WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

«Синтез и свойства конъюгатов замещенных гидроксинафтохинонов с N-ацетил-L-цистеином и глутатионом ...»

На правах рукописи

Сабуцкий Юрий Евгеньевич

Синтез и свойства конъюгатов замещенных гидроксинафтохинонов с N-ацетил-L-цистеином и глутатионом

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Владивосток – 2014

Работа выполнена в Тихоокеанском институте биоорганической химии

им Г.Б. Елякова ДВО РАН

кандидат химических наук,



Научный руководитель:

старший научный сотрудник

Полоник Сергей Георгиевич

Официальные оппоненты: Горностаев Леонид Михайлович доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии Красноярского педагогического университета им. В.П. Астафьева Слабко Олег Юрьевич кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии Школы естественных наук Дальневосточного федерального университета Новосибирский институт органической химии

Ведущая организация:

им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, г. Новосибирск

Защита состоится «20» марта 2015 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 005.005.01 при Тихоокеанском институте биоорганической химии им Г.Б. Елякова ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (423)231-40-50, e-mail: dissovet@piboc.dvo.ru

С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеки ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН).

Текст диссертации и автореферата размещен на сайте www.piboc.dvo.ru Автореферат разослан « » 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета, Черников О.В.

кандидат биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Полигидроксилированные 1,4-нафтохиноны ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) и наиболее доступный из них пигмент эхинохром, выделяемый из морских ежей, являются эффективными антиоксидантами.

На основе эхинохрома создан отечественный лекарственный препарат ГистохромТМ, применяемый для лечения инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, а также травм и ожогов глаз. Установлено, что эхинохром эффективно защищает кардиомиоциты от побочных токсических эффектов противоопухолевых лекарственных препаратов, вызывающих повышенную продукцию активных форм кислорода и снижение митохондриального мембранного потенциала в клетках сердца. В экспериментах на изолированных кардиомиобластах крыс показано, что эхинохром вызывает значительное увеличение массы митохондрий и функций окислительного фосфорилирования. Найдено, что эхинохром является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы и в этом качестве перспективен для лечения нервно-мышечных расстройств, болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Высокая эффективность эхинохрома и разнообразные направления его использования в клинической практике делает перспективным поиск новых малотоксичных водорастворимых антиоксидантов - аналогов эхинохрома.

Наиболее продуктивным путем создания новых лекарственных средств является модификация известных лекарственных средств (эхинохрома) и синтез новых веществ с фрагментами, повторяющими структуру биологически активного фармакофора. Эхинохром мало растворим в воде, поэтому в медицинской практике используют его натриевую соль, растворы которой, по сравнению с эхинохромом, быстро окисляются кислородом воздуха, что ограничивает срок годности препарата.

В связи с этим, основными направлениями модификации эхинохрома являются:

повышение растворимости в воде, снижение токсичности, при сохранении уже имеющейся биологической активности, которую связывают с антиоксидантными (антирадикальными) свойствами хинона.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы является разработка эффективных методов получения водорастворимых N-ацетилL-цистеинильных и глутатионильных производных 1,4-нафтохинонов, синтез неизвестных ранее N-ацетил-L-цистеинильных конъюгатов нафтохинонов, изучение их антиоксидантной и цитотоксической активности, и отбор перспективных соединений для последующего углубленного изучения полученных соединений in vivo.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые системно исследовано взаимодействие замещенных производных хлорнафтазаринов с N-ацетил-L-цистеином под действием карбоната калия и синтезированы новые водорастворимые моно-, бис-, трис- и тетракисN-ацетил-L-цистеинильные конъюгаты нафтазаринов, структурно родственные эхинохрому и другим биологически активным пигментам морских ежей.





Разработан новый эффективный кислотно-катализируемый метод тиометилирования замещенных 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов параформальдегидом и N-ацетилL-цистеином, впервые синтезирован ряд новых 3-гидрокси-2-тиометил-N-ацетилпроизводных 1,4-нафтохинонов и природных N-ацетилL-цистеинильных L-цистеинильных биологически активных конъюгатов – фибростатинов B,C и D.

Разработаны методы синтеза 3-метил-, 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-ацетоксиметил- и 3-метоксиметилпроизводных 2,7-диметоксиюглона и родственных соединений. Изучена реакционная способность вновь синтезированных производных 2,7-диметоксиюглона в реакции тиометилирования N-ацетилL-цистеином. Показано, что при катализе уксусной кислотой функциональные группы 3-метилзамещенных радикалов легко замещаются остатком N-ацетил-L-цистеина.

Предложена улучшенная методика синтеза биологически активных 2,3-S,S'бисглутатионил-7-алкил-5,6,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с использованием доступных и нетоксичных реагентов.

Исследована токсичность вновь полученных соединений на клетках карциномы Эрлиха in vitro, проведено исследование антирадикальной активности N-ацетилL-цистеинильных производных ряда нафтазарина по способности обесцвечивать окрашенный дифенилпикрилгидразильный радикал. Найдено, что синтезированные конъюгаты нафтохинонов нетоксичны в концентрациях до 100 мкМ. Среди вновь синтезированных N-ацетил-L-цистеинильных производных отобраны перспективные водорастворимые производные нафтазарина для исследований in vivo.

Апробация работы. Материалы данной работы были доложены на Всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 2012; XIV Всероссийской молодежной школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии, Владивосток, 2012; 2-ом Международном симпозиуме «The 2nd International symposium on life sciences», Владивосток, 2013; и VI Международном симпозиуме «Химия и химическое образование», Владивосток, 2014.

Публикации. Содержание диссертации изложено в трех статьях, опубликованных в журналах из списка ВАК РФ, и четырех тезисах докладов в материалах научных конференций.

Личный вклад соискателя в проведении исследования. Соискателем был выполнен анализ литературных данных по теме исследования, планирование экспериментов, получена основная часть результатов, написаны статьи и подготовлены доклады на конференциях. На защиту вынесены только те положения и результаты, в получении которых роль автора была определяющей.

Структура диссертации. Диссертационная работа содержит следующие разделы: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список используемых сокращений и список литературы, включающий 156 источников. Диссертация изложена на 123 страницах и содержит 8 таблиц и 35 схем.

Благодарности. Автор выражает благодарность своему научному руководителю к.х.н. Полонику С.Г. за помощь в выполнении диссертационной работы; сотрудникам ТИБОХ ДВО РАН к.х.н. Денисенко В.А., к.ф.-м.н.

Глазунову В.П., к.х.н. Дмитренку П.С., Денисенко Д.В., Моисеенко О.П. за запись ЯМР, ИК- и масс-спектров; д.б.н. Калинину В.И. за помощь в переводе и полезные советы при подготовке статьи в журнал Synthesis. Автор приносит глубокую благодарность к.б.н. Юрченко Е.А. за определение цитотоксической активности вновь полученных соединений, а также всем сотрудникам лаборатории органического синтеза природных соединений за поддержку и теплую атмосферу в коллективе.

Автор выражает благодарность организациям, оказавшим финансовую поддержку данной работы: Международному научно-техническому центру (проект № 4009) и Российскому фонду фундаментальных исследований (проект №12-I-П5-05).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Наиболее продуктивным путем создания новых лекарственных средств является модификация биологически активных природных соединений и лекарственных препаратов путем синтеза на их основе новых веществ с фрагментами, повторяющими структуру биологически активного фармакофора. Одним из методов модификации биологически активных соединений является их конъюгация с углеводами и аминокислотами. На отдельных представителях ряда 1,4-нафтохинонов показано, что такая конъюгация приводит к продуктам, которые сохраняют исходную активность модифицируемого соединения и обладают более высокой растворимостью, либо дает новые соединения с другими полезными свойствами.

Было обнаружено, что конверсия природного 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона) 1 в ацетилированные O- и S- гликозиды приводит к веществам, обладающим способностью избирательно и эффективно стимулировать апоптоз клеток лейкоза человека, в отличие от самого юглона, без воздействия на нормальные клетки иммунной системы (нейтрофилы). При гликозилировании эхинохрома 2 и шиконина 4 были получены глюкозидные производные 3, 5, которые в отличие от исходных хинонов 2 и 4 способны индуцировать синтез белков теплового шока массой 70 кДа in vitro и in vivo.

1 юглон 2 R=H 4 R=H 6 R=Me, 7 R=Et, 8 R= OH 3 R= GlcAc4 5 R= GlcAc4 GS - глутатионил Синтезированные ранее в нашей лаборатории бисглутатионильные производные гидроксинафтазаринов 6-8 показали более высокую водорастворимость, более низкую токсичность и значительную кардиопротекторную активность, не уступающую активности эхинохрома.

В представленной работе для модификации нафтохинонов нами использован N-ацетил-L-цистеин 9, водорастворимый лекарственный препарат, используемый как муколитический агент и детоксикант, применяемый при передозировке парацетамола.

N-Ацетил-L-цистеин также является предшественником в биосинтезе глутатиона, серосодержащего трипептида - -L-глутамил-L-цистеинилглицина 10, отвечающего в организме за детоксикацию чужеродных соединений.

–  –  –

Мы полагаем, что взаимодействие этих веществ протекало как михаэлевское 1,4-присоединение тиола к хиноидной системе связей нафтазаринового ядра, с последующей изомеризацией нестабильного интермедиата А и окислением полифенола В кислородом воздуха (схема 1). Некоторое уменьшение выхода конъюгата 14, в сравнении с 13, по-видимому связано со стерическим эффектом этильного заместителя, препятствующего присоединению тиола к хиноидной части нафтазаринового ядра.

Строение вновь полученных производных установлено методами ИК- и ЯМР Н-спектроскопии, и масс-спектрометрии. В ИК-спектрах соединений 13 и 14 наблюдались полосы поглощения в областях 3326-3378 и 1549-1555 см-1, характерных для замещенной амидной -NH- группы, полосы поглощения карбонила CH3CONHгруппы при 1625-1635 см-1, и полосы, принадлежащие карбонилам нафтазаринового ядра при 1599 см-1. В области 3370-3410 см-1 имелась уширенная полоса поглощения гидроксильных групп, а при 1704-1723 см-1 полоса поглощения карбонила карбоксильной группы.

Спектры ЯМР 1Н веществ 13 и 14 содержали характерные синглеты протонов

-ОН групп нафтазаринового ядра в области слабого поля при 13.18-13.34 м.д., уширенный синглет протона карбоксильной группы, который наблюдался в области 12.83-12.88 м.д., дублет протона амидной -NH- группы при 8.22-8.28 м.д. с КССВ = 8.1 Гц и мультиплет метинового протона остатка цистеина в области 4.33м.д. с интенсивностью 1Н с КССВ 4.7, 8.1 и 8.6 Гц. Каждый протон метиленового звена -СH2-S- проявлялся в виде отдельно отстоящих дублетов дублета при 3.30-3.61 м.д. с КССВ = 4.7, 8.6 и 13.8 Гц. Сигналы метильных групп нафтазариновой

–  –  –

Cl R NAC-S R

OH O OH O

21 R=H, 22 R=Me 24 R=H (88%), 25 R=Me (80%) 23 R=Et 26 R=Et (89%) Исходные хлорнафтазарины 21–23 имеют два вида гидроксилов: кислые хиноидные -ОН группы (рК ~4-5) и фенольные -ОН группы (рК ~10-12). При действии используемого в работе основания, -гидроксильные группы образуют соответствующие соли, что ведет к повышению электронной плотности нафтазаринового ядра и оказывает сильное влияние на положение его таутомерного равновесия. В N-ацетил-L-цистеине под действием К2СО3 способны ионизироваться как карбоксильная СООН-группа (рК 3,24), так и меркаптогруппа SH (рК 9.52). Из этого следует, что для эффективной ионизации тиольной функции N-ацетилL-цистеина при его конденсации с соединениями 21–23 необходимо использовать бльшее количество основания, чем для нафтазаринов, не содержащих

-гидроксильную группу. Соединение 21 легко реагировало с N-ацетил-L-цистеином, образуя бисцистеинильное производное 24, при этом следов образования трисцистеинильного продукта не наблюдали. По-видимому, это можно объяснить сильным электродонорным эффектом ионизированной -гидроксильной группы нафтазарина, препятствующим присоединению тиола в положение 3 нафтазаринового ядра.

В ИК-спектрах соединений 24–26 наблюдали полосы поглощения карбоксильной и амидной группы, а также карбонилов нафтазаринового ядра, в областях, описанных для ранее полученных конъюгатов 19 и 20. Спектры ЯМР 1Н веществ 24–26 были схожи со спектром соединения 20, содержащего два аминокислотных остатка. В спектре соединения 24 при 6.39 м.д. наблюдался синглет хиноидного протона нафтазаринового ядра. Для соединений 25 и 26 выбор в пользу таутомера с расположением -гидроксила в хиноидном ядре сделан по аналогии с хиноном 24. Масс-спектры высокого разрешения конъюгатов 24–26 подтвердили брутто-формулу полученных веществ.

1.4 Взаимодействие N-ацетил-L-цистеина с полихлорированными нафтазаринами С целью получения водорастворимых трис- и тетракисацетилцистеинильных аналогов 2,3,6-тригидрокси-7-этилнафтазарина (эхинохрома) 2 и 2,3,6,7-тетра

–  –  –

1.6 Синтез 3-метилфлавиолина и его метиловых эфиров Для разработки метода тиометилирования ароматического ядра гидроксинафтохинонов N-ацетил-L-цистеином и последующего синтеза природных фибростатинов 34–39 нам предстояло синтезировать исходные нафтохиноны, повторяющие структуру нафтохиноидного ядра данных соединений.

При получении фибростатинов B 35 и D 37 предпочтительно исходить из флавиолина 40 с его последующей конверсией в 3-метилфлавиолин 41 и ступенчатым

–  –  –

Метилирование хинона 40 диметилсульфоксидом в присутствии безводного сульфата меди (II) привело к осмолению реакционной смеси. Алкилирование системой ДМСОперекись водорода дало смесь 3-метилфлавиолина 41 и 8-метилфлавиолина 44 в соотношении 2:1 с выходами 28 и 14% соответственно (схема 5). Для увеличения выхода продуктов реакции и уменьшения осмоления реакционной смеси алкилированию подвергли триацетат флавиолина 45 с последующим гидролизом реакционной смеси в метаноле. В этом варианте получили единственный продукт 41, но выход его был меньше, чем в предыдущем случае, и составлял 25%. Наиболее успешной для получения 3-метилфлавиолина 41 оказалась методика радикального

–  –  –

О-Метилирование хинона 41 проводили путем осторожной обработки его раствора в этилацетате диазометаном до полной конверсии исходного хинона. В итоге после разделения продуктов реакции препаративной ТСХ получили монометиловый эфир 42 (58%) и диметиловый эфир 3-метилфлавиолина 43 (37%).

При полной конверсии хинона 42 выход диметилового эфира 43 составил 93%.

O 40 R1= R2=Н (флавиолин)

OR1 RO 47 R1=Me, R2=H 48 R1= R2=Me OH O При обработке диоксанового раствора флавиолина 40 раствором диазометана были получены 7-гидрокси-2-метоксиюглон 47 (70%) и 2,7-диметоксиюглон 48 (9%), которые также были использованы в работе. При полной конверсии хинона 47 2,7-диметоксиюглон 48 был получен с выходом 73%.

1.7 Синтез 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-метоксиметил- и 3-ацетоксиметилпроизводных 2,7-диметоксиюглона Для формирования структуры фибростатинов E 38 и F 39 потребовалось разработать методы синтеза производных флавиолина, несущих -СН2-ОН группу в положении 3 хиноидного ядра. Данный заместитель может быть введен двумя способами: прямым гидроксиметилированием в положение 3 хиноидного ядра, либо косвенно, путем формирования галоидметильного заместителя -СН2Hal с последующей его конверсией в СН2-ОН группу. Замещение галогена в хлорметильной группе на ОН-группу может быть также осуществлено и после тиометилирования нафтохинона N-ацетил-L-цистеином.

На первом этапе мы планировали получить 3-гидроксиметильные производные флавиолина, исходя из соответствующих метиловых эфиров 47 и 48. Известным методом введения гидроксиметильной группы в ароматические соединения является гидроксиметилирование радикалами ·СН2ОН, которые образуются из метанола под действием персульфата аммония при нагревании в присутствии солей переходных металлов. Данная реакция была хорошо изучена на различных производных пиридина

–  –  –

полярного соединения желтого цвета. В ЯМР 1Н спектре данного вещества отсутствовал характеристический синглет хиноидного протона при 6.19 м.д. и наблюдался новый синглет при 4.39 м.д. с интенсивностью 2Н при сохранении сигналов соответствующих ароматических протонов Н5-Н8, что позволило приписать данному продукту строение 3-гидроксиметил-2-метокси-1,4-нафтохинона 50.

Присутствие в ИК-спектре этого соединения полосы поглощения гидроксильной группы при 3490 см-1 и полос поглощения хиноидных карбонилов при 1677 см-1 находится в согласии с предложенной структурой. Наличие пика молекулярного иона [M-H]- с величиной m/z равной 217, окончательно подтвердило предложенную структуру 3-гидроксиметил-2-метокси-1,4-нафтохинона 50 (схема 7).

R4 R4 O O

–  –  –

*Выход на вошедший в реакцию хинон.

С целью оценки возможностей данного подхода помимо метилового эфира лаусона 49 в реакцию радикального гидроксиметилирования ввели 2-метоксинафтохиноны группы юглона 47, 51 и нафтазарина 54 (таблица 1). Из 2-метоксиюглона 51 с низким выходом был получен соответствующий гидроксиметилхинон 52 (21%). Реакция 2-метоксипроизводного флавиолина 47 в аналогичных условиях с выходом 52% привела к гидроксиметилхинону 53. Ввиду плохой растворимости 2,7-диметоксиюглона 48 в метаноле и ацетонитриле, непосредственное гидроксиметилирование хинона 48 провести не удалось.

Таким образом, реакция радикального гидроксиметилирования замещенных 2-метоксипроизводных 1,4-нафтохинонов метанолом, хотя и протекает с выходами 21-52%, но, тем не менее, ввиду своей простоты, позволила нам быстро наработать препаративные количества соответствующих 3-гидроксиметильных производных нафтохинонов в одну стадию (табл. 1).

Для разработки второго варианта схемы синтеза фибростатинов Е и F с использованием галогенметильных предшественников, потребовалось разработать метод введения галогенметильной группы в хиноидное ядро замещенных 2-гидроксинафтохинонов. Однако использование наиболее распространенного метода введения галогенметильного радикала (-СН2-Hal) путем конденсации с формальдегидом и галогеноводородом не дало положительных результатов.

Длительное кипячение флавиолина 40, параформа, и концентрированной соляной кислоты привело к возврату исходного хинона, а взаимодействие 40 с параформом в растворе HBr/AcOH в присутствии каталитических количеств серной кислоты сопровождалось сильным осмолением реакционной смеси. Введение хлорметильной группы в хиноидное ядро выполнили путем конверсии полученного нами ранее 3-гидроксиметильного производного 53, посредством его обработки тионилхлоридом.

Схема 8 56 (66%) 57 (63%)

–  –  –

1.8 Разработка метода тиометилирования замещенных 2-гидроксинафтохинонов N-ацетил-L-цистеином и параформом Следующая часть нашего исследования посвящена разработке метода синтеза ацетилцистеинильных производных 1,4-нафтохинонов, в которых аминокислотный остаток соединен с молекулой нафтохинона через метиленовое звено, как это наблюдается в природных фибростатинах 34–39. В соединениях такого типа атом двухвалентной серы отделен от хиноидного ядра метиленовой группой и -орбитали атома серы не вступают в сопряжение с двойной связью хиноидного кольца и, следовательно, мало влияют на его электронную плотность и окислительновосстановительные свойства.

Для этого вначале изучили взаимодействие модельного 2-гидрокси-1,4-нафтохинона 60 с N-ацетил-L-цистеином 9 и параформом в кипящем ацетоне при катализе муравьиной кислотой. Было найдено, что наилучшие результаты достигаются при молярном соотношении реагентов: хинон-ацетилцистеин-параформальдегид = 1:1.5:4.

В результате из реакционной смеси выделили полярный продукт реакции с Rf = 0.65 и неполярный продукт с Rf = 0.95. По данным спектра ЯМР 1Н соединение с Rf = 0.65 содержало остаток N-ацетил-L-цистеина. Отсутствие сигнала хиноидного протона при С-3 и наличие соответствующих сигналов четырех протонов Н5-Н8 свидетельствовало о замещении в положение 3. В спектре полярного продукта реакции присутствовали два дублета при 3.55 и 3.64 м.д. с интенсивностью 2Н, аналогичные сигналам, наблюдаемым в спектрах фибростатинов 34–39, что позволило приписать полярному продукту структуру 61. Данные ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии хорошо согласуются с результатами ЯМР спектроскопии.

В спектре ЯМР 1Н неполярного продукта с Rf = 0.95 также отсутствовал сигнал хиноидного протона и наблюдался синглет при 3.75 м.д. Сопоставление интегральной интенсивности сигналов протонов ароматической части при Н5-Н8 и синглета при 3.75 м.д. указывало на образование биснафтохинонметана 62. Наличие в масс-спектре соединения 62 молекулярного иона [M-H]- с массой 359 подтвердило предложенную структуру неполярного продукта, являющегося результатом реакции образующегося в ходе реакции хинон-метида и исходного гидроксинафтохинона.

Для оценки применимости данного метода реакцию тиометилирования распространили на ряд 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов 21, 40, 63, 66, 69, 76 и 79, несущих в бензольном кольце различные заместители: Сl, OH, OMe и Me группы. В аналогичных условиях проведения реакции с хорошими выходами были получены соответствующие конъюгаты хинонов с N-ацетил-L-цистеином 64, 67, 70, 72, 74, 77 и 80.

Процесс тиометилирования хинонов сопровождался образованием незначительного количества биснафтохинонметанов 65, 68, 71, 73, 75, 78 и 81 (таблица 2). Можно предположить, что 2-гидрокси-1,4-нафтохиноны реагируют с параформальдегидом с образованием in situ реакционноспособных о-хинон-метидов, которые легко присоединяют серосодержащий нуклеофил - N-ацетил-L-цистеин, с образованием тиометилцистеинильных конъюгатов 61, 64, 67, 70, 72, 74, 77 и 80, а также менее активный исходный хинон, что и дает побочные продукты реакции бисхинонметаны 62, 65, 68, 71, 73, 75, 78 и 81.

–  –  –

Строение полученных соединений было установлено методами ИК-, ЯМРспектроскопии и масс-спектрометрии. ЯМР 1Н спектры соединений 64, 67, 70, 72, 74, 77 и 80 содержали сигналы аминокислотного остатка, аналогичные сигналам, наблюдаемым в спектре хинона 61.

Следует отметить, что 2-метокси-1,4-нафтохинон 49 и 2-метоксидигидрокси-1,4-нафтохинон 47 были инертны в реакции тиометилирования N-ацетил-L-цистеином, что открывало возможность синтеза фибростатинов 34–39, в ароматическом ядре которых имеется 5-ОН группа, активирующая бензольное ядро к реакции тиометилирования.

1.9 Взаимодействие метиловых эфиров флавиолина и 3-метилфлавиолина с N-ацетил-L-цистеином и параформом. Синтез фибростатинов B, C, D и их аналогов При проведении реакции диметилового эфира флавиолина 48 с N-ацетилL-цистеином и параформом в ацетоне при катализе муравьиной кислотой было установлено, что тиометилацетилцистеинильное производное не образуется, а наблюдается возврат исходного хинона. Для вовлечения в реакцию хинона 48 были использованы более жесткие условия с применением высококипящих растворителей.

Проведение реакции в растворе 85% муравьиной кислоты привело к полному осмолению реакционной смеси. При замене муравьиной кислоты на уксусную также наблюдалось частичное осмоление и образование нового полярного продукта реакции. По данным спектра ЯМР 1Н это соединение содержало сигналы тиометилацетилцистеинильного фрагмента, аналогичные сигналам протонов для соединений 61, 64, 67, 70, 72, 74, 77 и 80, а также синглеты хиноидного и ароматического протонов при 6.27 и 7.16 м.д. соответственно. Методом массспектрометрии была установлена его молекулярная масса, соответствующая соединению состава C18H19NO8S. Сравнение ЯМР 1Н и 13С спектров природного фибростатина С 36 со спектрами вновь полученного соединения показало их полную идентичность. Выход фибростатина С 36 в данных условиях составил 28%.

При увеличении продолжительности реакции наблюдали сильное осмоление реакционной смеси. С целью предотвращения осмоления и повышения выхода фибростатина С 36 в качестве растворителя был использован 1,4-диоксан с температурой кипения 101 С, а доля уксусной кислоты было уменьшена до каталитических количеств. Для уменьшения возгонки параформа в реакционную среду помимо 1,4-диоксана добавляли воду. Было показано, что в новых условиях резко уменьшается осмоление реакционной смеси, однако кроме целевого фибростатина С 36, образуется новое более полярное производное. Продолжительное кипячение приводило к быстрой конверсии фибростатина С в этот полярный продукт, что вело к снижению выхода фибростатина С и не позволило полностью конвертировать исходный хинон в нужный продукт реакции 36.

Схема 10 O O O MeO OMe MeO OMe MeO OMe NAC-SH (CH2O)n

–  –  –

В спектре ЯМР 1Н нового полярного производного отсутствовал характеристический хиноидный протон при С-3 и наблюдался единственный синглет ароматического протона с хим. сдвигом 7.18 м.д., который совпадал с таковым для фибростатина С 36. В спектре наблюдали сигналы двух аминокислотных остатков, аналогичные сигналам ацетилцистеинильной части фибростатина С. Эти данные позволили приписать выделенному конъюгату структуру бистиометилацетилцистеинильного производного 82. Молекулярная масса хинона 82, установленная методом масс-спектроскопии, соответствует предложенной структуре.

Было найдено, что оптимальными условиями проведения реакции является кипячение реакционной смеси в течение 18 часов, при этом выход фибростатина С 36 составил 46%, а соединения 82 7% (схема 10), при возврате 42% исходного хинона 48.

Увеличение времени реакции до 23 часов приводило к уменьшению выхода моноцистеинильного производного 36 до 32% и образованию трудноразделяемой смеси полярных продуктов реакции.

Реакция монометилового эфира флавиолина 47 в этих условиях приводила к образованию аналога фибростатина С 83 (55%) со свободной гидроксильной группой.

В спектре ЯМР 1Н соединения 83 наблюдались сигналы хиноидного и ароматического протонов со значениями хим. сдвига близкими к сигналам аналогичных протонов фибростатина С 36. Это подтверждает, что тиометилирование 47, как и в случае диметилового эфира флавиолина 48, протекает по положению 6 ароматического кольца нафтохинона.

Тиометилирование моно- и диметилового эфиров 3-метилфлавиолина 42 и 43 в разработанных нами условиях протекало медленнее с образованием продуктов монозамещения. ЯМР 1Н спектры этих веществ содержали сигналы протонов одного

–  –  –

По данным спектра ЯМР 1Н, выделенное соединение 85 представляло собой продукт замещения гидроксила –СН2ОН группы на тиольную функцию N-ацетилL-цистеина. По-видимому, в условиях реакции тиометилирования, бензильный

–  –  –

бисглутатионильные производные 6, 7 и 88, которые были выделены с выходами 87-94% (схема 13, таблица 4). Таким образом, предложенный нами вариант синтеза бисглутатионильных конъюгатов 6, 7 и 88 позволяет быстро нарабатывать эти соединения в больших количествах с использованием нетоксичных и дешевых растворителей и реагентов.

2. Изучение цитотоксической и антирадикальной активности вновь полученных N-ацетил-L-цистеинильных и глутатионильных конъюгатов ряда нафтазарина Полученные соединения 13, 14, 19, 20, 24-26, 31–33, 70, 72, 77, и 80, в которых остаток N-ацетил-L-цистеина соединен напрямую по атому серы с нафтохиноидным ядром либо через метиленовое звено, были исследованы на наличие цитотоксической активности. Измерения проводились на клетках карциномы Эрлиха с помощью МТТ теста и теста с применением трипанового синего. Было установлено, что эти соединения нетоксичны в опытах in vitro в концентрациях 100 мкМ.

Для вновь синтезированных N-ацетил-L-цистеинильных производных группы нафтазарина была изучена антирадикальная активность, которая оценивалась по способности исследуемого вещества обесцвечивать окрашенный дифенилпикрилгидразильный радикал. В качестве веществ сравнения были выбраны эхинохром, аскорбиновая, и галловая кислоты.

В таблице 5 представлены данные, полученные при тестировании N-ацетилL-цистеинильных производных нафтазарина в 96% этаноле. В ряду изученных соединений аминокислотные производные, не имеющие -гидроксильных групп в структуре нафтазаринового ядра, были практически неактивны в концентрациях до 130 мкМ включительно. Среди них наибольшую способность ингибировать дифенилпикрилгидразильный радикал показал тетракис-S-(N-ацетил-L-цистеинил)нафтазарин 33, который при концентрации 130 мкМ инактивировал DPPH радикал на 33%. Более высокую антирадикальную активность показали вещества 24-26, 70, 72, 77, 80, несущие -гидроксильную группу в хиноидном ядре, а среди них - бис-S-(Nацетил-L-цистеинил)нафтазарины 24-26, структурно родственные соответствующим бисглутатионильным производным 6, 7, показавшим высокую кардиопротективную активность in vivo. Несколько меньшую активность проявили аминокислотные производные нафтазарина 70, 72, 77, 80, в которых S-ацетилцистеинильный радикал был присоединен к нафтазариновому ядру через метиленовое звено. Среди них максимальная инактивация радикала (50.9%) отмечена для 6,7-диметоксипроизводного 80 при концентрации 130 мкМ.

Представлялось теоретически интересным и практически важным провести прямое сравнение антирадикальной активности бисглутатионильных производных 6, 7, ранее показавшим высокую кардиопротективную активность in vivo, со структурно родственными бисS-(N-ацетил-L-цистеинил)нафтазаринами Поскольку 24-26.

бисглутатионильные производные 6, 7 и 88 не растворялись в 96% этаноле, для проведения сравнительных испытаний использовали 30% водный этанол, в котором растворялись как глутатионильные 6, 7 и 88 и ацетилцистеинильные 24-26 производные, так и эхинохром 2, который использовали для сравнения. Помимо вышеупомянутых групп соединений для исследования были отобраны наиболее гидрофильные трис- и тетракисзамещенные ацетилцистеинильные производные 31-33, а также производное диметоксинафтазарина 80. Полученные данные представлены в таблице 6. Применение 30% водного этанола для проведения тестов привело к увеличению антирадикальной активности всех изученных соединений в ~2-9 раз.

Так, ранее неактивные трис - и тетракисацетилцистеинильные производные 31при концентрации 130 мкМ ингибировали DPPH радикал на 53-63% (~9-кратное увеличение активности). Для остальных веществ активность увеличилась в ~1.5 - 2 раза, и, что следует особо отметить, эти вещества стали более эффективными в концентрациях 5-10 мкМ.

Сопоставляя данные по антирадикальной активности, полученные в 30% водном этаноле для глутатионильных 6, 7 и 88 и ацетилцистеинильных 24-26 производных, можно констатировать, что обе группы соединений проявляют сходную активность во всем диапазоне исследованных концентраций. Среди вновь синтезированных N-ацетил-L-цистеинильных производных нафтазарина наиболее перспективными для проведения дальнейших исследований in vivo являются легкодоступные нетоксичные тетракисацетилцистеинилнафтазарин 33 и 2-гидроксиметил-6,7-бисацетилцистеинилнафтазарин 25.

ВЫВОДЫ:

1. Впервые систематически изучено взаимодействие моно-, бис-, трис-, и тетрахлорзамещенных производных нафтазарина с N-ацетил-L-цистеином, протекающее под действием карбоната калия. Установлены оптимальные условия проведения реакции. Синтезирована группа новых моно-, бис-, трис-, и тетразамещенных N-ацетил-L-цистеинильных производных ряда нафтазарина, структурно родственных эхинохрому и другим биологически активным пигментам морских ежей.

2. Разработан новый кислотно-катализируемый метод тиометилирования замещенных 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов N-ацетил-L-цистеином и параформальдегидом. Впервые синтезирован ряд 3-гидрокси-2-тиометилN-ацетил-L-цистеинильных производных 1,4-нафтохинонов, природных фибростатинов В, С, D и родственных соединений.

3. Разработаны методы синтеза 3-метил-, 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-ацетоксиметил-, и 3-метоксиметилпроизводных 2,7-диметоксиюглона и родственных соединений.

4. Изучена реакционная способность вновь синтезированных 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-ацетоксиметил-, и 3-метоксиметилпроизводных 2,7-диметоксиюглона в условиях реакции тиометилирования гидроксинафтохинонов N-ацетилL-цистеином. Установлено, что при катализе уксусной кислотой функциональные группы 3-метилзамещенных радикалов легко замещаются остатком N-ацетилL-цистеина.

5. Предложена улучшенная методика синтеза биологически активных 2,3-S,S'бисглутатионил-7-алкил-5,6,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с использованием доступных и нетоксичных реагентов.

6. Изучена антирадикальная активность вновь полученных N-ацетилL-цистеинильных производных ряда нафтазарина по способности обесцвечивать окрашенный дифенилпикрилгидразильный радикал. Найдены перспективные малотоксичные водорастворимые производные нафтазарина для исследований in vivo.

Публикации по теме диссертации

1. Сабуцкий Ю.Е., Полоник Н.С., Денисенко В.А., Дмитренок П.С., Полоник С.Г.

// Синтез водорастворимых конъюгатов производных нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) с N-ацетил-L-цистеином // Журн. орган.

химии. 2013. Т. 49, № 8. С. 1157-1164.

2. Сабуцкий Ю.Е., Полоник С.Г. // Синтез водорастворимых бисглутатионильных конъюгатов 7-алкил-5,6,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов // Журн. орган. химии.

2014. Т. 50, № 5. С. 765-766.

3. Sabutskii Yu.E., Polonik S.G., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S. // A new method of thiomethylation of hydroxy-1,4-naphthoquinones by N-acetyl-L-cysteine; First synthesis of fibrostatins B, C and D // Synthesis. 2014. Vol. 46, № 20. P. 2763-2770.

Тезисы конференций

1. Сабуцкий Ю. Е., Юрченко Е. А., Менчинская Е. С., Полоник Н. С. «Синтез и свойства N-ацетил-L-цистеинильных производных ряда нафтазарина, структурно родственных биологически активным пигментам морских ежей» // Всероссийская молодежная конференция «Актуальные проблемы органической химии», сборник трудов, Новосибирск, 2012. C. 100.

2. Сабуцкий Полоник Н.С. «Синтез водорастворимых 6,7Ю.Е., диглутатионильных производных 2-гидрокси-3-алкилнафтазаринов» // XIV Всероссийская молодежная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии, сборник трудов, Владивосток, 2012. C. 46.

3. Sabutskii Yu.E., Polonik S.G. «A new method of thiomethylation of hydroxy-1,4naphthoquinones by N-acetyl-L-cysteine. First synthesis of fibrostatins B, C and D» // 2nd International symposium on life sciences, Vladivostok, 2013. P. 31.

4. Сабуцкий Ю.Е., Полоник С.Г. «Разработка подходов к синтезу фибростатина F»

// VI Международный симпозиум «Химия и химическое образование», сборник трудов, Владивосток, 2014, С. 46-47.



 
Похожие работы:

«Херрера-Альварадо Луис Андрес РАЗРАБОТКА КОМПЛЕКСНОЙ ТЕХНОЛОГИИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ НЕФТЕШЛАМОВ НА ТЕРРИТОРИИ МЕСТОРОЖДЕНИЯ AUCA – EP PETROECUADOR В ЭКВАДОРЕ 03.02.08 – Экология (в химии и нефтехимии) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2015 Работа выполнена в Эквадорской государственной нефтяной компании EP – PETROECUADOR и в ФГБОУ ВПО «Российский государственный университет нефти и газа имени И.М. Губкина» на кафедре...»

«УДК 372.854 Пильникова Наталья Николаевна РАЗРАБОТКА И МЕТОДИКА РЕАЛИЗАЦИИ СИСТЕМЫ ЭЛЕКТИВНЫХ КУРСОВ ПО ХИМИИ В СРЕДНЕЙ ШКОЛЕ Специальность: 13.00.02 – теория и методика обучения и воспитания (химия, уровень общего образования) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Санкт-Петербург Работа выполнена на кафедре химического и экологического образования Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«Маринова Софья Андреевна ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ЗОННАЯ СТРУКТУРА, ХИМИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ И СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ С РЕШЁТКОЙ ДЕФЕКТНОГО ХАЛЬКОПИРИТА Специальность: 02.00.04. – «Физическая химия» Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Кемерово – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждения высшего профессионального образования «Кемеровский государственный университет» на кафедре теоретической физики Научный...»

«Шахгильдян Георгий Юрьевич Фосфатные стекла, активированные наночастицами металлов и ионами редкоземельных элементов Специальность 05.17.11 – Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2015 год Работа выполнена на кафедре химической технологии стекла и ситаллов Российского химико-технологического университета имени Д. И. Менделеева Научный руководитель: доктор химических...»

«Шкабара Наталья Александровна ЭКОЛОГО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПОКРЫТИЯ БАРЬЕРНОГО ТИПА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ КОРРОЗИИ И МОРСКОГО ОБРАСТАНИЯ НЕФТЕГАЗОПРОВОДОВ, ПЛАВУЧИХ СРЕДСТВ И ПОРТОВЫХ СООРУЖЕНИЙ (НА ПРИМЕРЕ ГЕЛЕНДЖИКСКОЙ БУХТЫ) Специальность: 03.02.08 – Экология (технические науки) (в нефтегазовой отрасли) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Краснодар – 2015 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном...»

«Григорян Лев Арменович ЛИНГВИСТИЧЕСКОЕ И ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ АВТОМАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЦИИ СТРУКТУРНОГО ГРАФА ПО РУССКОЯЗЫЧНОМУ НАЗВАНИЮ ОРГАНИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ Специальность 05.25.05 «Информационные системы и процессы» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2015 Работа выполнена в Отделе программного обеспечения и сопровождения информационных систем по химии Всероссийского института научной и технической информации Российской...»

«Кремлева Татьяна Анатольевна ГЕОХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ УСТОЙЧИВОСТИ ВОДНЫХ СИСТЕМ К АНТРОПОГЕННЫМ НАГРУЗКАМ Специальность: 25.00.09 – геохимия, геохимические методы поисков полезных ископаемых АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Москва – 2015 Работа выполнена в ФБГОУ ВПО «Тюменский государственный университет» Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор биологических наук Татьяна Ивановна Моисеенко (ГЕОХИ РАН) Официальные оппоненты:...»

«КАЩЕЕВА Полина Борисовна СОЗДАНИЕ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ОЧИСТКИ ВОДНЫХ СРЕД ОТ НЕФТИ И НЕФТЕПРОДУКТОВ 03.02.08 – Экология (химия) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва 201 Работа выполнена на кафедре общей и неорганической химии ФГБОУ ВПО «Российский государственный университет нефти и газа имени И.М. Губкина» Научный руководитель: Дедов Алексей Георгиевич член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор...»

«Абакумова Татьяна Олеговна Векторные визуализирующие системы для МРТ диагностики патологических процессов нервной системы Специальность: 03.01.04 – Биохимия Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва 2015 Работа была выполнена на базе отдела фундаментальной нейробиологии Федерального государственного бюджетного учреждения “Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.П.Сербского” Министерства здравоохранения Российской Федерации...»

«КУЗНЕЦОВ АНТОН ГЕННАДЬЕВИЧ РАЗРАБОТКА ПУТЕЙ КРУПНОТОННАЖНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АРАБИНОГАЛАКТАНА – ПРОДУКТА ГЛУБОКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ДРЕВЕСИНЫ ЛИСТВЕННИЦЫ 05.21.03 – технология и оборудование химической переработки биомассы дерева; химия древесины АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учной степени кандидата технических наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров» на кафедре Технологии...»

«АХМАДИЕВ НАИЛЬ САЛАВАТОВИЧ КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С УЧАСТИЕМ АЛЬДЕГИДОВ И SН-КИСЛОТ 02.00.03 Органическая химия 02.00.15 – Кинетика и катализ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Уфа – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук Научные руководители: доктор химических наук, профессор Ахметова Внира...»

«ХУСАИНОВ АЗАТ НАИЛЕВИЧ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ НАНОЧАСТИЦ СЕРЫ, ПОЛУЧЕННЫХ МЕТОДАМИ ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКОГО ОСАЖДЕНИЯ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Уфа 2015 Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении Республики Башкортостан «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством академии...»

«ЯКУШЕВ ИЛЬЯ АРКАДЬЕВИЧ СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕТЕРОМЕТАЛЛИЧЕСКИХ КАРБОКСИЛАТНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПАЛЛАДИЯ(II) С NИ O-ОСНОВАНИЯМИ 02.00.04 – Физическая химия 02.00.01 – Неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН Научные кандидат химических наук Козицына Наталья Юрьевна...»

«КИСЕЛЕВА Наталья Александровна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ АЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ НА ОСНОВЕ СБРОЖЕННОГО НАТУРАЛЬНОГО ЯБЛОЧНОГО СОКА 05.18.01 – Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Краснодар – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«УДК 621.384.83 Кузьмин Денис Николаевич Масс-спектрометр с постоянным магнитом для контроля химического состава технологических газов в АСУТП сублиматного производства гексафторида урана. Специальность 01.04.01 Приборы и методы экспериментальной физики АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт аналитического приборостроения Российской...»

«ГИЛЬМУТДИНОВА АЛИНА АЗАТОВНА СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНА С60. 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук КАЗАНЬ – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Научный руководитель: Нуретдинов Ильдус Аглямович...»

«Сибиркина Альфира Равильевна БИОГЕОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В СОСНОВЫХ БОРАХ СЕМИПАЛАТИНСКОГО ПРИИРТЫШЬЯ 03.02.08 – экология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор М.С. Панин Омск, 2014 Работа выполнена на кафедре общей экологии Челябинского государственного университета Барановская Наталья Владимировна, Официальные доктор биологических наук, профессор...»

«СУХИХ Таисия Сергеевна КОМПЛЕКСЫ dИ f-ЭЛЕМЕНТОВ С ФУНКЦИОНАЛИЗОВАННЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ 2,1,3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛА:СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ФОТОЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЕ СВОЙСТВА 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор химических наук,...»

«ЗЫКИН МИХАИЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ ФОСФАТЫ СО СТРУКТУРОЙ АПАТИТА, СОДЕРЖАЩИЕ ИОНЫ 3dМЕТАЛЛОВ В ГЕКСАГОНАЛЬНЫХ КАНАЛАХ, КАК НОВЫЕ МОНОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАГНИТЫ Специальность 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учной степени кандидата химических наук Москва – 2015 Работа выполнена в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии химического факультета федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«Сомин Владимир Александрович ЭКОЛОГИЧЕСКИ БЕЗОПАСНОЕ ВОДОПОЛЬЗОВАНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕШЕНИЙ НА ОСНОВЕ НОВЫХ СОРБЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ (НА ПРИМЕРЕ АЛТАЙСКОГО КРАЯ) 25.00.27 – Гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Барнаул – 2015 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.