WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 |

«Гильмутдинова Алина Азатовна СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНА С60 02.00.03 – органическая химия Диссертация на соискание ученой ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ И

ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. А.Е. АРБУЗОВА КАЗАНСКОГО

НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ

______________________________________________________________________

На правах рукописи

Гильмутдинова Алина Азатовна



СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ

ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНА С60

02.00.03 – органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Нуретдинов И.А.

Казань – 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.Литературный обзор.

Фуллерен С60 1.1. 9 Основные свойства фуллеренов, определяющие их 1.2.

реакционноспособность и биологическую активность 12 Реакционная способность фуллеренов 1.3.

Синтез производных фуллерена 1.4.

Метанофуллерены 1.5.

Полиаддукты 1.6.

Водорастворимые производные фуллерена 1.7.

Применение фуллерена С60 и его производных 1.8.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов Синтез новых фосфорилированных производных фуллерена С60, 2.

1.

растворимых в полярных растворителях 39 Синтез и свойства новых малонатных производных фуллерена С60, 2.2.

содержащих ацетонидные и полиольные фрагменты 44 Региоселективный одностадийный синтез циклических сisбисметанофуллеренов и изучение их строения и свойств 56 Изучение стабильности циклических сis-1 бисметанофуллеренов в 2.4.

условиях электрохимического восстановления 66 ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 9

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DBU – диазабициклоундецен o-DCB – о-дихлорбензол ЭПР - электронный парамагнитный резонанс ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография DMA - 2,6 –диметоксиантрацен ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ВИЧ - вирус иммунодефицита человека МРТ - магнитно-резонансная томография ДМСО – Диметилсульфоксид ДМФА – Диметилформамид Bu4NBF4 – тетрафторборат тетрабутиламмония DEPT - Distortionless Enhancement by Polarization Transfer 1H-1H- COSY – COrrelation SpectroscopY 1H-13C HSQC – Heteronuclear Single Quantum Coherence 1H-31P HMBC - Heteronuclear Multiple-Bond Correlation

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Актуальным и перспективным объектом для создания нового поколения материалов и лекарственных средств на протяжении уже более 25-ти лет являются фуллерены и их производные.

Перспективы успешного применения фуллеренов в биологии и медицине в значительной степени определяются возможностью получения водорастворимых соединений фуллеренов, поскольку лишь в этом случае можно рассчитывать на участие фуллеренов в обмене веществ, происходящем в живом организме. Разработка методов получения водорастворимых препаратов на основе фуллерена может привести, по мнению Ю.А. Осипьяна, к «революционным последствиям в биологии и медицине» [1].

Ранее в лаборатории физиологически активных элементоорганических соединений под руководством д.х.н., проф. Нуретдинова И.А. были синтезированы новые нитроксидные метанофуллерены и изучена их биологическая активность в Институте проблем химической физики под руководством проф. Коноваловой Н.П. Установлено, что бис-нитроксидный метанофуллерен в комбинации с известным противораковым препаратом циклофосфамид позволяет полностью излечивать до 70% больных лейкемией Р-388 животных [2].

В настоящее время важная роль отводится разработке новых эффективных подходов к функционализации фуллеренов различными органическими соединениями, обеспечивающие высокие выходы целевых продуктов и легкое присоединение к углеродному каркасу требуемых функциональных групп. Основные усилия химиков направлены на получение различных водорастворимых производных фуллеренов. Растворимость функциональных производных фуллерена в воде определяется наличием в их молекуле достаточного количества гидрофильных групп, которые и удерживают гидрофобный остаток фуллерена в растворе.





4 Быстрое развитие науки о водорастворимых фуллеренах не может быть достигнуто без развития мощных методологий химической модификации фуллеренов, которая приведет к синтезу целевых продуктов с высокими выходами и в больших масштабах. Поэтому разработка методов получения новых водорастворимых производных фуллерена, способных увеличить доступ этих молекул к жизненно важным органам теплокровных, является актуальной и может привести к практическому применению их в медицине.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых водорастворимых производных фуллерена, изучение их строения и свойств.

Научная новизна.

Впервые синтезированы новые метанофуллерены, содержащие одну, две и двенадцать ацетонидных групп.

Получены новые полиольные метанофуллерены, содержащие различное число гидроксильных групп. Показано, что полиольные гексааддукты растворимы в различных полярных растворителях и в водных растворах в широкой области рН (5-9).

Впервые региоселективным, одностадийным синтезом получены циклические трис-фосфорилированные сis-1 бис-метанофуллерены, гидролиз которых приводит к образованию водорастворимого пента-гидрокситрифосфонового бис-метанофуллерена.

Показано, что трис-фосфорилированные сis-1 бис-метанофуллерены в условиях электрохимического восстановления являются стабильными соединениями и не претерпевают ретро-реакцию Бингеля даже при переносе четырех электронов на фуллереновую сферу.

Практическая значимость работы заключается в разработке эффективных методов синтеза неизвестных ранее водорастворимых производных фуллерена с различным числом гидроксильных групп, позволяющих получать соединения хроматографической чистоты (99%) в препаративных количествах;

в обнаружении высокой способности пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена (в 5-10 раз выше, чем изученные ранее биснитроксидные метанофуллерены и тиакаликс[4] арены) к иммобилизации цитохрома с.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Синтез ранее неизвестных моно- и гекса-метанофуллеренов с ацетонидными группами.

2. Синтез новых метанофуллеренов, содержащие различное число гидроксильных групп.

3. Региоселективный одностадийный синтез трис-фосфорилированных сisбис-метанофуллеренов.

4. Механизм электрохимического восстановления трис-фосфорилированных сis-1 бис-метанофуллеренов.

5. Синтез пента-гидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена.

6. Иммобилизирующая способность пента-гидрокси-трифосфонового бисметанофуллерена по отношению к цитохрому с.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием большого набора физических методов: ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия, массспектрометрия.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались в качестве стендовых и устных докладов и обсуждались во всероссийской молодежной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности», Казань, 2012 г. и на международной конференции «Углеродные наночастицы в конденсированных средах», г. Минск, 2013 г.

«Синтез и свойства новых функциональнозамещенных производных фуллерена С60, содержащих диоксолановый и полиольный фрагменты».

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 2 статьи в изданиях рекомендованных ВАК, а также 3 тезиса докладов в сборниках научных статей международных конференций.

Работа выполнена в лаборатории функциональных материалов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах и включает введение, литературный обзор, обсуждение собственных результатов, экспериментальную часть, выводы и список использованной литературы (138 наименований). Текст диссертации проиллюстрирован 28 рисунками, 3 таблицами, 35 схемами.

Первая глава посвящена обзору литературы по синтезу и свойствам фуллерена С60 и его производных. Вторая глава (обсуждение результатов) содержит данные по разработке методов синтеза моно- и гексаметанофуллеренов, изучение их строения, исследование свойств, а также разработку метода региоселективного одностадийного синтеза циклических трис-фосфорилированных сis-1 бис-метанофуллеренов, гидролиз которых приводит к образованию пента-гидрокси-трифосфонового бисметанофуллерена, изучение строения, исследование электрохимических и биологических свойств. В третьей главе (экспериментальная часть) приводится описание методик проведённых экспериментов и данные физикохимических характеристик полученных соединений.

Личный вклад соискателя.

Автор диссертации принимал участие в разработке плана исследований и подготовке публикаций по теме диссертационной работы. Соискателем проведен анализ литературы, выполнена синтетическая часть работы, осуществлены анализ и обработка данных физических методов исследования, обобщены результаты проделанной экспериментальной работы, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н., чл.-корр. АН РТ, проф. И.А. Нуретдинову за постановку задачи и постоянное внимание к работе. Сердечную благодарность и глубокую признательность автор выражает кандидату химических наук, старшему научному сотруднику В.П. Губской за неоценимую помощь, поддержку на всех этапах работы над диссертацией. Автор выражает благодарность кандидату химических наук, научному сотруднику Г.М. Фазлеевой за ценные рекомендации по синтезу новых производных фуллерена. Автор также выражает признательность специалистам ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН д.х.н. Ш.К. Латыпову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, д.х.н.

В.В. Янилкину за проведенные электрохимические исследования полученных соединений, к.х.н. Д.Р. Шарафутдиновой за снятие массспектров, а также сотруднику Нижегородской государственной медицинской академии д.х.н., проф. Н.Б. Мельниковой за исследование биологической активности полученных новых соединений.

ГЛАВА 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

–  –  –

В конце двадцатого века одним из самых красивых открытий в науке стало обнаружение новой аллотропной формы углерода – фуллеренов. В 1985 году Г. Крото, Р. Керл и Р. Смолли впервые обнаружили в масс-спектре паров графита вещества с молекулярной массой 720 и 840 и приписали им структуру сферических молекул, состоящих из 60 и 70 атомов углерода.

Они предположили, что такая высокая стабильность объясняется структурой молекулы, имеющей совершенную симметрию футбольного мяча [3]. В итоге, словами Р.Смолли, «образ молекулы С60 в виде футбольного мяча быстро сыграл роль волшебной палочки, приведшей к открытию нового мира нанометровых структур чистого углерода» [4]. В 1996 году Крото, Керлу и Смолли была присуждена Нобелевская премия за открытие молекул С60 и С70, имеющих форму усеченного икосаэдра. Следует отметить, что теоретические предпосылки существования и стабильности таких молекул появились еще в начале 70-х годов прошлого столетия. Так, Е.Осава предположил возможность существования полой, высокосимметричной молекулы С60, имеющей форму усеченного икосаэдра, похожей на футбольный мяч, еще в 1971 году [5]. В 1973 г. российские ученые Д.А.

Бочвар и Е.Г. Гальперн доказали стабильность молекулы С60 квантовохимическими расчетами [6].

Другое важное открытие в области фуллеренов было сделано в 1990 г. В. Кречмером и Д. Хафманом в институте ядерной физики в г.

Гейдельберге (Германия). Они предложили способ выделения фуллеренов из сажи, образующейся при осаждении паров углерода при возгонке графита в электрической дуге [7]. Именно после этой работы начались интенсивные исследования в области фуллеренов, так как они стали доступными в препаративных количествах. К настоящему времени произошли большие 9 изменения в процессах выделения и очистки фуллеренов, что позволило повысить выход конечных продуктов и ускорить их разделение [8,9].

Для молекул фуллерена реализуется правило изолированных пятичленных циклов (пентагонов) – Isolated Pentagon Rule (IPR). Молекула С60 состоит из 12 пятиугольников (пентагонов) и 20 шестиугольников (гексагонов). Согласно данным экспериментальных и расчетных методов [10молекула С60 обладает тридцатью двойными связями между 13], шестичленными циклами ([6,6]-связь с длиной 1,36 ), которые являются наиболее реакционно-способными, и шестьюдесятью одинарными между шести и пятичленными циклами ([6,5]-связь с длиной 1,455 ) (рис.1.1.).

Рис. 1.1 – Молекула фуллерена С60.

Фуллерены, в отличие от обычных органических соединений, способны образовывать несколько типов производных: экзоэдральные, эндоэдральные, гомофуллерены и фуллериды (схема 1). Эндофуллерен – это молекула фуллерена, содержащая внутри себя один или несколько атомов или молекул [14]. Экзоэдральные фуллерены – продукты, в которых адденд присоединяется к внешней сфере фуллерена С60.

Схема 1.

Гомофуллерены образуются при разрыве одной или нескольких связей фуллеренового каркаса [15]. Фуллериды - соли (комплексы с переносом заряда), анионами в которых являются фуллерены. На сегодняшний день получено и исследовано большое количество фуллеридов со щелочами и щелочноземельными металлами [16, 17].

Фуллерен С60, имеющий высокую симметрию, стал привлекательным объектом для химических превращений. Из всех известных фуллеренов С60 наиболее широко используется в качестве «строительного блока» для получения функциональных производных фуллеренов [18].

1.2. Основные свойства фуллеренов, определяющие их реакционоспособность и биологическую активность.

Фуллерен С60 практически нерастворим в воде, ацетоне, этаноле, тетрагидрофуране и других полярных растворителях, но в хлорбензоле, одихлорбензоле, бензоле и толуоле, хорошо растворяется с образованием окрашенных в красно-фиолетовый цвет растворов [19]. Тот факт, что фуллерены гидрофобны, затрудняет изучение его физиологических и фармакологических свойств. Введение в молекулу фуллерена различного числа функциональных групп, в том числе гидрофильных, приводит к увеличению растворимости новых производных фуллерена в полярных растворителях, в том числе и в воде.

Биологическая активность фуллеренов и их производных определяется их наноразмером, липофильностью, строением молекулы (наличием внутреннего объема), химическими и фотофизическими свойствами [20].

В одной из первых работ по изучению взаимодействия фуллерена С60 со свободными кислородными радикалами (1991г.) авторы охарактеризовали фуллерен С60 как “губку, впитывающую свободные радикалы” [21].

Действительно, одна молекула фуллерена C60 может присоединить 34 метильных радикала. Антиоксидантная активность фуллеренов зависит от числа активных центров и расстояния между активными центрами и атомами-мишенями. Фуллерены способны эффективно захватывать как супероксиданион-радикал, так и гидроксильные радикалы in vivo и in vitro.

Реакционная способность фуллеренов. 1.3.

Фуллерен С60 является сильным акцептором электронов и свободных радикалов. Он может принимать от 1 до 6 электронов, восстанавливаясь при этом в моно-, ди-, три-, тетра-, пента- и гекса-анионы фуллерена. Донорами электронов могут выступать электрический ток, щелочные или щелочноземельные металлы или органические молекулы-доноры.

В химических реакциях фуллерен С60 ведет себя как электронодефицитный полиолефин и может вступать в реакции радикального, нуклеофильного и циклоприсоединения.

Наиболее перспективными для функционализации фуллереновой сферы являются реакции [2+n] циклоприсоединения, где n=1,2,3,4. В то же время в некоторых реакциях циклоприсоединения (например, в реакции Дильса-Альдера) фуллерен проявляет диенофильные свойства. В настоящее время реакционная способность фуллеренов изучена достаточно подробно и опубликована в многочисленных обзорах [18, 22-30].

1.4. Синтез производных фуллерена.

Экзоэдральное присоединение к фуллереновой оболочке – важное направление функционализации фуллерена С60. Для этой цели используются различные реакции. На схеме 2 представлены основные типы химических реакций, которые ведут к образованию различных классов производных [31

–  –  –

Под действием сильного основания малоновый эфир превращается в

-галогенкарбанион, который присоединяется к фуллереновой сфере, что приводит к образованию аниона фуллерена. Анион фуллерена замещает атом галогена, который уходит в виде ННаl, и реакция заканчивается

–  –  –

Модифицированная методика Хирша [32, 33] включает образование in situ 2-бром или 2-йодмалонатов. Данная реакция идет при взаимодействии С60 с расчетным количеством малонового эфира в присутствии CBr4 или I2 и основания при комнатной температуре (схема 5). Эти реакции также идут хорошо с другими сложными эфирами или кетонами и обычно приводят к хорошим выходам конечных продуктов (30-80%).

Схема 5.

Метанофуллерены 2, 3, 4, получающиеся в этих реакциях, являются стабильными продуктами, свойства которых сильно зависят от ближайшего окружения в присоединенном адденде. Моноаддукты выделяются из смеси колоночной хроматографией. Таким образом, модифицированная реакция Бингеля-Хирша является одной из самых универсальных и эффективных методологий функционализации фуллерена C60 [32, 33].

Альтернативный подход к синтезу метанофуллеренов [60]фуллерена заключается в использовании карбенов в реакциях [2+1]циклоприсоединения. Для электронодефицитного полиена С60, присоединение синглетных карбенов идет в одну стадию и исключительно по двойной 6,6 связи фуллерена [45] (схема 6).

Схема 6.

При взаимодействии фуллерена с дибромокарбеном, генерируемым из реактива Сойферта (PhHgCBr3), образуется 61`,61` – дибромо- 1,2 метано[60]фуллерен 6 [46]. Авторами этой работы было показано, что кроме основного продукта (выход 54%) происходит димеризация карбеновых фуллереновых интермедиатов с образованием димеров (С60)2С (7) и (С60)2С2 (8) (схема 7).

Схема 7.

Термическое присоединение диазосоединений к фуллерену с последующим термолизом идет сложнее, чем в случае синглетных карбенов, что обусловлено образованием (в зависимости от строения диазосоединений и условий реакций) смеси [6,5]-открытых (фуллероидных) 9 и [6,6]закрытых (фуллереновых) изомерных 10 циклоаддуктов [47] (схема 8).

Схема 8.

Джемилев У.М. и др. [48] разработали эффективные каталитические методы получения метанофуллеренов реакцией циклоприсоединения различных диазосоединений к фуллереновой сфере под действием трехкомпонентного катализатора Pd(acac)2 – PPh3 – Et3Al. Было показано, что в зависимости от соотношения компонентов в катализаторе образуются либо метано- 11, либо пиразолинофуллерены 12 (схема 9).

Схема 9.

Романова И.П. и др. [49-51] однозначно показали, что введение фуллерена С60 в реакцию с фосфином P(NEt2)3 и разнообразными дикетонами ведет к промежуточному образованию карбенов в реакции дезоксигенирования и последующему образованию метанофуллеренов (схема 10). Необходимо отметить, что исследованные реакции являются первым примером применения метода дезоксигенирования в синтезе метанофуллеренов.

Загрузка...

–  –  –

алкоксифосфорилдибромацетатом и с п-бромфениленкарбонилдибромметаном в системе о-дихлорбензол-диметилформамид/0.1М Bu4NBF4 (схема 11) [52].

–  –  –

Методами циклической вольтамперометрии и ЭПР в сочетании с in situ электролизом изучен механизм электрохимического восстановления соединений 17, 18, содержащих в молекуле фосфонатные и фенильную группы, а в качестве второго заместителя электроноакцепторную кетогруппу.

Следует отметить, что по сравнению с изученными ранее сложноэфирными метанофуллеренами 1 и 16 [55] в процессе восстановления соединений 17 и 18 одинаковыми являются только первые стадии одноэлектронного переноса с образованием анион-радикалов. Последующее восстановление протекает по-разному, что связано с различной стабильностью их анионных интермедиатов. Анион-радикалы метанофуллеренов 17, 18 менее устойчивы по сравнению с анионрадикалами метанофуллеренов, содержащих сложноэфирные и/или фосфонатные группы. Раскрытие пропанового цикла соединений 1, 16 происходит лишь на стадии образования трианион-радикалов, а для соединений 17, 18 в анион-радикалах (медленно) и дианионах (быстро).

Однако, в отличие от ранее изученных метанофуллеренов 1 и 16, раскрытие цикла не сопровождается элиминированием метаногрупп, т.е. перенос электронов на молекулу метанофуллеренов не индуцирует 17, 18 элиминирование заместителей, а приводит к фуллеро-4,5-дигидрофуранам

19. Образование последних протекает по механизму цепной реакции и электронный перенос на молекулу метанофуллеренов, активируя молекулу, инициирует цепную реакцию (схема 12).

–  –  –

цимантреноилметанофуллерена 21, в то время как реакция того же диазоацетилцимантрена с С60 в присутствии катализатора (диродий(II)тетраацетата) при комнатной температуре ведет к образованию исключительно только метанофуллерена 20 (схема 13).

–  –  –

Региохимия и стереохимия многократных присоединений к фуллерену С60 различных аддендов начала интенсивно исследоваться с 1996 года. Большинство методов, используемых для синтеза монозамещенных производных фуллерена (реакции Бингеля-Хирша, Прато и др.) [31-44] применимы и для повторного присоединения аддендов к фуллерену. Уже в первых работах по бис-функционализации фуллерена С60 авторы показали, что возможно образование 9 региоизомеров [сis(3), e(2), trans(4)], при этом экваториальный и cis-1 бис-аддукты являются предпочтительными и наиболее стабильными, что подтверждается квантово-химическими расчетами и экспериментальными данными (выходы, данные ВЭЖХ).

Рис. 1.2. Позиционное расположение 6,6-двойных связей относительно первого адденда А в 1,2 моноаддукте С60.

24 Однако cis-1 бис-аддукты образуются редко из-за стерической загруженности присоединяемых аддендов. В то же время выход trans-1 бис-аддуктов, которые не имеют таких ограничений, является наименьшим [57, 58]. Для преодоления такой низкой региоселективности Дидерих разработал общий подход для региоселективного метода синтеза бисаддуктов, контролируемого длиной спейсера. Функционализация фуллерена С60, управляемая длиной спейсера, ведет к более высоким выходам бис-аддуктов 22 и региоселективности [59-61] (схема 14).

Схема 14.

В последствие этот подход был применен для других региоизомерных бис-аддуктов. Так, Мартин и сотр. сообщили о региоселективном синтезе cis-1 бис-аддукта с пирролидиновым 23 и циклопентеноновым 24 циклами на основе фуллеропирролидинового моноаддукта, содержащего алкиновый фрагмент (реакция (схема 15). Пример Pauson-Khand) [38] региоселективного одностадийного синтеза cis-1 и cis-2 бис-аддуктов с использованием 1,3-диполярного циклоприсоединения описан авторами в работе [62].

Схема 15.

Совсем недавно А. Gmehling, A. Hirsch и др. [63] получили новые тезерные прекурсоры для получения метанофуллереновых е,е,етрисаддуктов 25, 26, основой которых является центральный фосфорный фрагмент. Соответствующие С60 - фосфатные аддукты образуются региоселективно как С3- симметричные е,е,е-трисаддукты (схема 16).

Схема 16.

К настоящему времени синтезировано множество полиаддуктов, содержащих от двух до шести аддендов на фуллереновой сфере. Из этого большого числа продуктов полиприсоединения особый интерес представляют гексакисаддукты с октаэдрическим Th-симметричным присоединением аддендов. Эти замечательные симметричные структуры уникальное явление в органической химии. За последнее время были развиты различные методы, включая темплатные и спейсерные, позволяющие получать гексааддукты в граммовых количествах [64]. Так, сферические липо-фуллерены 27 – 29 (рис.1.3.) показывают явно выраженную тенденцию к спонтанному образованию пространственных анизотропных суперструктур, которые могут иметь большое значение для будущей мембранной технологии.

–  –  –

Замечательно то, что липофуллерены 27 и 29 имеют очень низкие точки плавления, 22 и 67 °C соответственно, т.е., гексааддукт 27 является первым примером производных фуллерена, которые при комнатной температуре находятся в жидком состоянии [65, 66].

Разработан эффективный метод синтеза в «одной колбе», который улучшил выход таких гексаадуктов, как Th-C66 (COOEt)12 (35) [67, 68].

Основой этой стратегии было открытие того, что 9,10-диметилантрацен (ДМА) обратимо связывается с С60. Аналогичный эффект наблюдался и с 2,6

–диметоксиантраценом. Использование десятикратного избытка ДМА в реакции с фуллереном С60 приводит к образованию различных полиаддуктов С60ДМАn (30-34), из которых трис-е,е,е –С60ДМА3 (32) является основным компонентом и выступает в роли темплата. Последующее присоединение необратимо связанных аддендов на такой темплат происходит с сильно выраженной региоселективностью по свободным октаэдрическим положениям. Обратимо связанные молекулы ДМА могут быть легко заменены на нужные адденды и выход гексакис-аддуктов по этому методу может достигать 50% (схема 17) [69].

Схема 17. Темплатный синтез гексакис-аддукта С60, включающий октаэдрическое присоединение исходных малонатов и ДМА в качестве темплата; (i)- диэтил броммалонат в присутствии DBU; (ii) образование in situ диэтил броммалоната с использованием CBr4–DBU.

Для синтеза различных гексааддуктов общей формулы Th-C66(COOR)12 можно использовать широкий спектр легкодоступных малонатов. Несколько примеров таких аддуктов с замечательными свойствами представлены на рис.1.4. [64, 70, 71].

–  –  –

Модель Th-симметричного гекса-присоединения является основой для дендримерной химии. Примеры таких дендримеров, включающие основные мультиплетные разветвления являются соединения 36, 37 [72-76].

Присоединение шести мезотропных цианобифенилмалонатных аддендов приводит к сферическому термотропному жидкому кристаллу 37 [77].

Интересно отметить, что это сферическое и высоко симметричное соединение показывает жидкую кристалличность, несмотря на отсутствие молекулярной анизотропии.

А. Китайгородский и др. [78] на основе модифицированной реакции Бингеля-Хирша предложили одностадийный метод синтеза гексааддуктов, который отличается от метода получения монометанофуллеренов тем, что исходные продукты – малонатный эфир, СBr4 и DBU применяются в большом избытке – 10:100:20, соответственно. Конечный продукт легко выделяется колоночной хроматографией на SiO2 с хорошими выходами.

Таким образом, благодаря доступности различных малонатов и фосфонатов реакция Бингеля-Хирша является наиболее широко применяемой в синтезе как моно-, так и поли-метанофуллеренов с полезными свойствами.

Водорастворимые производные фуллерена. 1.7.

Перспективы успешного применения производных фуллерена С60 в биологии и медицине в значительной степени определяются возможностью получения его водорастворимых форм.

В настоящее время синтезирован целый ряд производных фуллерена С60, обладающих удовлетворительной растворимостью в полярных растворителях, в том числе и в воде [28, 79]. Растворимость функциональных производных фуллерена в воде определяется наличием в их молекуле большого числа гидрофильных групп. Подавляющее большинство водорастворимых производных фуллерена представляет соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные и аминогруппы [28]. Одним из наиболее растворимых производных фуллерена С60 (240 мг/мл) являются новые малоноди-(2-амино-1,3-пропандиол)амидные полизамещенные метанофуллерены, полученные авторами по новой синтетической методологии, которая заключается в первоначальной защите спиртовых групп сложноэфирными группами. Последующее снятие защиты приводит к неионным, высокорастворимым в воде производным С60, однако следует отметить, что это не индивидуальные соединения, а смесь тетра-, пента- и гекса-продуктов в соотношении 15%:80%:5% (схема 18) [80].

Схема 18.

Малонатные трис- и гекса-метанофуллерены C63 (COOR)6 и C66 (COOR)12 могут служить ценными стартовыми материалами для дальнейшей модификации по боковой цепи, что показано на примере их гидролиза, который приводит к образованию хорошо растворимых в воде трис- и гексамалоновых кислот C63 (COOН)6 и С66(COOН)12 (рис. 1.5) [67, 68].

Рис. 1.5. Малонатные трис- и гекса-метанофуллерены C63 (COOR)6 и C66 (COOR)12.

Изучены свойства трис-карбоксифуллеренов C3 (e, e, е -C63 (COOH)6) 41 и D3 (trans3, trans3, trans3- C63 (COOH)6) 42 и гекса-метанофуллеренов 45.

Показано, что они хорошо растворяются даже в нейтральной воде [81].

Изучение свойств этих производных фуллерена по отношению к антиоксидантному и нейропротекторному действию in vitro и in vivo показали широкий спектр биологической активности, что позволяет рекомендовать эти соединения для создания возможных материалов для различных биомедицинских применений [82 –101].

Однако практический опыт использования соединения 41 показал, что кислотные группы малонового фрагмента на фуллерене нестабильны при комнатной температуре и с легкостью декарбоксилируют в сторону продуктов, которые могут проявить токсичность при определенных условиях [102]. Чтобы избежать этих побочных эффектов были синтезированы новые производные, в которых полярные группы присоединяются к фуллереновой сфере через алкильные спейсеры (43, 44) и, таким образом, не наблюдаются нежелательные реакции декарбоксилирования [103, 104].

Введение большого количества дендримерных полярных радикалов в состав производных фуллерена способствует повышению его растворимости в воде. Один из лучших водорастворимых монометанофуллеренов – дендрометанофуллерен 46, содержащий два разветвления (рис. 1.6.). Это соединение растворяется в буферном растворе воды и фосфата в концентрациях до 1.2 102 М/л (рН=10) [105]. Однако при понижении рН до нейтрального значения (рН=7) растворимость этого соединения уменьшается в ~8 раз. Кроме того, водные растворы дендрометанофуллерена 46 обладают высокой ионной силой, что может оказать вредное влияние на биологические системы.

Рис. 1.6. Дендрометанофуллерен.

Эффективный синтетический путь к водорастворимым производным фуллерена – циклопропанирование С60 с бис - (3-метил-третбутоксикарбонил)пропил малонатом 47 через третбутиловый эфир 48 (схема 2) [106]. Последующее расщепление метил-трет-бутил-защитной группы ведет к сферической додекарбоксильной кислоте 49, которая может быть преобразована в додекоглицин 50 (схема 19).

Схема 19.

К числу водорастворимых производных фуллерена относятся также фуллеренолы (полигидроксилированные фуллерены) С60(ОН)n (51), имеющие простую структуру и возможность дальнейшей функционализации.

Долгое время они рассматривались как наиболее перспективные представители водорастворимых фуллеренов для изучения биологической активности.

Были разработаны различные синтетические методы, ведущие к получению водорастворимых фуллеренолов. Chiang и др. сообщили о реакции фуллерена и тетрафторбората нитрония в присутствии аренокарбоксильной кислоты. Гидролиз полученного эфира привел к водорастворимым фуллеренолам (схема 20) [107].

–  –  –

и др. предложили одностадийный синтез фуллеренолов – Li взаимодействие фуллерена с водным NaOH в присутствии тетрабутиламмония [108]. Фуллеренолы могут также быть получены реакцией фуллерена с металлическим калием в кипящем толуоле (схема 21) [109].

–  –  –

Фуллеренолы обладают очень хорошей растворимостью в воде и проявляют удивительно мощную антиоксидантную и нейропротекторную активность (выше, чем у аскорбиновой кислоты) [110,111].

Однако фуллеренолы в зависимости от метода получения имеют различный состав, отличающийся числом гидроксильных групп (от 12 до 24), и соответственно, различной растворимостью в воде [112]. Различие в числе присоединенных ОН-групп и в их расположении на фуллереновой сфере приводят к различным недостаточно достоверным результатам при исследовании биологической активности.

Поскольку реакция Бингеля-Хирша будет применена нами в данной работе для получения водорастворимых метанофуллеренов, в литературном обзоре мы привели более подробно данные по метанофуллеренам. Однако в настоящее время разработаны методы получения различных водорастворимых производных фуллерена полученных с 52 - 56, применением других реакций (реакция Прато и др.), которые представлены на рис. 1.7. [113, 114].

–  –  –

соответственно). Полученные соединения обладают высокой растворимостью (200 мг/мл) и дают достаточно концентрированные растворы при рН=7. Показано, что поликарбоксильные производные фуллерена С60 подавляют ВИЧ-1 и ВИЧ-2, также обладают низкой цитотоксичностью.

Совсем недавно Трошин П.А. и др.[116] показали, что взаимодействие хлорфуллерена С60Сl6 с триалкил фосфитом (реакция Арбузова) ведет к образованию пентафосфоновых кислых эфиров 57 (схема 22), последующий гидролиз которых приводит к получению высокорастворимых в воде (200 мг/мл) фосфорилированных производных фуллерена С60 58 (схема 23).

–  –  –

Полимерные водорастворимые производные фуллерена С60 являются также предметом исследований в современной химии. Так, авторами [117] взаимодействием метанофуллеренов и фуллеропирролидинов с поли-Nвинилпирролидоном, содержащим одну концевую амино группу, были синтезированы водорастворимые производные метанофуллеренов.

Проведено исследование физико-химических свойств и оценено взаимодействие с биополимерами (ДНК) полученных соединений. Было установлено, что введение фосфорсодержащих производных С60 в состав поли-N-винипирролидона способствует усилению способности полученных соединений (поли-N-винипирролидон – фуллеропирролидин производных) к расщеплению плазмидной ДНК.

Применение фуллерена С60 и его производных. 1.8.

Производные фуллеренов обладают уникальными свойствами. Значительное внимание уделяется проблеме использования фуллеренов в медицине и фармакологии. Большой интерес вызывают водорастворимые производные фуллеренов, а также системы, в которых фуллерен связан с несколькими органическими донорами электронов. Некоторые водорастворимые производные являются ингибиторами ВИЧ – протеазы [118]. Попытки исследовать биологические свойства фуллеренов проводились неоднократно в экспериментах как in vitro, так и in vivo. Основные пути применения фуллерена и его производных приведены на рис 1.7. [18, 20, 28, 30, 78, 119, 120].

Рис.1.8. Применение производных фуллерена в биологии и медицине.

37 Таким образом, все методы получения водорастворимых производных фуллерена, приведенные в литературном обзоре, имеют свои достоинства и определенные ограничения. С фармакологической точки зрения для исследования биологической активности является обязательным применение водорастворимых соединений с четко установленной структурой. Следует также отметить, что присоединение к фуллерену большого числа стерически загруженных аддендов может привести к снижению антиоксидантной активности самого фуллерена. Поэтому поиск водорастворимых производных фуллерена, суммарные свойства которых определялись бы как свойствами аддендов, так и фуллереновой сферы, является актуальной задачей.

В данной диссертационной работе для получения водорастворимых фуллереновых соединений была разработана методика синтеза, основанная на получении фуллереновых производных с защищенными гидроксильными группами в условиях реакции Бингеля-Хирша и с последующим «снятием»

ацетонидной защиты в мягких условиях. Другим подходом к водорастворимым производным фуллерена является разработка региоселективного одностадийного синтеза новых cis-1-бисметанофуллеренов, полученных на основе три-фосфонатных эфиров, гидролиз которых приводит к образованию водорастворимого пентагидрокси-трифосфонового бис-метанофуллерена.

ГЛАВА 2

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ФУЛЛЕРЕНА С60,

СОДЕРЖАЩИХ ДИОКСАЛАНОВЫЙ И ДИОЛЬНЫЙ

ФРАГМЕНТЫ

–  –  –

Для получения водорастворимых производных фуллерена С60 необходимо введение в молекулу гидроксильных групп. Методика синтеза, предложенная нами, включает предварительную ацетонидную защиту двух из трех гидроксильных групп триоловых синтонов, ацилирование оставшегося гидроксила хлорангидридом хлоруксусной кислоты и последующее фосфорилирование по реакции Арбузова по хлорметильному остатку. Получающийся в результате фосфорорганический прекурсор, содержащий активную метиленовую группу, реагирует с фуллереном (реакция Бингеля-Хирша), образуя соответствующие метанофуллерены с ацетонидными группами. Снятие ацетонидной защиты может привести к конечным диолам, хорошо растворимым в полярных средах.

Взаимодействием триолов (1,2,6-гексантриола, 1,2,3-пропантриола и 1,2,3-трис-оксиметилэтана) с ацетоном при температуре кипения последнего с каталитическими количествами пара-толуолсульфокислоты были получены ацетонидные производные 1, 2, 3 (выходы 90%, 86%, 61%, соответственно), спектральные характеристики которых соответствуют литературным данным (схема 1) [121, 122].

39 Схема 1.

Полученные соединения являются прекурсорами для получения фосфорилированных и малонатных производных, содержащих ацетонидные фрагменты. Взаимодействие 1 с хлорацетил-хлоридом в присутствии триэтиламина в бензоле дает соответствующий хлорметилацетат 4, реакция которого с триизопропилфосфитом приводит к фосфонацетату 5 (схема 1).

Взаимодействием 5 с фуллереном С60 (реакция Бингеля-Хирша) [31] синтезирован новый метанофуллерен 6 (схема 2). Таким же методом из получен (2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-О-метил)ацетилхлорида 7 соответствующий фосфонацетат 8, реакция которого с фуллереном С60 дает фосфорилированный метанофуллерен 9 (схема 3).

–  –  –

Строение полученных соединений доказано спектральными данными, а состав – масс-спектроскопией MALDI-TOF. В масс-спектрах соединений 6 и 9 имеются пики молекулярных ионов [M+] с массами m/z [M]+ 1098.40 и

1056.7 соответственно, что подтверждает состав изучаемых молекул.

УФ-спектры метанофуллеренов 6 и 9 имеют максимумы поглощения при 256, 328, 429, 490 и 696 нм. Пик с небольшой интенсивностью при 429 нм является характеристичным для всех [6,6] – закрытых аддуктов фуллерена С60.

Структура производных фуллерена С60 6 и 9 доказана 1D и 2D корреляционными методами ЯМР. Отнесение линий в спектрах ЯМР 1Н и 13С этих соединений проведено на основании экспериментов 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC и 1H-31P HMBC, которые позволяют установить структуру адденда, начиная от метильных групп ацетонидного фрагмента и P(O)(iPrO)2 группы до углерода С61. Наличие связи между этими фрагментами также следует из H-31P HMBC спектре между протоном наличия корреляции в 2D сложноэфирной группы (ОСН2) и фосфором, а также наличие прямой КССВ, 1 JCP = 165,2 Гц между атомом С61 и атомом фосфора. Анализ данных спектров ЯМР С позволяет получить окончательный вывод о строении метанофуллеренов 6 и 9 (Рис. 2.1.).

Кроме сигналов адденда в ЯМР спектрах 13С соединений 6 и 9 имеются в характеристичной для sp2-гибридизованных углеродов резонансы фуллерена области (136 -148 м.д.) и sp3-гибридизованных углеродов С1/С6 ( = 70.8 м.д., 3JCP = 3.2 Hz). Наличие КССВ ядер атома фосфора с атомами углерода С1/С6 фуллереновой сферы, а также значения химических сдвигов свидетельствует о циклоприсоединении по 6-6 закрытой связи фуллерена.

Рис. 2.1. Спектры ЯМР 1Н в CDCl3 и принципиальные гетероядерные HMBC корреляции (показаны стрелками от 1Н к Х-ядру: 1Н-13C – черные, 1Н-31P – серые) для соединения 6.

Ацетонидная защита в синтезированных соединениях 6, 9 легко удаляется обработкой их соляной кислотой (схема 4). Выход диольных метанофуллеренов 10 и 11 практически количественный (94%, 90%, соответственно).

–  –  –

Изучение растворимости полученных соединений 10 и 11 в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах, показало, что они растворяются в полярных растворителях, в метиловом и этиловом спиртах, хлороформе, ДМСО, а также в растворе ДМСО/вода (1:9), но не растворяются в водных растворах с различным значением рН (5-9) [123].

–  –  –

Взаимодействием ацетонидных производных 1-3 с малонилдихлоридом в присутствии NaH или Et3N в абсолютном бензоле были получены малонатные производные 12-14 (схема 5).

–  –  –

Новые малонатные фуллереновые производные 15-17, содержащие ацетонидные группы, были синтезированы взаимодействием фуллерена С60 с исходными прекурсорами 12-14 в условиях реакции Бингеля –Хирша (схема 6) [31].

–  –  –

Строение соединений 15-17 также доказано комплексом спектральных методов, данные которых приведены в экспериментальной части.

Структура всех полученных соединений однозначно установлена различными корреляционными методами ЯМР. Так, комбинация гомо - и гетероядерных корреляционных экспериментов ЯМР1, ЯМР2 позволяет получить связь между ядрами, начиная с конца аддендов до углерода метанового фрагмента C61. Анализ спектров ЯМР С позволяет сделать окончательную расшифровку структуры фуллереновых производных.

–  –  –

Отработав методы получения новых целевых производных фуллерена с защитными группами, мы перешли собственно к основной цели настоящей работы - получению производных фуллерена, содержащих гидроксильные группы путем снятия защитных групп. Ацетонидная защита в синтезированных соединениях, также как и в случае фосфорилированных метанофуллеренов 6 и 9, легко снимается обработкой их соляной кислотой (схема 2). В типичном эксперименте к исходному метанофуллерену 15 (0.27 ммоля) прикапывали соляную кислоту (0.27 ммоля) и реакционную смесь оставляли стоять в темном месте на 24 часа. К концу реакции винно-красный толуольный раствор соединения 15 обесцвечивается и соединение 18 выпадает в осадок. Осадок отфильтрован и промыт толуолом и ацетонитрилом. Выход соединения 18 - 80%.

Аналогично снятие ацетонидной защиты с соединений 16 и 17 привело к получению соединений 19,20 (схема 7) с выходом 92% и 81%, соответственно.

–  –  –

Изучена растворимость полученных метанофуллеренов 18-20 в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах. Было показано, что монометанофуллерены С60 18-20, также как и синтезированные выше фосфорилированные метанофуллерены 10, 11, растворяются в растворе ДМСО/вода (1:9), но не растворяются в воде с различным значением рН (5-9) [123].

С целью повышения растворимости фуллереновых производных в полярных растворителях (ДМСО, этанол, вода) нами на основе малонатных прекурсоров 12-14 были синтезированы гекса-аддукты 21 – 23 (схема 8) по описанным в литературе методикам [67, 68, 78].

Например, для получения соединения проводили реакцию фуллерена С60 (0.3 г., 0.42 ммоля), бис(2.2-диметил-1.3 –диоксалан-4-Обутил) малоната (1.73 г, 4.2 ммол.), CBr4 (13,83 г, 42 ммол.) и DBU(1.27 г, 8.3 ммол) в 20 мл о-ДХБ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 72 часа, затем концентрировали для колоночной хроматографии.

После колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат (2:1) было выделено хроматографически чистое соединение 21 (156 мг, с выходом 11.7 %). Аналогично по такой же методике получены соединения 22 и 23 с выходами 20 %, 27.7 %, соответственно (схема 8).

–  –  –

внимание, что в спектрах ЯМР С имеются только два сигнала равной интенсивности с = 141.1 (24C) и = 145.7 (24C) м.д. для 48 sp2гибридизованных – углеродов фуллереновой сферы и только один сигнал для 12 sp3- гибридизованных углеродов (~ в два раза меньшей интесивности) с = 69.1 м.д., то можно сделать вывод, что структура соединения 21 соответствует высокой октаэдрической симметрии Th.

Рис.2.5. 1D 1H, 13C и DEPT спектры 21 в CDCl3 (T = 303K).

Рис.2.6. 2D 1H-1H COSY спектры 21 в CDCl3 (T = 303K).

Рис.2.7. 2D 1H-13C HSQC спектры 21в CDCl3 (T = 303K).

–  –  –

Наконец, снятие ацетонидной защиты с гекса-аддуктов 21-23 по описанной выше методике для монометанофуллеренов 15-17 привело к целевым полиольным гексааддуктам 24-26 (схема 9).

–  –  –

корреляционных методов ЯМР (рис.2.9.-2.10). В спектрах ЯМР С соединения 24 исчезают сигналы углеродов метильных групп (25 и 27 м.д.) ацетонидных фрагментов, также как и в протонном спектре исчезают сигналы протонов этих же групп. Спектры ЯМР-13С полиольных гексаметанофуллеренов однозначно подтверждают также их высокую октаэдрическую симметрию (Th) (рис.2.9-2.10).

–  –  –

Состав соединений 24-26 также доказан методом масс-спектрометрии.

Так, в масс-спектре соединения 25 имеется пик [М+Na]+ 2243.3 (выч. 2220.3) (рис.2.11).

2244.3 100 2244.4 2243.4 2245.4

–  –  –

2247.4 2248.4 2246.3 2247.3 2248.3

–  –  –

Показано, что полиольные гекса-аддукты растворимы не только в системе ДМСО-вода (1:9), этаноле, но и в водных растворах с рН=5, рН=9 и рН=7. Наилучшую растворимость показал гекса-аддукт 25, полученный на основе глицерина, тогда как увеличение длины метиленовой цепочки в соединении 24 приводит к значительному уменьшению его растворимости в полярных растворителях и в водных растворах с различным значением рН (таблица 2).

–  –  –

Таким образом, впервые были получены новые полиольные метанофуллерены, и изучены их строение и свойства. Показано, что все полиольные гекса-аддукты, растворимы в различных полярных растворителях, в том числе в водных и физиологических растворах, что открывает путь к получению новых препаратов на основе фуллеренов, содержащих различные функциональные группы, ответственные за проявление биологической активности, на основе реакций по свободным гидроксильным группам [124 – 128].

Региоселективный одностадийный синтез циклических сis-1 2.3.

бисметанофуллеренов и изучение их строения и свойств.

Известно, что фосфорорганические производные фуллерена представляют интересный и перспективный класс новых органических материалов. В частности, производные фуллеренов, содержащие несколько фосфонатных групп, могут найти применение, как новые терапевтические средства при лечении различных заболеваний [129, 130].

Выше мы описали методику синтеза неизвестных ранее водорастворимых производных фуллерена с использованием ацетонидной защиты. Было показано, что новые полиольные гексааддукты хорошо растворимы в воде в широкой области рН. С целью получения водорастворимых производных фуллерена, в которых фуллереновая сфера могла бы максимально выполнять функцию «ловушки свободных радикалов», нами разработан метод региоселективного одностадийного синтеза хроматографически чистых cis-1-бис-метанофуллеренов, полученных на основе трис-фосфонатных эфиров.

Этиловые эфиры бис-(диэтилфосфонметил)- и бисдиизопропилфосфонметил) –фосфиновых кислот 28 и 29 были получены по методикам, описанным в литературе (схема 10) [131-134].

–  –  –

Спектральные характеристики соответствуют литературным данным и приведены в экспериментальной части и на рис 2.12. Так, протоны двух метиленовых групп, каждая из которых связана с двумя атомами фосфора, проявляются квартетом с = 2.79 м.д. и константой взаимодействия JPCH2= 20 Гц. В спектре ЯМР 1Н соединения 28 наблюдается также метильный триплет ( = 1.39 м.д.) и метиленовый квинтет ( = 4.5 м.д.) этильных групп с константой спин-спинового взаимодействия протонов с ядром Р (JPОCH2=



Pages:   || 2 | 3 |
 
Похожие работы:

«Нуртдинов Руслан Фаритович Получение радиофармацевтических препаратов направленного действия, меченных радионуклидами висмута и лютеция 02.00.01. – Неорганическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель Кандидат химических наук Гуцевич Евгений Игоревич Москва 2015 СОДЕРЖАНИЕ Актуальность работы Цели и задачи работы Научная новизна и практическая значимость работы...»

«Волкоморов Виктор Владимирович ИДЕНТИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА РАЗЛИЧНЫХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ТИПОВ 03.01.04 – биохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук...»

«Покровский Вадим Сергеевич Новые подходы к созданию и экспериментальному изучению препаратов на основе противоопухолевых ферментов Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук 14.01.12. Онкология 03.01.04. Биохимия...»

«Усков Тимур Николаевич СОДЕРЖАНИЕ И ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ФТАЛАТОВ В КОМПОНЕНТАХ ВОДНЫХ ЭКОСИСТЕМ ВЕРХНЕЙ ОБИ 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор химических наук, Т.С. Папина Барнаул – 2015 СОДЕРЖАНИЕ...»

«Куропаткина Ольга Викторовна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ПШЕНИЧНЫХ ХЛОПЬЕВ ГОТОВЫХ К УПОТРЕБЛЕНИЮ Специальность: 05.18.01 «Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства» Диссертация на соискание ученой степени...»

«ХОРОХОРИН АЛЕКСАНДР ЕВГЕНЬЕВИЧ Стратегия развития современных нефтехимических комплексов, мировой опыт и возможности для России Специальность: 08.00.14. – Мировая экономика Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель доктор экономических наук, профессор, член-корреспондент РАН Е.А. Телегина Москва – 201 Оглавление ВВЕДЕНИЕ Глава 1. Современный нефтехимический сектор в структуре мировой экономики 1.1. Современный мировой...»

«РАЕНБАГИНА ЭЛЬМИРА РАШИДОВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЭКСПЛУАТАЦИИ ГАЗОБАЛЛОННЫХ АВТОМОБИЛЕЙ ПУТЕМ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ СЛИВА ГАЗА Специальность 05.22.10 – Эксплуатация автомобильного транспорта Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель доктор технических наук, профессор Певнев Н.Г. Омск –...»

«Соколова Татьяна Владимировна МЕТОДИКА ИНТЕГРАЛЬНОЙ ЭКОЛОГО-ГЕОХИМИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ДОННЫХ ОТЛОЖЕНИЙ ИСКУССТВЕННО СОЗДАННЫХ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ В УСЛОВИЯХ ПРИРОДНОГО И ТЕХНОГЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ Специальность 25.00.36 – «Геоэкология» (науки о Земле) Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук...»

«Ростокина Елена Евгеньевна ПОЛУЧЕНИЕ ОСОБО ЧИСТЫХ УЛЬТРАДИСПЕРСНЫХ ПОРОШКОВ АЛЮМОИТТРИЕВОГО ГРАНАТА ЗОЛЬ-ГЕЛЬ МЕТОДОМ 02.00.01 – неорганическая химия (химические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор химических наук Гаврищук Евгений Михайлович Нижний Новгород –...»

«Преловский Владимир Александрович АНТРОПОГЕННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ СТРУКТУРЫ НАСЕЛЕНИЯ НАЗЕМНЫХ ПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ ЮЖНО-МИНУСИНСКОЙ КОТЛОВИНЫ 25.00.23 – физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафтов диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: кандидат географических наук...»

«Белякова Пелагия Алексеевна ПАВОДКОВЫЙ СТОК РОССИЙСКИХ РЕК ЧЕРНОМОРСКОГО ПОБЕРЕЖЬЯ КАВКАЗА Специальность 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: проф., д.г.н. Христофоров А.В. Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ СТОКА РОССИЙСКИХ РЕК ЧЕРНОМОРСКОГО ПОБЕРЕЖЬЯ...»

«ХМЕЛЕВА МАРИНА ВАСИЛЬЕВНА ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХИМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НЕСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛГИДРАЗИНА В ИНЕРТНОЙ СРЕДЕ, В ПРИСУТСТВИИ КИСЛОРОДА, ВОДЫ, АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА И ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО РАЗРЯДА Специальность 03.02.08 экология (химические науки) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических...»

«ЛЕ ВИОЛЕТА МИРОНОВНА Радиационный синтез и свойства материала для сорбционных мягких контактных линз на основе N-винилпирролидона, метилметакрилата, дивинилового эфира диэтиленгликоля и ионообменных смол Специальность 02.00.09 “Химия высоких энергий” Диссертация на соискание ученой степени...»

«ЧЕРНЫХ Дмитрий Владимирович ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ВНУТРИКОНТИНЕНТАЛЬНЫХ ГОРНЫХ ЛАНДШАФТОВ (НА ПРИМЕРЕ РУССКОГО АЛТАЯ) Специальность 25.00.23 – Физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафтов Диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук Научный консультант д.г.н., проф. В.И....»

«САЛЕНКО ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА ПРОГРАММИРОВАНИЕ УРОЖАЙНОСТИ ОЗИМОЙ ПШЕНИЦЫ В ЗОНЕ УМЕРЕННОГО УВЛАЖНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ОПТИМИЗАЦИИ ПРИМЕНЕНИЯ МИНЕРАЛЬНЫХ УДОБРЕНИЙ 06.01.04 агрохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор Есаулко...»

«ПОШИБАЕВА АЛЕКСАНДРА РОМАНОВНА БИОМАССА БАКТЕРИЙ КАК ИСТОЧНИК УГЛЕВОДОРОДОВ НЕФТИ Специальность 02.00.13 – «Нефтехимия» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор геолого-минералогических наук,...»

«Никандрова Мария Владимировна МЕХАНИЗМ ФИКСАЦИИ ВЫСОКОАКТИВНЫХ ОТХОДОВ В ИЗМЕНЕННОМ ПОВЕРХНОСТНОМ СЛОЕ БОРОСИЛИКАТНОГО СТЕКЛА 02.00.14 «Радиохимия» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Богданов Роман Васильевич Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«ЕРИНА Оксана Николаевна РЕЖИМ РАСТВОРЕННОГО КИСЛОРОДА В СТРАТИФИЦИРОВАННЫХ ВОДОХРАНИЛИЩАХ МОСКВОРЕЦКОЙ СИСТЕМЫ ВОДОСНАБЖЕНИЯ Г. МОСКВЫ 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: кандидат географических наук, доцент ДАЦЕНКО Юрий Сергеевич Москва – 2015 Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«ОХЛОПКОВ АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ СВОЙСТВА ТОВАРНОЙ СЫРОЙ НЕФТИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ИДЕНТИФИЦИРОВАТЬ ИСТОЧНИК НЕФТЯНОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ ПРИРОДНОЙ СРЕДЫ 03.02.08 Экология (химические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор ЗОРИН...»

«УДК ЗВЯГИН АНДРЕЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ПРИМЕНЕНИЕ ФОТОЛЮМИНЕСЦЕНТНЫХ НАНОМАТЕРИАЛОВ И ЛАЗЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ОПТИЧЕСКОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ Специальность 03.01.02 — «Биофизика» Диссертация на соискание учёной степени доктора физико-математических наук Научные...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.