WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ОКСОСОЕДИНЕНИЙ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВОГО РЯДА ...»

-- [ Страница 1 ] --

Министерство образования и наук

и РФ

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н.Г.ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

ИБРАГИМОВА ДИАНА НУРЖАНОВНА

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

ОКСОСОЕДИНЕНИЙ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВОГО РЯДА

02.00.03 - органическая химия



Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ФЕДОТОВА О.В.

Саратов – 2015 Оглавление Введение 5 Глава 1. Галогенирование замещенных 2Н-хромен-2-онов (Литературный обзор) 9 Глава 2. Электрофильные реакции замещенных 2Нхромен-2-онов и родственных оксосоединений (Обсуждение результатов) 28

2.1 К вопросу о синтезе и строении диарилпропанонил-4гидрокси-2Н-хромен-2-онов и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хроменона) 28

2.2 Бромирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хроменонов и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) 34

2.3 Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Нхромен-2-онов 48

2.4 Реакция Манниха (Краткий литературный обзор) 63

2.5 О характере превращений замещенных 2Н-(пиран)хроменонов в условиях реакции Манниха (Обсуждение результатов) 75 Глава 3. Нуклеофильные реакции 3-замещенных 2Нхромен-2-онов

3.1 Превращения замещенных 2Н-хромен-2-онов с моно- и биазануклеофильными реагентами (Краткий литературный обзор) 86 3.2 3-Замещенные 2Н-хромен-2-оны в реакциях с ациклическими и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами (Обсуждение результатов) 105 3.2.1 Диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-оны в реакциях с ациклическими нуклеофильными реагентами 105 в реакциях с гетероАцетил-2Н-хромен-2-он циклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами 122 Глава 4. Изучение токсического эффекта и параметров гемостаза замещенных пропанонилхромен-2-онов(хроман-2,4дионов) 148 Глава 5. Экспериментальная часть 160

5.1 Основные физико-химические методы, используемые в

–  –  –

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и цель работы. Развитие, которое получила в последнее время химия замещенных (4-гидрокси)-2Н-пиран-2-онов и конденсированных аналогов – хромен-2-онов, обусловлено их структурными особенностями, высокой реакционной способностью активных центров – карбонильной и лактонной оксофункций, гетероатома, метиленовой группы.

Значение этого ряда соединений определяется тем, что они могут служить предшественниками в синтезе разнообразных полиоксосоединений, конденсированных гетеросистем, входят в состав природных биологически активных соединений, проявляющих широкий спектр активности – противоопухолевой, антибактериальной, антивирусной (анти-ВИЧ-1), антиоксидантной, антикоагулянтной, что позволяет конструировать на их основе лекарственные препараты и свидетельствует об актуальности исследований в этой области. Модификация структуры хромен-2-онов введением замещающих групп в электрофильных (галогенирование, аминометилирование) и нуклеофильных (с моно- и бинуклеофилами) реакциях позволила бы расширить теоретические представления о реакционных возможностях функционализации и получить ценные субстраты, представляющие самостоятельный интерес с перспективами развития новых научных направлений.

В связи с вышесказанным целью диссертационной работы является разработка реакций: функционализации 2Н-(пиран)хромен-2-онов посредством галогенирования, аминометилирования, N-, O-гетероциклизации;

выявление закономерностей, путей образования продуктов превращений и возможности практического применения.

При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:

реакций бромирования, хлорирования диарилпропанонил-4гидрокси-2Н-хромен-2-онов, метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) в различных средах;

возможности введения фармакофорного фрагмента 2.

аминометилированием в условиях реакции Манниха замещенных 4гидрокси-2Н-пиран-2-онов, 2Н-хромен-2-онов;

особенностей поведения 3-замещенных 2Н-хромен-2-онов с 3.

ациклическими (ацетат аммония, гидроксиламин, этаноламин, гидразингидрат) и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами;





потенциальной антикоагулянтной активности и токсического 4.

эффекта синтезированных оксосоединений.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского в рамках государственного задания Минобрнауки России в сфере научной деятельности № 4.1212. 2014/К.

Научная новизна. Установлена связь между таутомерной формой существования диарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов и строением продуктов бромирования. Впервые выделены различной степени замещенности на бром (хлор) ангулярные ди-, тетрагидропиранохроменоны, симметричные гидропиранодихроменоны; найдены условия и причины димеризации интермедиатов реакций – циклических полукеталей, раскрытия лактонного гетерокольца (слабо основная среда). Показана принципиальная возможность образования ди-, тетрагидропиридинов, включающих 4-гидроксихроменоновый фрагмент, продуктов ароматизации - пиридинов вследствие отщепления оксиэтильного заместителя, оксазепинов, диазепинов при действии моно- и бинуклеофильных реагентов. Разработан микроволновой вариант синтеза гетарилзамещенных хромен-2-онов.

Практическая значимость работы заключается:

в разработке способов получения (бром, хлор)замещенных оксопропил-4-гидроксихроменонов(хромандионов), ди-, тетрагидрохроменонов, димерных гетеросистем на их основе, ди-, тетрагидропиридинов, пиридинов, оксазепинов, диазепинов хромен-2-онового ряда;

- в оценке токсического эффекта оксосоединений, включающих фармакофорные хромен-2-оновый, диметиламинометильный фрагменты, и потенциальной антикоагулянтной активности.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- изучению реакций галогенирования 3-замещенных 4-гидрокси-2Нхромен-2-онов симметричного и несимметричного строения в различных условиях;

выявленным общим закономерностям и особенностям электрофильного бромирования (хлорирования), протекающего как присоединение по кратным С=С связям енольного и пиранового фрагментов в замещенных хроменонах;

- аминометилированию 2Н-(пиран)хромен-2-онов, приводящему к образованию нетоксичных замещенных гетеросистем, влияющих на гемостаз крови подобно антикоагулянту непрямого действия – варфарину;

- синтезу в процессе нуклеофильных превращений неизвестных ранее замещенных иминов, ди-, тетрагидропиридинов, -пиридинов, -оксазепинов, диазепинов, включающих хромен-2-оновый фрагмент, с модификацией последнего в реакциях гетарилирования при микроволновом воздействии.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2011), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования»

(Москва, 2012), IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), XIII Международной научно-практической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы нового столетия» (Новосибирск, 2015), Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 2 тезиса докладов.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, включая введение, пять глав, выводы, список использованных источников из 105 наименований, 14 таблиц, 15 рисунков.

ГЛАВА 1

ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Известно, что введение галогена в молекулу органического соединения открывает широкие препаративные возможности для функционального обмена, построения С-С связей, введения гетероциклического фрагмента и перехода к конденсированным полигетеросистемам новых рядов. В связи с этим рассмотрение вопросов галогенирования предмета исследования – замещенных 2Н-хромен-2-онов представляется важным и с точки зрения обобщения имеющихся к настоящему моменту сведений в периодической печати.

Галогенирование 2Н-хромен-2-онов (кумаринов) может протекать по двум направлениям: как электрофильное присоединение молекулы галогена по кратной связи субстрата или как электрофильное замещение атомов водорода ароматического кольца либо алифатической части молекулы при наличии замещающей боковой цепи в хроменонах.

Бромирование 2Н-хромен-2-она (1) в мягких условиях – в присутствии сероуглерода при комнатной температуре приводит к присоединению брома по положениям 3 и 4, при повышении температуры до 40°С реакция сопровождается электрофильной атакой двумя молекулами галогена с присоединением и последующим дегидрогалогенированием и замещением по ароматическому кольцу, завершаясь образованием 3,6-дибром-2Н-хромен-2она (3) /1/.

При проведении аналогичной реакции в присутствии йода и нагревании реакционной смеси до 170°С возникает 3,6,8-трибром-2Нхромен-2-он (4) /2/ 4-Галогензамещенные 2Н-хромен-2-оны 6 получают при действии пентагалогенидов фосфора на 4-гидрокси-2Н-хромен-2-он (5). Данные продукты являются единственными представителями галогенокумаринов, которые можно синтезировать таким путем при отсутствии электроноакцепторных групп в бензольном кольце /2/.

3-Формилзамещенный аналог соединения 6 получают по реакции Вильсмейера-Хаака взаимодействием 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (5) с оксихлоридом фосфора в диметилформамиде. Выделенный таким образом продукт используют в качестве субстрата для получения хроменопиразолонов /3/.

–  –  –

бромсукцинимида галоген вводится преимущественно в -положение алкильного заместителя. Наряду с этим возникает небольшое количество 6бромпроизводного 3-этил-2Н-хромен-2-она 10, которое также образуется в результате миграции атома брома из -бромэтильной группы мажорного продукта 9 в положение 6 при нагревании его со спиртовым раствором этилата натрия /2/.

В работе /4/ представлено бромирование 7-метокси-4-метил-2Нхромен-2-она (11) в различных условиях, определяющих положение и степень введения галогена в молекулу. Так, например, при использовании Nбромсукцинимида в присутствии дибензоилпероксида (DBP) в хлороформе получен монозамещенный 3-бром-7-метокси-4-метил-2Н-хромен-2-он (12) с выходом 91 %. При замене растворителя на тетрахлорметан происходит замещение по метильной группе, приводящее к 3-бром-4-бромметил-7метокси-2Н-хромен-2-ону (13) с выходом 40 %. При воздействии брома на 7метокси-4-метил-2Н-хромен-2-он (11) в среде уксусной кислоты получена смесь соединения 12 и 3,6-дибром-7-метокси-4-метил-2Н-хромен-2-она (14).

Реакции бромирования подвергали также 4-метил-3,7-замещенные 2Нхромен-2-оны 15(а-е). При проведении реакции по радикальному механизму с N-бромсукцинимидом продукты 16(а-е) получены с выходом 25-44 %. Если же осуществлять депротонирование метильной группы диизопропиламидом лития (LDA), растворенным в тетрагидрофуране, при температуре - 76 °С выход 4-бромметилхроменонов 16(а-е) увеличивается до 50-93 % /5/.

–  –  –

2Н-Хромен-2-он-4(3)-уксусная кислота (19) при нагревании с бромом в уксусной кислоте при 100°С также дает -бромпроизводное 20, бромирование в ядро при этом не происходит /2/.

Бромирование 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21) осуществляют при нагревании его с бромом в среде хлороформа. Реакция протекает по метильной группе ацетильного фрагмента молекулы с образованием 3-(2бромацетил)-2Н-хромен-2-она (22) /7/.

Аналогично реакция протекает для 4-гидроксизамещенного субстрата 23, но в качестве реагента используют трибромид фенилтриметиламмония (РТАВ), растворителя – тетрагидрофуран (ТГФ). Синтез 4-гидрокси-3-(2бромацетил)-2Н-хромен-2-она (24) осуществляют при комнатной температуре /8/.

2Н-Хромен-2-оны, имеющие в третьем положении бромацетильный заместитель, являются удобными синтонами для построения гетарилзамещенных 2Н-хромен-2-онов посредством нуклеофильного замещения и присоединения активных центров нуклеофильных реагентов, соответственно, по бромметиленовой и карбонильной группам алифатического фрагмента субстрата. Атака нуклеофильных частиц может происходить как по одной из активных групп 3-(2-бромацетил)-2Н-хромен-2онов, так и по обеим одновременно. Такого рода реакции будут рассмотрены подробнее в разделе 3.1.

Большой интерес ученых вызывает химия 1,5-дикетонов, в частности, реакции их галогенирования. На кафедре органической и биоорганической химии Института химии СГУ уже достаточно долго ведутся исследования в данном направлении. Рассмотрена реакционная способность 1,5-дикетонов различных рядов, что отражено в многочисленных работах (например, /9Относительно недавно получила развитие тематика галогенирования оксосоединений 2Н-хромен-2-онового ряда весьма перспективное направление, как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. В работах Никишина А. Ю. и Мажукиной О. А. показано, что на направление превращений в большей степени оказывает влияние строение исходного субстрата, растворитель (полярный, неполярный) и условия, в которых осуществляются данные реакции (соотношение реагентов, температура, pH среды) /13; 14/.

Установлено, что при бромировании 3-(2-гидроксибензоил)-2Нхромен-2-она (25) в уксусной кислоте возникает 3,4,4-трибром-3-(5-бром-2гидроксибензоил)хроман-2-он (26) с выходом 63 %. Атака брома происходит по кратной связи пиронового фрагмента и в n–положение относительно фенольного гидроксила за счет активирующего влияния гидроксигруппы и согласованности действия второго заместителя – карбонила.

В хлороформе наблюдается только электрофильное присоединение атомов брома по двойной связи пиран-2-онового фрагмента с образованием выход которого 3,4-дибром-3-(2-гидроксибензоил)хроман-2-она (27), составил 55 %.

В смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) происходит раскрытие лактонного цикла (под действием выделившегося в ходе реакции бромоводорода) и образование сложноэфирной связи с участием фенольного гидроксила одного фрагмента молекулы и кислотной функции другого фрагмента. При этом имеет место как электрофильное присоединение, так и замещение атома водорода на бром в одном из фрагментов эфира с образованием 2-[(3,4,4-трибром-3,4-дигидро-2-оксо-2Нхромен-3-ил)карбонил]фенил-2-(2-гидроксибензоил)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата (28). Выход продукта составил 68 %.

Таким образом, бромирование гидроксибензоилхромен-2-она 25 протекает преимущественно как электрофильное присоединение по кратной связи гетерофрагмента, в меньшей степени возможны другие альтернативные С3 направления электрофильное замещение атома водорода при хроменонового цикла и в гидроксибензоильном заместителе /14/.

При замене гидроксибензоильного заместителя на ацетоацетильный при С3 гетерофрагмента в 2Н-хромен-2-оне выявлены отличия в реакциях бромирования /15/. Показано, что при взаимодействии 3-(1,3-диоксобутан-1ил)-2H-хромен-2-она (29) с бромом в уксусной кислоте образуется бромид 1,3-дигидроксиксантилия (30) с выходом 47 %. Последний является одним из первых примеров солеобразования замещенных хроменонов, что, собственно, вытекает из ионного строения гетерофрагмента, но не отмечалось ранее до этой работы:

Таким образом, поведение оксосоединения 29 объяснялось автором возможностью его существования в кислой среде в виде биполярного иона A, претерпевающего протонирование и карбоциклизацию (путь А).

Предполагалось также, что, возможно, карбоциклизация идет по пути, типичному для 1,5-дикетонов, с последующим солеобразованием до соединения 30b (путь В).

Бромирование в хлороформе приводит к бигетероатомной системе – 3бром-10а-гидрокси-2-метил-4Н-пирано[2,3-b]хромен-4-ону (32). Предложено два направления реакции: электрофильное присоединение брома с участием енольной формы соединения 29, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью, и последующая гетероциклизация в продукт 32 (путь А) или первоначальная полукетализация с последующим бромированием дигидропиранового фрагмента (путь В).

В смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) происходит карбоциклизация, как в уксусной кислоте, далее две молекулы полукеталей, одна из которых бромируется по активной метиленовой группе, связываются посредством эфирной связи с образованием 4а-(2-бром-4,4адигидро-1-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-4а-илокси)-4,4а-дигидро-2Н-ксантендиона (33).

Таким образом, автором работы /14/ впервые показано, что 3-(1,3диоксобутан-1-ил)-2H-хромен-2-он (29) в зависимости от характера растворителя претерпевает карбо- или гетероциклизацию с участием лактонной карбонильной группы и образует новые конденсированные и димерные гетеросистемы.

Авторами работы /16/ рассмотрены также более сложные системы метиленбисхромен-2-оны 34, 35, 38, 39 и 42, интересные в плане выявления влияния второго 2Н-хромен-2-онового фрагмента и характера заместителя при sp3-гибридном атоме углерода на направление реакций бромирования.

Найдено, что поведение данных субстратов также зависит от природы используемого растворителя.

Установлено, что соединения 34 и 35 в ледяной уксусной кислоте в результате электрофильного замещения водорода при третичном атоме углерода преобразуются в 3-(3-бром-(хроман-2,4-дион-3-ил)(4-Rфенил)метил)-3H-хромен-2,4-дионы (36, 37) с выходом 47 и 35 %, соответственно.

В случае м-нитро- и n-диметиламинозамещенных субстратов 38 и 39 реакция сопровождается полукетализацией с последующим присоединением брома по двойной связи дигидропиранового кольца и замещением на бром подвижного атома водорода при С3 атоме гетерофрагмента. При этом выделяют 6а,14а-дибром-7-(3-нитро) – (40) и 6а,14а-дибром-7-(4-диметиламино)фенил-6а-бром-14а-гидрокси-7Н-пирано[3,2-с;5,6-c']дихроман-6,8-дионы (41).

При использовании в качестве субстрата 4-бромфенилметиленбис-2Нхромен-2-она (42) получено два продукта реакции: 3-((3-бром-3,4-дигидрои 2H-хроман-2,4-дион-3-ил)(4-бромфенил)метил)хроман-2,4-дион 4-гидрокси-3-(бром-(4-гидрокси-2H-хромен-2-он-3-ил)(4-бромфенил)метил)H-хромен-2-он (44а) – результаты электрофильного присоединенияотщепления через енольную форму субстрата по С3 хромен-2-онового фрагмента и электрофильного замещения по третичному метиновому атому углерода, соответственно.

Таким образом, в уксусной кислоте реализуются электрофильные атаки по наиболее подвижным центрам молекулы; в то же время уксусная кислота, способствующая циклизации, облегчает полукетализацию субстрата, и бромирование реализуется по гетерофрагменту.

При использовании в качестве среды хлороформа (слабой СН-кислоты) для всех рассматриваемых субстратов 34, 35, 38, 39 и 42 наблюдается образование продуктов моно- или дибромирования в нециклической тетракарбонильной форме до (3-бром-)3-((3-бром-3,4-дигидро-2H-хромендион-3-ил)(4(3)-R-фенил)метил)-хроман-2,4-дионов (45-49).

Бромирование бисхроменонов 34 и 38 в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) сопровождается полукетализацией и образованием простой эфирной связи между молекулами интермедиатов, как это имело место для ацетоацетильного- и гидроксибензоилхроменонов (29 и 25). При этом бром, сопряженно с водой, присоединяется по двойной связи одной из молекул образовавшегося полукеталя.

При бромировании в аналогичных условиях 4-гидрокси-3-((4-гидроксиН-хромен-2-он-3-ил)(4-диметиламинофенил)метил)-2Н-хромен-2-она (39) выделен 6а-бром-14а-гидрокси-7-(4-диметиламино)фенил-6а,14а-дигидроН-пирано[3,2-с;5,6-с']дихромен-6,8-дион (52) - продукт замещения на бром подвижного атома водорода у -углеродного атома в полукетале (путь А) или сопряженного присоединения брома и воды по одной из двойных связей пиранодихромена (путь В).

Загрузка...

В случае метокси- и бромзамещенных фенилметиленбисхромен-2-онов 35 и 42 реакция бромирования в среде четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) не идет, что автор /14/ связывает с низкой растворимостью субстратов в указанной смеси растворителей.

Также изучено /13; 17; 18/ поведение в реакциях бромирования конденсированного аналога бисхроменонов - 7-(2,4-диоксо-2H,3H-хромен-3ил)-6H,7H-хромено[4,3-b]хромен-6-она (52). Просматривается общий характер поведения родственных систем. В среде уксусной кислоты происходит полукетализация субстрата с последующей ароматизацией фрагмента в бромид 5-оксо-11a-[(5-оксо-4bH,5H,11aHH-пиранового 6,11,12,17-тетраоксабензо[a]нафто[1,2,3-fg]тетрацен-11a-ил)окси]-5H,11aHАналотриокса-17-оксониябензо[a]нафто-[1,2,3-fg]тетрацена (53).

гично реакция протекает в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1), но в данном случае образование соли не наблюдается, а имеет место присоединение брома, сопряженно с водой, по двойной связи одной из молекул полукеталя. Бромирование соединения 53 в хлороформе протекает по енольному фрагменту молекулы по механизму электрофильного присоединения-отщепления.

Таким образом, можно сказать, что определяющую роль на направление превращений, как 3-замещенных хромен-2-онов, так и арилметиленбисхромен-2-онов и их конденсированного аналога играет форма их существования (кетон-енол) в каждом конкретном растворителе и характер заместителя при С3 субстрата. Так, в хлороформе, где таутомерное равновесие всех исследуемых веществ смещено в сторону енольной формы, процесс преимущественно протекает как электрофильное присоединение по кратной связи енола с образованием как открытых продуктов бромирования, так и циклических бромзамещенных пиранохроменонов (3-ацетоацетилхромен-2-он). Особенностью превращений в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) является образование эфиров, бромирование которых также осуществляется по кратной связи.

Бромирование в уксусной кислоте, в отличие от вышеупомянутых растворителей, не носит общего характера и чаще всего протекает как электрофильное замещение подвижных атомов водорода, как в ароматическом кольце, так и в алифатической цепи.

ГЛАВА 2

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕННЫХ 2Н-ХРОМЕН-2ОНОВ И РОДСТВЕННЫХ ОКСОСОЕДИНЕНИЙ

(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 К вопросу о синтезе и строении диарилпропанонил-4-гидрокси-2Нхромен-2-онов и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) В качестве исходных соединений были использованы 4-гидрокси-6метилпиран-2-он (57), его бензаннелированный аналог – 4-гидрокси-2Нхромен-2-он (5), производное кумарина – 3-ацетил-2Н-хромен-2-он (21), диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-оны (58а-62а), а также продукт конденсации 4-гидроксикумарина - 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Нхромен-3-ил)-метил)-2Н-хромен-2-он (63).

4-Гидрокси-6-метилпиран-2-он (57) и 4-гидрокси-2Н-хромен-2-он (5) использовались в готовом виде. Синтез остальных субстратов производился по известным методикам.

Щелочной конденсацией 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (5) с 1,3дифенил-2-пропен-1-оном (64), 3-(4-бромфенил)-1-фенил-2-пропен-1-оном (65), 3-(4-хлорфенил)-1-фенил-2-пропен-1-оном (66), 3-(4-(диметиламино)фенил)-1-фенил-2-пропен-1-оном (67) и 1,3-бис(4-хлорфенил)-2-пропен-1оном (68) в условиях реакции Михаэля получены 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3дифенилпропил)-2Н-хромен-2-он (58а), 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-он (59а), 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4хлорфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-он (60а), 4-гидрокси-3-(3-оксо-1и (4-(диметиламино)фенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-он (61а) 4гидрокси-3-(3-оксо-1,3-ди(4-хлорфенил)пропил)-2Н-хромен-2-он (62а), соответственно, физико-химические константы которых согласуются с таковыми, представленными в работах /14; 19-20/.

При оценке реакционной способности рассматриваемых субстратов нами принималась во внимание возможность реализации кето-енольной таутомерии в полярных и неполярных растворителях, изучение которой было проведено ранее методом УФ-спектроскопии. Для определения соотношения кетонных и енольных форм в различных по полярности растворителях использовали хемометрический метод независимых компонент, реализованный в алгоритме MILCA (табл. 2.1.1) /14; 21-23/.

–  –  –

Синтез 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21) осуществлялся по реакции Кневенагеля - конденсацией салицилового альдегида (69) с ацетоуксусным эфиром (70) при перемешивании реагентов в этаноле в присутствии каталитического количества пиперидина. Выход продукта составил 86 % /24/.

Данные ИК и ЯМР Н спектроскопии подтверждают получение целевого продукта. В ИК спектре соединения 21 найдены полосы поглощения карбонильных групп лактонного и алифатического фрагментов молекулы при 1742 см-1 и 1678 см-1, соответственно. Валентные колебания простой эфирной связи проявляются в интервале 1123-1109 см-1. Полосы поглощения метильной группы наблюдаются при 2984, 2854, 1442 и 1366 см-1. В ЯМР 1Н спектре 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21) синглет винильного протона найден в области 8.55 м.д. Сигнал протонов метильной группы представляет собой синглет при 2.74 м.д., из чего следует, что они магнитноэквивалентны. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 7.38-7.87 м.д.

4-Гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хроменон (63) с выходом 86 % получен в результате дикетонной конденсации 4гидрокси-2Н-хромен-2-она (5) с параформом в присутствии (71) каталитического количества концентрированной соляной кислоты /25/.

Соединение 63 под названием дикумарол является известным в медицине антикоагулянтом. Применяется при инфаркте, тромбозе и других заболеваниях, связанных с необходимостью снижения свертываемости крови /26; 27/.

В его ИК обнаружена полоса поглощения лактонных карбонильных групп при 1700 см-1. Колебания гидроксильных групп проявляются в области см-1, что свидетельствует о возможности образования 3500-3430 внутримолекулярной водородной связи. В ЯМР 1Н спектре (рис. 2.1.1) данного соединения сигнал магнитноэквивалентных протонов метиленовой группы обнаружен при 3.85 м.д. Синглет гидроксильных групп находится в области 11.32 м.д. Равные значения интегральных интенсивностей этих двух сигналов доказывают наличие двух ОН-групп в молекуле метиленбис(4гидроксихромен-2-она) 63. Мультиплет ароматических протонов проявляется при 7.37 - 8.01 м.д. Полученные спектральные данные подтверждают нахождение 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Нхромен-2-она в диенольной форме, стабилизированной (63) внутримолекулярной водородной связью за счет поворота фрагментов молекулы вокруг одинарной С-С связи на 180°, о чем имеются упоминания в периодической печати /26-28/.

Следует отметить, что 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3ил)метил)-2Н-хромен-2-он (63) получен нами впервые также в условиях реакции Манниха в качестве продукта конкурентного аминометилированию процесса дикетонной конденсации (раздел 2.5).

Рисунок 2.1.

1. ЯМР 1Н спектр 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хромен-2-она (63) (CDCl3)

2.2 БРОМИРОВАНИЕ ДИАРИЛПРОПАНОНИЛ-4-ГИДРОКСИН-ХРОМЕН-2-ОНОВ И МЕТИЛЕНБИС(4-ГИДРОКСИН-ХРОМЕН-2-ОНА) Учитывая отсутствие данных о галогенировании диарилпропанонил-4гидрокси-2Н-хромен-2-онов 58а-62а и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2она) (63), что весьма не оправдано ввиду их высокого химического потенциала, представлялось важным введение данных субстратов (аналогов представленных выше в литературном обзоре систем) в реакции бромирования и хлорирования с целью корреляций с найденными ранее коллегами связями между строением гетерофрагментов, образующих молекулы субстратов, арильного заместителя, таутомерной формой молекулы (в зависимости от выбранного растворителя) и направлением электрофильной атаки галогена.

Полученные в результате исследования функционализированные, в том числе галогензамещенные хроменоны могли служить удобными синтонами в различного рода превращениях, приводящих к практически важным биологически активным соединениям.

В реакции бромирования были введены диарилпропанонил-4-гидроксиН-хромен-2-оны 58а, 59а и 61а. При выборе субстратов был учтен тип заместителя в ароматическом кольце при С3 субстрата и форма его существования (кетонная-енольная) в зависимости от характера растворителя.

Установлено, что при бромировании 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она в хлороформе, в котором (58а) таутомерное равновесие смещено в сторону енольной формы 58а, реакция протекает с образованием 3-бром-2-гидрокси-2,4-дифенил-3,4-дигидропирано[3,2-c]хромен-5(2Н)-она (72) с выходом 45 %.

Можно полагать, что в ходе реакции первоначально происходит полукетализация, которой способствует, вероятно, енольная форма с дальнейшей дегидратацией благодаря акцепторному (сольватирующему) действию хлороформа. Реакция завершается сопряженным присоединением брома и воды (как это имело место для арилметиленбисхромен-2-онов (34, 38, 39) и их конденсированного аналога (53) /13; 14/) по одной из двойных связей пиранохроменона.

–  –  –

В ИК спектре соединения 72 найдена широкая полоса поглощения гидроксильной группы в области 3500 – 3300 см-1, что свидетельствует об образовании межмолекулярной водородной связи. Полоса поглощения лактонного карбонила проявляется при 1702 см-1. Валентные колебания двойной связи обнаружены при 1657 см-1. Ковалентная связь С-Br представлена в спектре характеристичной полосой при 559 см-1 (табл. 2.2.1).

В ЯМР 1Н спектре данного соединения сигнал протона гидроксильной группы найден при 2.46 м.д. Дублеты протонов при С3 и С4 атомах дигидропиранового фрагмента проявляются при 6.70 м.д. (J = 6.0 Гц) и 5.25 м.д. (J = 5.8 Гц), соответственно. Мультиплет четырнадцати ароматических протонов найден в интервале 7.24 - 8.15 м.д. (табл. 2.2.1).

Учитывая отсутствие данных о соотношении таутомерных форм 4гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она (58а) в уксусной кислоте, можно было предположить, что субстрат находится преимущественно в енольной форме 58а, как и в хлороформе, близком по значению диэлектрической проницаемости. Подтверждением этого служит выделение в результате бромирования 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дибромa-тетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она (73) с выходом 63 %, синтез которого осуществляется, вероятно, также через стадию полукетализации. Далее происходит электрофильное присоединение молекулы брома по двойной связи полукеталя.

В ИК спектре 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дибром-2,3,4,4aтетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она обнаружена полоса (73) поглощения карбонильной группы лактонного фрагмента молекулы при 1721 см-1, смещенная в область меньших длин волн, по сравнению с аналогичной полосой в спектре субстрата, под влиянием электроотрицательного атома брома, находящегося при -углеродном атоме. Валентные колебания простой эфирной связи проявляются в интервале 1198-1090 см-1, метиленовой группы при 2925-2854 см-1. Гидроксильная группа представлена широкой полосой в см-1, области 3418-3287 что является признаком образования межмолекулярной водородной связи, как и в продукте 72. Колебания ароматического кольца проявляются в интервале 1586-1462 см-1, связей СНаром в области 3062-3042 см-1, связи C-Br при 548 см-1 (табл. 2.2.1).

В ЯМР 1Н спектре соединения 73 сигнал протона гидроксильной группы найден при 3.56 м.д. Триплет метинового протона находится при 4.85 м.д. (J(Н4На3) = 10.0 Гц, J(Н4Нb3) = 10.0 Гц) Магнитнонеэквивалентные протоны метиленового звена молекулы представлены двойными дублетами при 3.68 (J(На3Н4) = 10.0 Гц, J(На3Нb3) = 18.6 Гц) и 4.34 (J(Нb3Н4) = 10.0 Гц, J(Нb3На3) = 18.6 Гц) м.д., соответственно. Мультиплет ароматических протонов найден в области 7.19 - 8.05 м.д. (табл. 2.2.1).

Таким образом, нами впервые в выбранных условиях (СНCl3, CH3COOH) выделены различной степени замещенности на бром ди-, тетрагидропиранохроменоны ангулярного строения в отличие от известных до настоящего момента линейных оксопиранохроменов /14/.

При проведении аналогичной реакции в смеси четыреххлористого углерода и изопропанола (3:1), в которой таутомерное равновесие субстрата 58 смещено в сторону енольной формы 58а (табл. 2.1.1), получен 3-бром-3оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4-дион (74) с выходом 43 % - продукт электрофильного присоединения-отщепления брома по кратной С=С связи енольного фрагмента молекулы.

–  –  –

Нахождение атома брома в -положении к электроноакцепторным карбонильным группам лактонного и кетонного типов подтверждается смещением полос их валентных колебаний в ИК спектре продукта 74 (табл.

2.2.1) в область меньших длин волн (1730 см-1 и 1715 см-1, соответственно), по сравнению с субстратом. Найдены сигналы кетонной группы см-1, алифатического фрагмента молекулы при 1690 а также характеристичная полоса поглощения связи С-Br при 564 см-1.

В ЯМР 1Н спектре 3-бром-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)хроман-2,4диона (74) обнаружен двойной дублет протона при С1’ атоме углерода алифатической цепи молекулы в области 4.88 м.д. (J(Н1’На2’) = 2.1 Гц, J(Н1’Нb2’) = 9.8 Гц) и два двойных дублета магнитнонеэквивалентных протонов СН2 группы при 4.15 м.д. (J(На2’Н1’) = 2.1 Гц, J(На2’Нb2’) = 19.0 Гц) и

4.50 м.д. (J(Нb2’Н1’) = 9.8 Гц, J(Нb2’На2’) = 19.0 Гц). Мультиплет ароматических протонов проявляется в интервале 7.22 - 8.07 м.д. (табл. 2.2.1).

Направление галогенирования подтверждает также расчет вкладов в С3 граничные молекулярные орбитали (ВЗМО) атомов центров гетерокольца (1,010), С1’ (0,160) и С2’ (0,470) алифатической цепи реакционной енольной формы субстрата 58а (теория DFT/B3LYP/6-31G(d,p) с учетом влияния растворителя (РСМ модель поляризационного континуума Томаси) /29, 30/).

Для 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-она (59а), существующего во всех представленных в таблице 1.3.1 растворителях в енольной форме, как в хлороформе, так и в уксусной кислоте реакция протекает с образованием 2,3-дибром-4-(4-бромфенил)-2-фенил-3,4дигидропирано[3,2-c]хромен-5(2H)-она (75) с выходом 53 % (в уксусной кислоте) и 58 % (в хлороформе) - как продукта присоединения брома по одной из двойных связей пиранохромена, возникшего в результате дегидратации полукеталя, как интермедиата, и 3-(2-бром-1-(4-бромфенил)-3оксо-3-фенилпропил)-4-гидрокси-2H-хромен-2-она (76) с выходом 35 % (в уксусной кислоте) и 33 % (в хлороформе). Последний является результатом присоединения брома в диеноле 59b по алифатическому фрагменту.

Циклическая форма превалирует, что демонстрирует общую тенденцию поведения при бромировании в ряду рассматриваемых оксосоединений при участии растворителей кислотного характера.

–  –  –

В ИК спектре соединения 75 найдена полоса поглощения лактонного карбонила при 1700 см-1. Валентные колебания двойной связи хроменового фрагмента обнаруживаются при 1660 см-1. Ковалентные связи С-Br представлены в спектре двумя характеристичными полосами при 554 и 553 см-1 (табл. 2.2.1).

В ЯМР 1Н спектре данного продукта дублеты протонов при С3 и С4 атомах дигидропиранового цикла проявляются при 5.22 м.д. (J = 9.0 Гц) и

6.19 м.д. (J = 9.0 Гц), соответственно. Мультиплет тринадцати ароматических протонов найден в интервале 7.10-7.90 м.д. (табл. 2.2.1, рис. 2.2.1).

В ИК спектре 3-(1-бром-1-(4-бромфенил)-3-оксо-3-фенилпропил)-4гидрокси-2H-хромен-2-она характеристичная полоса енольного (76) гидроксила проявляется при 3330 см-1. Значения частот валентных колебаний карбонильных групп лактонного и кетонного характера соответствуют таковым для субстрата 59а (1711 и 1685 см-1). Полоса поглощения, характерная для связи С-Br, найдена при 561 см-1 (табл. 2.2.1).

ЯМР 1Н спектр подтверждает предложенную структуру для продукта

76. В нем обнаруживаются: дублеты метиновых протонов при 4.17 (J = 20.0 Гц) и 5.19 (J = 20.0 Гц) м.д., синглет гидроксильной группы при 9.98 м.д. и мультиплет ароматических протонов в области 7.10-8.15 м.д. (табл. 2.2.1, рис.

2.2.2).

Использование в качестве реакционной среды смеси растворителей четыреххлористого углерода и изопропанола ведет к усложнению системы путем образования 2-(4a-бром-4-(4-бромфенил)-10b-гидрокси-5-оксо-2фенил-2,3,4,4a,5,10b-гексагидропирано[3,2-c]хромен-2-илокси)-4-(4-бромфенил)-2-фенил-3,4-дигидропирано[3,2-c]хромен-5(2H)-она (77) с выходом 48 %. Реакция начинается, вероятно, с полукетализации (свойственной соединениям рассматриваемого типа) исходного соединения, облегченной существованием его в енольной форме. Природа растворителя (изопропанола) и склонность промежуточного полукеталя к образованию димеров способствуют дегидратации с последующим формированием эфирной связи между молекулами интермедиатов, как это имело место для бициклических и конденсированных аналогов /13; 14/. При этом бром, сопряженно с водой, присоединяется по двойной связи одной из молекул образовавшихся полукеталей.

В ИК спектре соединения 77 имеется широкая полоса поглощения гидроксильной группы в области 3450-3250 см-1. Полоса валентных колебаний одной из лактонных карбонильных групп найдена при 1715 см-1, что соответствует аналогичному сигналу в субстрате 59а, а полоса другой смещена в область меньших длин волн под действием галогена у углеродного атома (1748 см-1), что подтверждает введение брома лишь в одну из двух молекул связанных полукеталей. Валентные колебания двойной связи проявляются при 1662 см-1, связи С-Br при 616 см-1 (табл. 2.2.1).

В ЯМР 1Н спектре продукта 77 (табл. 2.2.1, рис. 2.2.3) найдены четыре двойных дублета магнитнонеэквивалентных протонов метиленовых звеньев, проявляющихся в интервале 3.18-3.48 м.д. (J(HcH4) = J(HdH4) = 5 Гц; J(HcHd) = J(HdHc) = 18 Гц) и 3.85-4.19 (J(HaH4) = J(HbH4) = 4 Гц; J(HaHb) = J(HbHa) = 16 Гц), соответственно. Триплеты протонов при С4 и С4' атомах пирановых фрагментов продукта выявлены при 4.65 м.д. (J(H4Hc) = J(H4Hd) = 5 Гц) и 5.12 м.д. (J(H4Ha) = J(H4Hb) = 4 Гц), соответственно. Синглет протона гидроксильной группы обнаружен при 2.83 м.д., мультиплет ароматических протонов - в интервале 7.16-8.05 м.д.

Отличительной особенностью 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-(диметиламино)фенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-она (61а) является нахождение во всех представленных в таблице 1.3.1 растворителях в кетонной форме 61.

Однако в условиях кислотного катализа (роль СН-кислоты выполняет хлороформ) возможна енолизация с участием алифатической части молекулы с вовлечением ее наиболее активной карбонильной группы (форма 61b). Это было доказано спектральным и расчетным путями авторами /14; 22/.

Вследствие такой енолизации соединения 61, в противоположность его вышеупомянутым аналогам, внутримолекулярная атака гидроксила осуществляется по углероду карбонильной группы хроменонового фрагмента, а гидроксильная группа образовавшегося в результате полукеталя оказывается при его С4 углеродном атоме. Таким образом, при бромировании субстрата 61 в хлороформе процесс гетероциклизации останавливается на полукетализации и образовании продукта электрофильного присоединения брома по кратной связи образовавшегося полукеталя - 2,3-дибром-4-(4диметиламино)фенил)-10b-гидрокси-2-фенил-2,3,4,4a-тетрагидропирано[3,2c]хромен-5(10H)-она (78) с выходом 46 %.

В ИК спектре соединения 78 (табл. 2.2.1) имеется широкая полоса поглощения гидроксильной группы в области 3400-3250 см-1. Валентные колебания лактонного карбонила проявляются в области 1705 см-1, ковалентной связи С-Br – характеристичными пиками при 653 и 668 см-1.

В ЯМР 1Н спектре данного соединения сигнал протона гидроксильной группы обнаруживается при 2.54 м.д. Триплет и два дублета метиновых протонов при С4, С3 и С5 атомах тетрагидропиранового фрагмента молекулы проявляются при 4.18 м.д. (J = 9.6 Гц), 4.56 м.д. (J = 9.6 Гц) и 5.27 м.д. (J = 9.6 Гц), соответственно. Метильные группы диметиламинного заместителя дают синглет при 2.69 м.д. Мультиплет ароматических протонов находится в интервале 7.12 - 7.85 м.д. (табл. 2.2.1).

1,5-Диоксофрагмент молекулы 3-(3-оксо-1-(4-(диметиламино)фенил)-3фенилпропил)хроман-2,4-диона (61) сохраняется вследствие низкой растворимости в уксусной кислоте и позволяет получить 3-бром-3-(1-(4диметиламино)фенил)-3-оксо-3-фенилпропил)хроман-2,4-дион (79) с выходом 46 %, возможно, по конкурирующему радикальному механизму. С учетом динамики и длительности процесса (76 часов) нельзя исключить электрофильного присоединения брома по классическому механизму. Тогда направление атаки электрофила, принимая во внимание не характерную для субстрата 61 енольную форму хромен-2-оновой гетеросистемы, коррелирует с расчетом вкладов в граничные молекулярные орбитали (ВЗМО) атомов С3 гетерокольца 0,175 и алифатической цепи - С1’ 0, 076, С2’ 0, 045, проводимым аналогично таковому для субстрата 58а.

В ИК спектре соединения 79 (табл. 2.2.1) наблюдается смещение полос карбонильных групп лактонного и кетонного типов в область меньших длин волн (1723 см-1 и 1700 см-1, соответственно), по сравнению с таковыми в субстрате, что подтверждает наличие атома брома у -углеродного атома.

Валентные колебания алифатического карбонила проявляются в области 1675 см-1, ковалентной связи С-Br – характеристичным пиком при 610 см-1.

В ЯМР Н спектре 3-бром-3-(1-(4-(диметиламино)фенил)-3-оксо-3фенилпропил)хроман-2,4-диона (79) обнаружен двойной дублет метинового протона при 5.27 м.д. (J(Н1На2) = 10.0 Гц, J(Н1Нb2) = 13.0 Гц) и два двойных дублета магнитнонеэквивалентных метиленовых протонов при 4.21 м.д.

(J(На2Н1) = 10.0 Гц, J(На2Нb2) = 14.0 Гц) и 4.61 м.д. (J(Нb2Н1) = 13.0 Гц, J(Нb2На2) = 14.0 Гц). Метильные группы диметиламинного заместителя проявляются синглетами при 2.68 и 2.76 м.д. Мультиплет ароматических протонов найден в интервале 6.85 - 7.86 м.д. (табл. 2.2.1).

Тенденция к димеризации в поведении субстрата 61b в смеси растворителей (четыреххлористый углерод и изопропиловый спирт (3:1)) сохраняется как и у оксосоединения 59: наряду с дегидратацией полукеталей и образованием С-О-С связи между ними впервые отмечено раскрытие лактонного фрагмента в одной из частей циклических составляющих димера

– 3-бром-4-(4-(диметиламино)фенил)-2-(4-(4-(диметиламино)фенил)-5-оксофенил-4,4a,5,10b-тетрагидропирано[3,2-c]-хромен-10b-илокси)-2-(2-гидроксифенил)-6-фенил-3,4-дигидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (80) (выход 48 %), вероятно, за счет слабо основного характера заместителя – диметиламинной группы. Последний фактор, по всей видимости, доминирует и прослеживается в ряде работ в этой области.

Это подтверждается наличием в ЯМР 1Н спектре (табл. 2.2.1) сигналов фенольного и кислотного гидроксилов при 7.27 м.д. и 11.08 м.д., соответственно. Также в спектре присутствуют четыре дублета протонов при С3, С4, С3' и С5' углеродных атомах в области 6.80 (J = 11.0 Гц), 6.10 (J = 11.0 Гц), 5.24 (J = 10.0 Гц) и 4.78 (J = 10.0 Гц) м.д., соответственно. Триплет протона при С4' найден при 4.11 м.д. (J(Н4’Н3’) = J(Н4’Н5’) = 10.0 Гц).

Метильные группы представлены в спектре четырьмя синглетами при 2.69, 2.76, 3.08 и 3.13 м.д. Результаты ИК спектроскопии (табл. 2.2.1) также указывают на предложенную нами структуру для продукта 80: одна из полос колебаний карбонильных групп смещена в высокочастотную область и имеет значение 1742 см-1, что свидетельствует о ее принадлежности к галогенкислотному фрагменту. Валентные колебания лактонного карбонила проявляются в области 1700 см-1, колебания связей С=С и С-Br при 1653 и 611 см-1, соответственно. Широкая полоса в области 3400-3200 см-1 (ОН) спектра содержит колебания фенольной и карбоксильной групп.

Таким образом, в ходе проведенных исследований найдено подтверждение связи между строением арильного заместителя, таутомерной формой диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов в зависимости от выбранного растворителя и направлением электрофильной атаки брома, что также отмечалось ранее на родственных системах /13; 14/. Так, в хлороформе реакция бромирования для субстратов 58а, 59а и 61а протекает через енольную форму, способствующую образованию полукеталей и продуктов их дегидратации – 4Н-пиранов, по кратным связям которых происходит присоединение как самого брома, так и сопряженно присоединение брома с водой. Бромирование в уксусной кислоте приводит преимущественно к циклическим бромзамещенным пиранохроменам. Пути бромирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов 58а, 59а и 61а в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта разнообразны. Однако выявилась особенность превращений субстратов, выразившаяся в образовании простых эфиров, которая была отмечена для 3-(2гидроксибензоил)-2Н-хромен-2-она (25), 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Hхромен-2-она (29), арилметиленбисхромен-2-онов и их конденсированного аналога - 7-(2,4-диоксо-2H,3H-хромен-3-ил)-6H,7H-хромено[4,3-b]хромен-6она (52) /13; 14/. Найдены пути к раскрытию лактонного цикла в полигетероатомную систему 80, недоступную в иных условиях.

Подобно пропанонилхроменонам 58а, 59а и 61а 4-гидрокси-3-((4гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)метил)-2Н-хромен-2-он (63) был введен нами в реакцию бромирования в хлороформе и в смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1). Исследования показали, что в независимости от природы используемого растворителя реакция идет с образованием простых эфиров - 7a-бром-13b-((6,8-диоксо-7,7a,8,13bтетрагидро-6H-пирано[3,2-c:5,6-c']дихромен-13b-ил)окси)-7,7a-дигидро-6Hпирано[3,2-c:5,6-c']дихромен-6,8(13bH)-диона (81) и 13b,13b'-оксоди(7aбром-7,7a-дигидро-6H-пирано[3,2-c:5,6-c']дихромен-6,8(13bH)-диона) (82) с выходом 68 и 72 %, соответственно. Различие в ансамблях - лишь число атомов брома в полученных продуктах.

Предполагаемая схема реакции включает присоединение-отщепление брома по одной из кратных связей енольного фрагмента субстрата 63 с дальнейшей полукетализацией и межмолекулярной дегидратацией образовавшихся интермедиатов с возникновением эфирной связи между ними.

В ИК спектрах продуктов 81 и 82 (табл. 2.2.1) отсутствуют полосы поглощения гидроксильных групп, свойственных субстрату 63, но имеются полосы при 1125 и 1140 см-1, соответственно, свидетельствуя об образовании простой эфирной связи. В спектрах найдены полосы поглощения лактонных карбонилов в области 1705 - 1700 см-1 и 1723 - 1718 см-1, смещение сигналов последних в сторону меньших длин волн по сравнению с исходным соединением происходит под действием электроотрицательного брома, находящегося в -положении к данным лактонным группам. Валентные колебания связи С-Нтрет. в эфире 81 наблюдаются при 2884 см-1. Полосы поглощения связей С-Н метиленовых групп продуктов 81 и 82 найдены в интервале 2940 - 2915 и 2865 - 2864 см-1. Колебания ароматических колец данных соединений проявляются в области 1609 - 1464 см-1, С-Наром. связей при 3077 - 3054 см-1, связи C-Br при 482 - 418 см-1.

В ЯМР Н спектре 13b,13b'-оксоди(7a-бром-7,7a-дигидро-6Hпирано[3,2-c,5,6-c']дихромен-6,8(13bH)-диона) (82) магнитноэквивалентные протоны двух метиленовых групп в связи с симметричностью молекулы проявляются одним синглетом при 3.74 м.д., мультиплет ароматических протонов найден в области 7.29 - 7.90 м.д. (табл. 2.2.1, рис. 2.2.4).

В ЯМР 1Н спектре эфира 81 (табл. 2.2.1) также присутствует синглет метиленовой группы при 3.76 м.д., находящейся в бромзамещенном фрагменте молекулы. Другая же СН2-группа дает два дублета при 4.45 м.д. (J = 9.0 Гц) и 4.50 м.д. (J = 9.0 Гц), что свидетельствует о магнитной эквивалентности ее протонов. Сигнал СН-группы представлен триплетом при

5.12 м.д. (J = 9.0 Гц, J = 9.0 Гц).

2.3 Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидроксиН-хромен-2-онов Обширные исследования реакций хлорирования 1,5-дикетонов различных рядов проведены на кафедре органической и биоорганической химии Института химии СГУ, результаты которых обобщены в диссертации профессора Н.В. Пчелинцевой /31/. В продолжение этих работ нами осуществлено хлорирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2онов 58а, 60а и 62а, ранее не вводившихся в превращения этого типа.

Галогенирование проводили газообразным хлором в среде четыреххлористого углерода, так как используемые выше при бромировании растворители (изопропанол и уксусная кислота) хлорируются и дают побочные продукты.

Обнаружено, что хлорирование 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она (58а), стабилизированного в четыреххлористом углероде в енольной форме (Табл. 1.3.1), протекает аналогично бромированию данного субстрата в уксусной кислоте, сопровождается О-гетероциклизацией субстрата 58а с последующим присоединением хлора по двойной связи интермедиата и образованием 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дихлор-2,3,4,4aтетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она (83) с выходом 53 %.

Возникает новая функционализированная атомами хлора гетеросистема тетрагидропиранохромена.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПИРО-ГИДРОМЕТАЛЛУРГИЧЕСКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ПРОДУКТОВ ОБОГАЩЕНИЯ ЗАБАЛАНСОВЫХ МЕДНЫХ РУД ЖЕЗКАЗГАНСКОГО РЕГИОНА Специальность: 05.16.02 – «Металлургия черных, цветных и редких металлов» Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научные руководители: доктор технических наук В.М. Парецкий...»

«КОКОУЛИН МАКСИМ СЕРГЕЕВИЧ Структурное исследование О-антигенных полисахаридов отдельных представителей морских грамотрицательных бактерий методом спектроскопии ЯМР 02.00.10-Биоорганическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научные руководители: к.х.н., доцент Командрова...»

«Орлова Дарья Юрьевна КИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОВЕРХНОСТНЫХ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ И ЛАЗЕРНОЙ СКАНИРУЮЩЕЙ МИКРОСКОПИИ Специальность 03.01.02 – биофизика Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук. Научный руководитель доктор физико-математических наук Мальцев В.П. Новосибирск – 2011...»

«СУЛЕЙМАНОВ Рустам Ханалиевич ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПОДКОЛЕННОЙ ЯМКИ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО...»

«Сидоренко Любовь Леонидовна ВЛИЯНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИАКТИВНОЙ ДОБАВКИ «ВИГОТОН» НА ПРОЦЕССЫ МЕТАБОЛИЗМА У ЦЫПЛЯТ-БРОЙЛЕРОВ Специальность 03.01.04 биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: А. А. Шапошников доктор биологических наук, профессор Белгород 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ 4 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Зоотехнические приёмы питания – основа производства мясных 1.1 кроссов птиц 10 Особенности пищеварения и всасывания...»

«МАТИКЕНОВА АСЕЛЬ АСКАРОВНА СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ЧАСТИЧНО ВОССТАНОВЛЕННЫХ АЗОЛОЦИКЛАНОПИРИМИДИНОВ 02.00.03 органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор химических наук, профессор КРИВЕНЬКО А.П. Саратов – 2 Оглавление Введение Реакции частично гидрированных три(тетра)азолопиримидинов, хиназолинов и (литературный обзор)...»

«Волков Сергей Николаевич Высокотемпературная кристаллохимия новых сложных боратов бария и боросиликатов стронция 02.00.04 – физическая химия ДИССЕРТАЦИЯ На соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Римма Сергеевна Бубнова Санкт-Петербург – 2016...»

«МАСЛОВ Роман Владимирович ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК 14.03.02 – патологическая анатомия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные...»

«по...»

«ДЕМЕШКИН АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ ГЕОЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПРИРОДНОЙ СРЕДЫ В РАЙОНЕ РАСПОЛОЖЕНИЯ РОССИЙСКОГО УГЛЕДОБЫВАЮЩЕГО РУДНИКА БАРЕНЦБУРГ НА АРХИПЕЛАГЕ ШПИЦБЕРГЕН Специальность 25.00.36 – Геоэкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Фрумин Г. Т. Санкт-Петербург СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ФИЗИКО-ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ И...»

«Житнюк Сергей Викторович Керамика на основе карбида кремния, модифицированная добавками эвтектического состава 05.17.11 – технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель – д.т.н., проф. Н.А. Макаров Москва 2014 Оглавление Введение Обзор...»

«КИРЕЕВА ГАЛИНА СЕРГЕЕВНА ВНУТРИБРЮШИННОЕ ХИМИОПЕРФУЗИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Специальность: 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук В.Г. Беспалов Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК...»

«Сырбу Надежда Сергеевна ГАЗОГЕОХИМИЧЕСКИЕ ПОЛЯ И ИХ ИСТОЧНИКИ НА О. САХАЛИН И В ЗАПАДНОЙ ЧАСТИ ОХОТСКОГО МОРЯ Специальность: Океанология 25.00.28 диссертация на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Научный руководитель к.г-м.н., Р.Б. Шакиров Владивосток ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений...»

«Доронин Игорь Игоревич Противоопухолевые эффекты модифицированных фрагментов GD2-специфичных антител Специальность 03.01.03 – молекулярная биология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., Холоденко Р.В. Москва 2015 Оглавление Введение 1. Обзор...»

«Шемякина Ирина Игоревна Красные и дальне-красные флуоресцентные белки, оптимизированные для мечения белков слияния специальность – 03.01.03. – молекулярная биология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Доктор...»

«Кремлева Татьяна Анатольевна ГЕОХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ УСТОЙЧИВОСТИ ВОДНЫХ СИСТЕМ К АНТРОПОГЕННЫМ НАГРУЗКАМ Специальность: 25.00.09 Геохимия, геохимические методы поисков полезных ископаемых Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор биологических наук Татьяна Ивановна Моисеенко Москва – 20 Оглавление Введение Глава 1. Объекты и методы исследования 1.1. Выбор...»

«ХУДЯКОВА ГАЛИНА ИВАНОВНА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРМОХИМИЧЕСКОЙ КОНВЕРСИИ КОКСОВОГО ОСТАТКА УГЛЯ МЕТОДОМ ТЕРМОГРАВИМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА Специальность: 01.04.14 – Теплофизика и теоретическая теплотехника ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Рыжков А.Ф. Екатеринбург – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ 1...»

«Пантелеев Павел Валерьевич Структурно-функциональное исследование антимикробных пептидов животного происхождения Специальность 02.00.10 – биоорганическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: д.х.н....»

«ЗАРОВКИНА НАТАЛИЯ ЮРЬЕВНА РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С УЧАСТИЕМ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ ХРОМ/МАРГАНЕЦТРИКАРБОНИЛЬНЫХ -КОМПЛЕКСОВ 02.00.03 – органическая химия 02.00.08 – химия элементоорганических соединений (химические науки) диссертация...»

«Омельченко Ольга Дмитриевна ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ АНИЛИНА В ПРИСУТСТВИИ ПОЛИМЕРНЫХ СУЛЬФОКИСЛОТ: ВЛИЯНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПОЛИКИСЛОТЫ НА СВОЙСТВА КОМПЛЕКСОВ ПОЛИАНИЛИНА 02.00.04 – физическая химия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук Научные руководители: доктор химических наук Некрасов А.А. кандидат химических наук Грибкова О.Л. Москва – 2014...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.