации на непосредственные результаты хирургических вмешательств различного объема на прямой кишке.

5. Повысить частоту выполнения сфинктеросохраняющего хирургического лечения больных раком прямой кишки за счет модификации эффективности предоперационного лечения.

6. Провести анализ отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки в рамках проведения многокомпонентной программы предоперационной терапии.

7. Разработать и обоснованные практические алгоритмы и рекомендации по применению многокомпонентной программы предоперационной терапии при лечении больных раком прямой кишки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработан и клинически опробирован новый высокоэффективный и безопасный алгоритм комплексного предоперационного лечения больных раком прямой кишки на основе показателей распространенности и локализации опухоли.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые разработаны методические рекомендации по интенсификации и индивидуализации комплексного лечения больных раком прямой кишки. Изученные на достаточном клиническом материале алгоритмы лечения значимо снижают частоту рецидивов, увеличивают частоту сфинктеросохраняющих операций, показатели выживаемости и улучшают качество жизни больных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Работа будет выполнена на основе данных, полученных в процессе хирургического, комбинированного и комплексного лечения 1274 больных раком прямой кишки, выполненного в рамках программы применения полирадиомодификации в отделении колопроктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Информация, полученная в процессе исследования, вводится для хранения и дальнейшего анализа в систему управления базами данных (СУБД) MS Access. Статистический анализ будет проводиться с применением программы статистической обработки данных Statistica 8.0. Планируется применение следующих методов: оценка нормальности распределения при помощи dкритерия Колмогорова-Смирнова и Лиллифорса; для выявления различия между средними величинами будут рассчитаны F-критерий Фишера, tкритерий Стьюдента и U-критерий Манна-Уитни; для множественного сравнения будет применен метод Ньюмена-Кейлса; для выявления наиболее значимых факторов будет использован многофакторный дисперсионный анализ (Wilks lambda). В качестве характеристики прогноза выживаемости будет использован метод Каплан-Майера и анализ пропорционального риска Кокса (proportion hazard Cox regression). Для формирования модели десятилетнего риска смерти будет применен дискриминационный анализ. Достоверность отличий будет оценена при уровне значимости равном 0.05 (р=0.05).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 РАЗВИТИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

Заболевания прямой кишки увлекали умы древних целителей. В наиболее ранних рукописных медицинских источниках описываются заболевания прямой кишки и заднего прохода, а также методы лечения этих заболеваний.

Среди творений Гиппократа (460-377 гг. до н.э.) есть главы о болезнях прямой кишки.

В России первым руководством по хирургии является переведенная на русский язык Мартином Шеиным (1761) книга И.З.Платнера «Основательные наставления хирургические». В этой книге вопросам заболевания и лечения прямой кишки и заднего прохода посвящено 25 страниц.[345] За последние 100 лет произошли грандиозные изменения в лечении рака прямой кишки в отношении предоперационного стадирования, патоморфологического исследования, хирургической техники и мультимодальной терапии. Хирургическая техника фактически продвинулась от простого промежностного иссечения дистальных отделов кишки, пораженной опухолью до сложных хирургических процедур, вершиной которых являются роботизированные операции. Возможно, основное достижение состоит в том, что за прошедший период рак прямой кишки перестал быть фатальным диагнозом как в начале XX столетия.

В начале XIX века рак прямой кишки лечили только формированием колостомы, что впервые описано J.Z.Amussat в 1776 году[12]. Впервые в мире операцию по поводу рака прямой кишки выполнил в 1826 г. французский хирург J.Lisfranc. Из 9 оперированных им пациентов 6 были благополучно выписаны из госпиталя. Этот факт зафиксирован в работе ученика хирурга, доктора Pinault, опубликованной в 1833 г[209, 246]. Согласно методике, предложенной доктором J.Lisfranc, операция выполнялась из промежностного доступа и состояла в мобилизации прямой кишки и резекции ее пораженной дистальной части. Заканчивалась операция формированием промежностной колостомы. С современных онкологических позиций такой подход, разумеется, не может считаться нисколько адекватным, а применятся он мог только для низко локализованных опухолей, однако J.Lisfranc положил начало активной хирургической тактике при лечении рака прямой кишки и применялся вплоть до конца XIX века как основной.

Дальнейшее развитие хирургического метода произошло благодаря введению профессором P. Kraske метода заднего доступа, при котором после удаления копчика и двух нижний крестцовых позвонков, открывался доступ к прямой кишке, позволяющий после резекции пораженного участка прямой кишки сформировать анастомоз по типу «конец в конец». Методика, предложенная P.Kraske, расширяла возможности хирургического лечения больных РПК и стала популярна на долгие годы [193].

В 1888 году австрийский хирург J.Hoсhenegg, основываясь на разработанном P.Kraske крестцовом доступе, предложил и осуществил операцию, при которой мобилизованная крестцовым способом прямая кишка низводилась через анальный канал с сохраненным сфинктером с последующей резекцией пораженного участка. Следует подчеркнуть, что эта операция явилась началом развития отдельного направления колоректальной хирургии – сфиктеросохраняющего лечения [174, 196].

Как и остальные направления хирургии, развитие онкопроктологии было ограничено отсутствием эффективных методов анестезии и высоким риском развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. До начала XX века вскрытие брюшины рассматривалось не как этап, а в качестве нежелательного осложнения хирургической операции, приводящего к перитониту. Дополнительный импульс прогресса хирургического лечения рака прямой кишки был обеспечен применением ингаляционного наркоза и спинальной анестезии, а также практическим развитием принципов асептики и антисептики Листера.

Анализ результатов хирургического лечения больных вскоре показал, что у подавляющего большинства пациентов, оперированных из промежностного или промежностно-крестцового доступа, развивались рецидивы заболевания.

Стала очевидной необходимость лапаротомного доступа для успешного лечения рака прямой кишки. Основы прогресса в этом направлении были заложены исследованиями французского хирурга E.Quenu, предлагавшего для более адекватной мобилизации брюшно-крестцовый доступ [88].

Первая резекция через абдоминальный доступ выполнена C.Gaussenbauer в 1879 году, однако этот подход широко не одобрялся до появления публикации H.Hartmann о лечении проксимального рака прямой кишки.[124, 140] Впервые комбинированный доступ через промежность и брюшную полость был предпринят немецким хирургом V.Czerny. Следует отметить, что он применил его не в качестве универсального доступа, а вынужденно, ввиду значительных размеров образования[68].

Загрузка...

В России в этот период Н.Н.Иванов и Н.А.Вельяминов впервые начали разрабатывать комбинированные доступы для операций на прямой кишке. Первое удаление рака прямой кишки со вскрытием тазовой брюшины датировано 22 января 1885 года и произведено в Харькове хирургом А.Г.Подрезом. К 1889 году Н.А.Вельяминов опубликовал серию наблюдений из 24 случаев удаления прямой кишки, в котором уровень летальности отмечен достаточно низкий для того времени 16.6%, хотя обычный для того уровень смерности после подобных операций составлял 30-60%.[355] К концу XIX и началу XX века теоретические предпосылки для активного развития комбинированного доступа при операциях по поводу рака прямой кишки сложились окончательно.

Следующий этап развития колоректальной хирургии связан с работой английского хирурга W.E.Miles, опубликованной в 1908 году, где была описана брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с широким иссечением окружающих тканей.[222, 314] В своей работе автор анализирует отдаленные результаты операции Краске, а также результаты вскрытия не оперированных больных, умерших от рака прямой кишки. На основании этих исследований он заключает, что распространение опухолевого процесса прямой кишки идет в трех направлениях: нижнем — в сторону ишиоректальной клетчатки, латеральном—в направлении подвздошных сосудов и верхнем — по ходу верхней прямокишечной артерии в сторону нижней брыжеечной артерии. Это позволило ему развить ранее высказанные предположения о низкой эффективности промежностных операций и с 1906 г. систематически применять брюшно-промежностную экстирпацию.

Несомненной заслугой W.E.Miles следует считать введение им в практику понятия онкологического радикализма и необходимости удаления тканей, содержащих лимфоузлы 1 порядка. Именно он впервые обосновал широкое цилиндрическое иссечение окружающей прямую кишку параректальной клетчатки, а также тканей промежности и удаление мышц леваторов. [4, 326, 382] Одним из достоинств операции W.E.Miles была быстрота ее выполнения, что очень влияло на результаты лечения, учитывая уровень развития в то время анестезиологии и реанимации. В 1923 году W.E.Miles опубликована работа, где показан уровень рецидивов после удаления прямой кишки 29,5%, что было очень прогрессивно для того времени и недостижимо ни при каком другом виде вмешательства. Для сравнения, из 57 резекций выполненных W.E.Miles в период с 1899 по 1906 год промежностным доступом у 95% пациентов развились рецидивы заболевания в срок от 6 месяцев до 3 лет после операции[325].

Из-за большой кровопотери и инфекционных осложнений послеоперационная летальность при брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки достигала по разным данным 13-35%.[196] По этим причинам брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки не могла получить немедленное широкое распространение в изначально предложенном одноэтапном варианте. Начиная с 1912 года многие ведущие хирурги, включая W.Mayo пытались уменьшить периоперационную смертность от брюшно-промежностной экстрпации вследствие развития инфекционных осложнений или кровотечения. Для этого была предложена модификация операции W.E.Miles разделенная на два этапа. Первый этап включал формирование колостомы и мобилизацию прямой кишки. На втором этапе, который мог выполняться спустя несколько недель, прямая кишка удалялась промежностным доступом.[111, 216] J.P.Lockhart-Mummery, в 1926 г. доложил о послеоперационной летальности 3% и 5-летней выживаемости 50% в группе из 200 пациентов оперированных двухэтапным модифицированым методом[1].

В 1934 году Martin Kirschner из Гейдельберга предложил комбинировать положение для литотомии с положением Тренделенбурга для удобства работы двух бригад одновременно.

[126] В последствии был разработан настраиваемый упор для ног, что позволило O.V.Lloyd-Davies выполнить первую синхронную радикальную брюшно-промежностную экстирпацию комбинированным доступом одновременно в положении для литотомии и Тренделенбурга в 1939 г., что значительно увеличило популярность этой операции так как позволяло работать без необходимости репозиции пациента под анестезией и закрепило за этой позицией название – положение Ллойд-Дэвиса.[204] Работа W.E.Miles опубликованная в журнале The Lancet оказала огромное влияние на прогресс хирургии рака прямой кишки на долгие годы, утвердив брюшно-промежностную экстирпацию стандартом лечения. Несмотря на ее широкое распространение, эта операцию признавалась одновременно столь же радикальной, сколько и калечащей, приводящей к выраженным изменениям привычного облика пациента [222].

В противоположность сложившемуся мнению о том, что прямая кишка всегда должна быть удалена полностью, результаты работ Donald Balfour, который описал технику передней резекции прямой кишки в 1910 [18], Henri Hartmann, который удалил опухоль с формированием колостомы и Claud Dixon, пропагандировавшего переднюю резекцию с формированием анастомоза, создали предпосылки для развития идеи сохранения части прямой кишки без компроментирования онкологических результатов. В 1939 году он описал технику формирования первичного анастомоза при передней резекции. Он полагал, что дистальный край резекции должен отстоять от опухоли не менее чем на 5 см для того, чтобы полностью удалить интрамурально распространяющиеся клетки опухоли. Анастомоз при этом должен быть сформирован не ниже 6 см от ануса для соблюдения сохранности анальной континенции. Соответственно, в первой половине XX века передняя резекция применялась только при поражении сигмовидной кишки, вся хирургия прямой кишки заключалась в брюшно-промежностной экстирпации [82].

1.2 СТАНОВЛЕНИЕ ТМЭ КАК ОПТИМАЛЬНОЙ ТЕХНОЛОГИИ ВЫПОЛНЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Установившаяся к середине XX века техника выполнения хирургического вмешательства на прямой кишке подразумевала выделение последней из окружающих тканей с применением, так называемой техники «лодочки», когда хирург рукой тупым образом выделял прямую кишку от пресакральной фасции, перевязывая и пересекая отдельные связки [347, 374]. Помимо неудовлетворительных непосредственных результатов, выражающихся в высокой частоте послеоперационных инфекционных и урологических осложнений, эта методика приводила к высокой частоте развития локорегионарных рецидивов [386, 399].

B.G.A. Moynihan в 1908 году в работе посвященной особенностям лимфогенного распространения при раке прямой кишки, впервые проводит анатомическое обоснование фасциально-футлярного принципа оперативного вмешательства с высокой перевязкой верхних ректальных сосудов [233].

Начиная с 50-х годов советским хирургом С.А.Холдиным предлагается новая методология выполнения хирургических вмешательств на прямой кишке, основанная на принципах фасциально-футлярного иссечения [398]. Постулированные С.А.Холдиным принципы были новаторскими и, видимо, поэтому не нашли широкого распространения среди хирургической общественности.

Важной исторической вехой в развитии колоректальной хирургии явилась разработка R.J.Heald методики выполнения хирургического вмешательства на прямой кишке, получившей название тотальной мезоректэктомии (ТМЭ).

Основная идея, постулированная R.J.Heald, состояла в том, что мезоректум, окружающий прямую кишку и содержащий лимфоузлы и опухолевые депозиты, должен быть острым способом и под визуальным контролем удален единым блоком с прямой кишкой и в пределах неповрежденной мезоректальной фасции [146].

Помимо R.J.Heald подобные принципы оперативных вмешательств, но под другими названиями описали в своих работах W.E.Enker – циркулярное мезоректальное иссечение, A.M.Cohen – острое мезоректальное иссечение, G.L.

Hill – экстрафасциальное иссечение прямой кишки, M.Boley - тотальная анатомическая диссекция [145]. Заслуга самого R.J.Heald в развитии колоректальной хирургии состоит в систематизации, анатомическом и онкологическом обосновании методики, а также в ее широкой популяризации.

В 1982 году Richard J. Heald опубликованы результаты хирургического лечения 100 последовательных пациентов с применением технологии ТМЭ. При 2-летнем периоде наблюдения не выявлено ни одного рецидива в тазу или в анастомозе [147] В 1998 году Richard J. Heald публикует результаты исследования выполненного в The North Hampshire Hospital в Basingstoke, проведенного с 1978 по 1997 годы и посвященного изучению эффективности ТМЭ в лечении рака прямой кишки. Лично R.J. Heald в рамках проведенного исследования были прооперированы 519 больных раком прямой кишки. Скорректированная выживаемость всех больных, леченных хирургическим способом, составила 68% при 5-летнем сроке наблюдения и 66% при 10-летнем. Частота местных рецидивов составила 6% в первые 5 лет наблюдения и 8% при 10-летнем сроке наблюдения. Среди 405 радикальных резекций, частота локального рецидива составила 3% при 5-летнем наблюдении и 4% при 10-летнем сроке наблюдения, тогда как среди операций, отмеченных "нерадикальными"

–  –  –

Начиная с 90-х годов XX века тотальная мезоректумэктомия становится общепризнанным «золотым стандартом» при выполнении хирургического лечения больных раком прямой кишки во многих странах мира. Её внедрение способствовало снижению частоты местных рецидивов более чем 2,5 раза [29, 94, 210]. Демонстрация значительного уменьшения частоты локального рецидивирования и увеличения выживаемости пациентов после ТМЭ при раке прямой кишки являются прямым указанием на то, что развитие рецидива, в основном, обусловлено неадекватным удалением экстрамуральных опухолевых депозитов локализующихся в пределах мезоректальной лимфоваскулярной жировой ткани при стандартной хирургической процедуре [163, 210].

Невозможно между тем не признать, что наиболее выдающиеся результаты ТМЭ получены самим автором методики R.J. Heald и не воспроизведены ни в одном исследовании. Во многих рандомизированных исследованиях эффективности ТМЭ частота локального рецидивирования достигает 6-11%, а общая выживаемость колеблется от 40 до 60%. Таким образом ТМЭ как хирургическая технология выполнения оперативного вмешательства не может быть признана самостоятельным способом лечения больных раком прямой кишки, обеспечивающим приемлемые онкологические результаты.

1.3 ВЛИЯНИЕ ДИСТАЛЬНОЙ И ЛАТЕРАЛЬНОЙ ГРАНИЦ РЕЗЕКЦИИ НА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Результаты лечения больных раком прямой кишки определяются несколькими основными факторами. На сегодняшний день ключевыми из них признаются: гистологическая структура опухоли и степень дифференцировки, глубина поражения кишечной стенки и инфильтрация потенциального циркулярного края резекции, протяженность поражения по кишке, расстояние от дистального полюса до переходной анальной складки, наличие метастатического поражения лимфатических узлов на путях лимфооттока.

Основным фактором риска развития рецидива после хирургического лечения длительное время полагалось расстояние от дистального полюса опухоли до края резекции [221]. Научные изыскания ранних 30-х годов XX столетия противоречили мнению Miles о распространении опухолевых клеток равномерно в трех направлениях, обнаружив преимущественное распространение метастазов в латеральном и проксимальном направлении от опухоли прямой кишки [196, 338]. Guthbert Dukes показал, что дистальное и латеральное распространение опухоли было переоценено Miles и происходит в наибольшей степени в проксимальном направлении [84].

Со сменой концепции полного удаления прямой кишки, передняя резекция стала превалирующей операцией для локализации опухоли в верхне и среднеампулярных отделах прямой кишки [62, 82, 134].

Широкое использование циркулярных степлеров, начавшееся с 1970-х – 80-х годов значительно снизило число брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки, даже при низко расположенных опухолях [256]. Также было отменено правило, диктующее необходимость минимального отступления 5 см от дистального края опухоли до дистальной границы резекции прямой кишки [125].

В работе N.S.Williams с соавт., опубликованной в 1983 году, были представлены данные о дистальном распространении опухоли на основании изучения клинических наблюдений. Авторами установлено, что дистальное интрамуральное распространение опухоли не наблюдалось у 74% больных, при этом у 14% больных опухоль распространялась дистально на расстоянии менее 1 см и лишь у 10% интрамуральное распространение опухоли было отмечено на дистанцию более 1 см. Следует отметить, что последняя группа больных отличалась низкой степенью дифференцировки опухоли, стадией Dukes C и вся погибла от отдаленных метастазов в пределах 3 лет после хирургического лечения [332, 333].

Эти работы оказали значительное влияние на определение безопасной дистанции при выполнении резекции прямой кишки. Результаты сфинктеросохраняющих операций продемонстрировали меньшую, чем ранее полагалось, трансмуральную инвазию и онкологический эквивалент этого показателя в отношении выживаемости больных и частоты развития локальных рецидивов, сократив безопасную дистанцию от опухоли до дистального края резекции до 2 см [257, 258, 334].

Большой вклад в изучение степени дистального распространения опухоли внесли отечественные исследователи А.П.Баженова, Л.Д.Островцев, С.Н.Файн. В проведенных ими в 1969 году исследованиях дистальная опухолевая инфильтрация обнаружена лишь у 7% больных, при этом максимальная дистанция микроскопического обнаружения опухолевых клеток составила 1,5 см [348, 396].

В настоящее время дистальный край резекции протяженность 1 см или менее считается допустимым при условии выполнения ТМЭ и проведения мультимодальной терапии, что в практическом отношении поддерживает распространение техники интерсфинктерной резекции прямой кишки. Опираясь на это положение, были разработаны методы субтотальной или тотальной резекции внутреннего сфинктера с помощью комбинированного абдоминального и промежностного доступа при низких опухолях прямой кишки расположенных в пределах 5 см от анального края при отсутствии прямой инвазии в сфинктер[358, 365, 378, 381].

Не менее важным фактором прогноза, влияющим на исход хирургического лечения рак прямой кишки, является латеральное распространение опухолевых клеток. В одном из опубликованных британским патологом Phil Quirke докладов демонстрируется важность латерального распространения опухоли и прогностическое значение вовлечения циркулярного края резекции (ЦКР).

Авторами приводятся результаты исследования серии из 52 больных раком прямой кишки (оперированных стандартным, т.е. без использования ТМЭ, методом), у которых вся область опухолевого поражения кишки была нарезана на образцы в поперечном направлении. Была проведена морфометрия мезоректального распространения опухоли. За внешнюю граница опухоли принималась наиболее латеральная пенетрация мезоректальной клетчатки, как в пределах опухоли, так и за пределами ее протяженности. За поражение ЦКР принималась прямая инфильтрация опухолью ЦКР или латеральный клиренс менее 1 мм. ЦКР был вовлечен у 27% пациентов в этом исследовании. Очень показательно, что поражение ЦКР реализовалось 85% рецидива в этой группе больных, тогда как в группе интактного ЦКР при медиане наблюдения 23 месяца частота рецидива отмечена на уровне 3%. Поражение ЦКР ассоциировано с увеличением стадии, снижением дифференцировки опухоли и инфильтративным типом края опухоли [259, 260].

В дальнейших исследованиях серии из 141 больного раком прямой кишки Adam с соавт. подтвердили полученные данные. Опухолевое поражение ЦКР было отмечено у 25% больных после радикальной резекции, при 5-летнем сроке наблюдения частота локального рецидивирования в этой группе была значительно выше, чем при негативном ЦКР (78% против 10% соответственно). При проведении авторами мультивариантного анализа был продемонстрировано, что поражение ЦКР является важнейшим независимым фактором, определяющим как частоту рецидивирования, так и выживаемость [5].

Важное прогностическое значение статуса циркулярного края резекции при раке прямой кишки подтверждено другими группами в независимых исследованиях [50, 72]. В современных наблюдениях, опубликованных Birbeck с сооавт. в 2002 г., исследователи убедительно доказали, что дистанция от опухоли до ЦКР менее 1 мм связана с выраженным увеличением риска развития локального рецидива [28, 236].

Так как ТМЭ не применялась систематически и повсеместно в приведенных выше исследованиях, Norwegian Rectal Cancer Group проведено исследование группы из 686 пациентов с целью установления влияния ТМЭ на статус ЦКР.

Несмотря на то, что в исследовании отмечено значительное снижение частоты развития локального рецидива и положительного ЦКР (7% и 9,5% соответственно) при выполнении ТМЭ, показано, что уменьшение расстояния от опухоли до ЦКР менее 1 мм связано с выраженным увеличением частоты локального рецидивирования и отдаленного метастазирования (22% рецидивов при позитивном ЦКР против 5% при негативном ЦКР). Дальнейшие исследования Nagtegaal с соавт. в 2002 году независимо подтвердили прогностическое значение позитивного ЦКР в отношении локального рецидивирования, отдаленного метастазирования и выживаемости у пациентов, оперированных с выполнением ТМЭ (в особенности при стадии заболевания TNM III). Авторы подчеркивают, что расстояние от опухоли до ЦКР менее 2 мм также ассоциировано со значительным увеличением риска развития рецидива и должно рассматриваться как поражение ЦКР [237].

1.4 ЗНАЧЕНИЕ ЛАТЕРАЛЬНОЙ ГРУППЫ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

ПРЯМОЙ КИШКИ В РАЗВИТИИ РЕЦИДИВА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

На сегодняшний день состояние лимфатического аппарата прямой кишки признается одним из ключевых прогностических факторов при раке прямой кишки. По данным различных исследователей, частота поражения лимфатических узлов у больных раком прямой кишки составляет от 24,6% до 59%, при этом 5-летняя выживаемость у больных с регионарными метастазами составляет 42,7%, тогда как при отсутствии метастатического поражения – 70,9% [401].

Клиническое и прогностическое значение поражения латеральной группы тазовых лимфатических узлов остается на сегодняшний день нерешенным вопросом. Согласно проведенным исследованиям, отмечается увеличение частоты локального рецидивирования у больных с опухолями, локализованными ниже 6 см от ануса. В этих исследованиях основным источником рецидивов полагаются метастазы в латеральные лимфоузлы, удаление которых не предусмотрено стандартным объемом ТМЭ [99, 310].

Латеральная тазовая лимфаденэктомия выполняется рутинно при лечении злокачественных опухолей женской репродуктивной и урологической сферы [81, 150]. Среди японских онкологов она признана стандартным хирургическим пособием при низко расположенных опухолях прямой кишки [192]. Эта процедура была подробно разработана на рубеже 50-60-х годов, однако интерес к ней достаточно быстро угас и до настоящего времени не наблюдается прогресса в ее применении при лечении больных раком прямой кишки в западных странах.

Причиной этому является, в первую очередь, недооценка значимости латерального пути метастазирования. Косвенным подтверждением ключевой роли латерального пути метастазирования является обнаружение пораженных латеральных лимфоузлов при повторных операциях по поводу рецидивов рака прямой кишки [401].

Выделяют 3 порядка (N1-3) поражения лимфоузлов при латеральном метастазировании рака прямой кишки. Первая группа - поражение параректальных лимфоузлов Героты, локализованных в мезоректуме по ходу верхней и средней прямокишечной артерии аналогично восходящему пути метастазирования. Вторая группа – лимфатические узлы по ходу внутренней подвздошной артерии. Третья группа – лимфатические узлы в запирательном пространстве. В таблице № 2 приведена частота поражения этих групп лимфоузлов [401].

Таблица №2. Частота поражения латеральной группы лимфатических узлов по данным различных авторов.

Автор, год Частота метастатического поражения узлов, %

–  –  –

Поражение латеральной группы лимфоузлов при раке прямой кишки встречается у 4% - 30% пациентов, в зависимости от локализации и стадии опухоли [83, 110, 160, 228, 229, 302, 310, 311]. Наибольшая частота метастазирования в латеральную группу лимфоузлов обнаружена у пациентов с низкими опухолями прямой кишки (расположенными ниже средней заслонки Хаустона или ниже брюшинного изгиба), а также при распространенных стадиях заболевания [110, 228, 229]. Сравнение и интерпретация опубликованных данных затруднена из-за выраженных различий в критериях отбора пациентов, определениях понятий и методов статистического анализа.

В большой ретроспективной серии из 448 больных раком прямой кишки Y.Moriya с соавт. обнаружили, что у пациентов со стадией опухолей Dukes С, расположенных ниже тазовой брюшины, поражение параректальных лимфоузлов определяется в 69% случаев, сочетание периректального распространения с латеральным обнаруживается у 23% больных, а изолированное поражение латеральной группы лимфоузлов выявлено лишь у 4% больных. Несмотря на то, что метастазы в латеральной группе лимфоузлов рассматриваются как важный прогностический фактор, в исследовании не получено значимой разницы в безрецидивной выживаемости между группами пациентов с поражением лимфоузлов восходящего и латерального путей лимфоотока и изолированным поражением лимфоузлов восходящего пути [231]. Это наблюдение подтверждено Takahashi с соавт., которые в ретроспективной серии из 764 больных раком прямой кишки продемонстрировали, что изолированное поражение латеральных лимфоузлов (без поражения лимфоузлов восходящего пути) встречается только у 16 (2%) пациентов. Так как всем этим пациентам была выполнена латеральная лимфодиссекция и 5-летняя выживаемость составила 75%, авторы делают заключение о возможности излечения больных с поражением латеральной группы лимфоузлов при помощи этой методики [303].

Несколько ретроспективных клинических исследований выявили прогностическую значимость поражения латеральной группы лимфоузлов при раке прямой кишки и улучшение выживаемости пациентов после резекции, сопровождающейся расширенной латеральной лимфаденэктомией, по сравнению с обычной резекцией без латеральной лимфодиссекции [83, 110, 164, 311].

H.Ueno с соавт. исследовали латеральные (подвздошные) лимфоузлы у 70 последовательных пациентов с низкими опухолями прямой кишки на наличие скрытых метастазов с применением техники серийной секции. Исследователями обнаружены скрытые микрометастазы у 5 (7%) пациентов, при этом общая частота поражения латеральной группы лимфоузлов составила 24% (17 из 70 пациентов). Наиболее высокая частота поражения лимфоузлов обнаружена в среднеампулярном отделе прямой кишки вдоль средних прямокишечных сосудов [311]. M.Shimoyama с соавт. провели иммуногистохимическое исследование латеральной группы лимфоузлов 57 пациентов с низко расположенными опухолями прямой кишки. Лимфоузлы при гистопатологическом исследовании были классифицированы как не пораженные метастазами, однако при исследовании были обнаружены микрометостазы в 11 (19,3%) латеральных лимфоузлах [287].

Приведенные исследования выполнены в основном в Японии, где латеральная лимфодиссекция широко распространена при лечении низких раков прямой кишки. K.Hojo с соавт. в Токийском национальном противораковом центре провели исследование, сравнивающее стандартное хирургическое лечение с расширенным (плюс латеральная лимфодиссекция) при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделе прямой кишки. Результаты показали значительное снижение частоты рецидивирования после латеральной лимфодиссекции у больных с опухолями стадии Dukes C (23,6% против 32,8%). Общая 5-летняя выживаемость при стадии Dukes B составила 88%, а при стадии Dukes C 61%, при этом при стандартном хирургическом вмешательстве достигнуты более низкие значения – 74% и 43% соответственно [164].

В работах T.Takahashi отмечено, что в исследованиях R.J.Heald и W.Enker, наиболее неблагоприятные результаты получены в группе больных после брюшно-промежностной экстирпации, дистальная граница опухоли у которых находилась на расстоянии 5 см от ануса. В этой группе частота местного рецидива достигала 33%, а 5-летняя выживаемость лишь 42% [302].

Расширенные резекции, выполняемые в Японии, сопровождаются высокими показателями частоты мочеполовой дисфункции, так как тазовая вегетативная нервная система (гипогастральные нервы и тазовые сплетения) приносится в жертву при латеральной лимфодиссекции [276]. K.Hojo с соавт.

наблюдали возникновение мочеполовых расстройств у 8% пациентов в течение 1 года после сфинктеросохраняющих операций и у 10% после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Напротив, при выполнении тех же хирургических операции в сопровождении лимфаденэктомии, частота расстройств увеличивается до 40% и 45% соответственно [164].

С 1984 года проводится разработка методики латеральной лимфодиссекции с полным или частичным сохранением отделов тазовой автономной нервной системы (в зависимости от распространенности заболевания), что привело к уменьшению частоты мочеполовых расстройств по сравнению с результатами предыдущих операций [160, 229, 276].По мнению Y.Moriya с соавт. не существует единого подхода для всех пациентов в отношении объема сохранения автономных тазовых нервов при латеральной лимфодиссекции. Как полагают исследователи, полное сохранение нервов возможно только при глубине опухолевой инфильтрации, соответствующей индексу Т2-Т3N0. При опухолях со степенью распространения Т3N+ возможно лишь частичное сохранение тазовых нервов. Следует отметить, что при операциях с полным сохранением автономных тазовых нервных стволов, технически не возможно произвести адекватное иссечение жировой ткани, окружающей нижнебрыжеечное, парааортальное и верхнее гипогастральное сплетения. Результатом этого является неадекватный объем удаляемых лимфатических узлов, расположенных у корня нижней брыжеечной артерии, парааортальных лимфоузлов, бифуркационных, срединных крестцовых и общих подвздошных лимфоузлов [230].

H.Yamakoshi с соавт. в исследованиях тканей окружающих автономные нервные сплетения, показали, что при сохранении автономных нервов, количество неудаленных лимфоузлов достигает в среднем 11,2. Наиболее часто неудаленные лимфоузлы обнаруживались в тканях нижнего брыжеечного (70,4%) и парааортального (66,7%) нервных сплетений. В тканях левого и правого тазовых нервных сплетений неудалённые лимфоузлы встречались в 39,1% и 36% случаев, соответственно. Следует подчеркнуть, что в 14,3% не удаленных лимфатических узлов содержались метастазы [340, 401].

Европейские хирурги традиционно придерживаются противоположного мнения относительно целесообразности выполнения латеральной лимфодиссекции и полагают тотальную мезоректэктомию, предложенную Heald в 1982 году и являющуюся стандартным методом хирургического лечения, достаточной для достижения локального контроля и сохранения функции автономных нервов при раке прямой кишки [146, 149].

1.5 НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ КАК АЛЬТЕРНАТИВА

ЛИМФОДИССЕКЦИИ

Весомым аргументом против выполнения лимфодиссекции при метастатическом поражении латеральной группы лимфоузлов является понимание того, что сам факт обнаружения метастазов в них является отражением скорее системной диссеминации, чем локорегионарного поражения [95]. Кроме того, комбинированные методы лечения, такие как ТМЭ с предоперационной радиотерапией, имеют выраженную эффективность и приводят к снижению частоты локального рецидивирования и улучшению выживаемости [106, 177].

T.Watanabe с соавт. полагают, что предоперационная лучевая терапия может быть реальной альтернативой расширенной латеральной лимфаденэктомии.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 12 |
 
Похожие работы:

«Курганова Ольга Петровна...»

«КУРБОНОВ КОСИМ МУРОДОВИЧ СОВРЕМЕННЫЕ ЭПИЗООТОЛОГО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И НАДЗОР ЗА БРУЦЕЛЛЕЗОМ В РЕСПУБЛИКЕ ТАДЖИКИСТАН 14.02.02 – Эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научныe руководители: доктор медицинских наук, профессор Саторов С.С.; доктор медицинских наук Симонова...»

«ЗАДОРИНА ТАТЬЯНА ГЕОРГИЕВНА ВЛИЯНИЕ БЛОКАДЫ РЕНИНА НА ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ И ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, РАБОТНИКОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО ТРАНСПОРТА Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.04 –...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«АККАЛАЕВ Альберт Борисович КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОДОНТОГЕННЫХ КИСТ С ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ НА ВЕРХНЕЙ ЧЕЛЮСТИ 14.01.14 – стоматология 14.03.03 – патологическая физиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные...»

«Басиева Зарина Константиновна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. 14.01.04 внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук...»

«НЕДБАЙКИН АНДРЕЙ МИХАЙЛОВИЧ Отдаленные результаты радиочастотной абляции и факторы, способствующие повышению ее эффективности, у больных с фибрилляцией предсердий 14.00.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Линчак...»

«Марянян Анаит Юрьевна ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЛАБОАЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ НА СИСТЕМУ «МАТЬ-ВНЕЗАРОДЫШЕВЫЕ ОРГАНЫ-ПЛОД» И ЗДОРОВЬЕ НОВОРОЖДЁННЫХ И...»

«Минхаеров Рафис Раисович КОНТАМИНИРОВАННОСТЬ КСЕНОБИОТИКАМИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ УГОДИЙ, КОРМОВ И МОЛОКА В ТЕХНОГЕННОЙ ЗОНЕ И МЕРЫ ПО СНИЖЕНИЮ ИХ ПОСТУПЛЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ 06.02.05 – Ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарно-санитарная экспертиза диссертация на соискание ученой степени...»

«Тюмина Ольга Владимировна ОБОСНОВАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ИННОВАЦИОННОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬЮ ПО РАЗРАБОТКЕ И ВНЕДРЕНИЮ КЛЕТОЧНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.02.03 – общественное здоровье и...»

«ЭРДЭНЭЭ ЭРДЭНЭЦОГТ ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СЕЛЕНОВОГО СТАТУСА НАСЕЛЕНИЯ МОНГОЛИИ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Тармаева Инна Юрьевна Научный консультант: доктор медицинских наук,...»

«ЛЕБЕДЕВ КОНСТАНТИН КОНСТАНТИНОВИЧ ПЛАСТИКА ДЕФЕКТОВ ТАЗОВОГО ДНА ПОСЛЕ ЭКСТРАЛЕВАТОРНОЙ БРЮШНОПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ РЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научные руководители – доктор медицинских наук профессор А.М. Беляев САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 13 1.1. Введение.. 13 1.2....»

«КОКШУНОВА ЛЮДМИЛА ЕСИНОВНА Экология и адаптивные возможности сайгака (Saiga tatarica tatarica L., 1766) в условиях экстремального антропогенного пресса 06.02.05 ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарно-санитарная экспертиза ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru Златкин, Михаил Григорьевич Развитие коммерческих отношений в сфере медицинских услуг на основе формирования корпоративных структур управления : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. экон. наук : 08.00.05. ­ М.: РГБ, 2006 (Из фондов Российской...»

«УДК: 616.31 – 082 (470.62) Ермаков Виктор Борисович МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«ЯГУДИН Рамил Хаевич ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫХ ФЕДЕРАЛЬНЫХ И РЕГИОНАЛЬНЫХ ПРОГРАММ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук...»

«Потапова Анна Александровна «НЕФРОИ ГЕПАТОЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ШЛЕМНИКА БАЙКАЛЬСКОГО (SCUTELLARIA BAICALENSIS GEORGI) И ЕГО ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ ПРИ СОЧЕТАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК» 14.03.06...»

«КОНДЮРОВ Игорь Михайлович ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент...»

«Марьин Герман Геннадьевич СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА И ПРОФИЛАКТИКИ ПИОДЕРМИЙ В ОРГАНИЗОВАННЫХ ВОИНСКИХ КОЛЛЕКТИВАХ 14.02.02 – эпидемиология 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор Акимкин В.Г. доктор медицинских наук...»

«Кудрявцев Виталий Вячеславович Современные проявления эпидемического процесса ротавирусной инфекции и пути оптимизации эпидемиологического надзора 14.02.02 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.