WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

«ХИРАЛЬНЫЕ АРИЛОВЫЕ И ГЕТЕРОАРИЛОВЫЕ ЭФИРЫ ГЛИЦЕРИНА: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное учреждение наук

и

Институт органической и физической химии имени А. Е. Арбузова

Казанского научного центра Российской академии наук

На правах рукописи

ФАЙЗУЛЛИН РОБЕРТ РУСТЕМОВИЧ

ХИРАЛЬНЫЕ АРИЛОВЫЕ И ГЕТЕРОАРИЛОВЫЕ ЭФИРЫ ГЛИЦЕРИНА:

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ



02.00.03 – Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Бредихин Александр Александрович Казань – 2015 2 

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение Глава 1. Хиральные эфиры глицерина. Методы их получения в нерацемическом виде и хиральнозависимое поведение (литературный обзор) 1.1 Методы синтеза нерацемических эфиров глицерина 1.1.1 Использование нерацемического сырья 10 1.1.2 Энантиоселексивный синтез 1.1.2.1 Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу 1 1.1.2.2 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Якобсену-Кацуки 1.1.2.3 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Ши 15 1.1.2.4 Частичный энантиоселективный гидролиз эпоксидов по Якобсену 15 1.1.2.5 Асимметрическое дигидроксилирование алкенов по Шарплессу 17 1.1.2.6 Энзиматический катализ 20 1.2 Расщепление рацематов. Особенности кристаллизации хиральных соединений 2 1.2.1 Основные типы энантиомерных систем 2 1.2.2 Современные способы идентификации типа энантиомерных систем 25 1.2.3 Общие принципы расщепления рацематов 28 Глава 2. Синтез, хиральнозависимые свойства и применение некоторых терминальные эфиров глицерина (обсуждение результатов) 2.1 Синтез и свойства пара-алкил- и алкоксизамещённых фениловых эфиров глицерина 2.1.1 Синтез рацематов и пар энантиомеров эфиров глицерина 35 2.1.2 Тестирование типа рацемата эфиров глицерина 38 2.1.3 Исследование фазового поведения и мезогенной активности эфиров глицерина 43 2.1.4 Кристаллическая структура и гелеобразование эфиров глицерина 47 2.2 Синтез и свойства хиральных нафтил- и индолилоксипропандиолов 52 2.3 Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола и хиральнозависимое поведение его хиральных прекурсоров 2.3.1 Исследование 4-[4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолина, конгломерата с ограниченной растворимостью энантиомеров 2.3.2 Исследование 3-(4-N-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)-пропан-1,2-диола,

–  –  –

2.3.3 Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола исходя из рацемического эпихлоргидрина

2.4 Хиральнозависимые свойства, избирательная кристаллизация и синтетическое использование 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной 7 субстанции гвайфенезин 2.4.1 Растворимость, особенности кристаллизации и расщепление гвайфенезина 71 2.4.2 Синтез нерацемических лариат-эфиров на основе гвайфенезина и диастереомерная дискриминация с их участием 2.4.3 Кристаллографическое исследование лариат-эффекта в комплексах орто- и пара-метоксифеноксиметил-15-крауна-5 с перхлоратом натрия

–  –  –

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Всеобъемлющая роль симметрии в естественных науках сегодня не нуждается в дополнительных обоснованиях.

Хиральность является фундаментальным свойством, обусловленным симметрией и заключающимся в отсутствии у рассматриваемой системы любых инверсионных и зеркальноповоротных элементов симметрии. Это свойство проявляет себя во всей шкале природных объектов, от элементарных частиц до Вселенной. Только одним из таких проявлений – до сих пор необъяснённым, но, пожалуй, самым существенным для человека – является факт гомохиральности жизни. Попадая в хиральную среду живого организма, разные энантиомеры (хиральные стереоизомеры, связанные зеркальной симметрией) действуют по-разному, то есть проявляют разные фармакологические (в том числе токсические, фармакодинамические и фармакокинетические) свойства. Это обстоятельство, подкреплённое законодательными актами, привело к тому, что хиральные лекарственные средства, составляющие большинство на рынке новых препаратов, в ХХI веке производятся только в энантиочистых формах.





Это, в свою очередь, во многом обусловило быстро растущую потребность в энантиочистых веществах и материалах. С другой стороны, постоянному интересу к хиральнозависимому поведению веществ в конденсированной фазе способствует далеко неполное понимание эффектов хиральности на молекулярном уровне, например, в процессах фазовых трансформаций «жидкость-кристалл» (т. е. кристаллизация, плавление или растворение), которые лежат в основе многих процессов выделения и очистки химических продуктов. На этом основании можно утверждать, что исследование влияния хиральности на химические и физикохимические свойства веществ и разработка подходов к получению соединений в энантиомерном виде являются актуальными проблемами современной органической химии и стереохимии.

Объектами настоящего исследования являются терминальные эфиры глицерина. Интерес к этому классу хиральных соединений вызван следующими причинами. Во-первых, терминальные эфиры глицерина структурно близки к липидам и некоторым классам лекарственных субстанций (ЛС), что делает их ценными синтетическими прекурсорами. Вовторых, в ряду эфиров глицерина необычайно часто обнаруживаются случаи спонтанного расщепления рацематов на энантиомеры (редкое явление, нашедшее практическое применение при получении нерацемических веществ). Наконец, в структуре эфиров глицерина присутствуют две гидроксильные группы, способные выступать в роли доноров и акцепторов классических межмолекулярных водородных связей; при этом вторичный гидроксил, 5  непосредственно связанный с хиральным центром, потенциально обеспечивает чувствительность кристаллической упаковки к эффектам хиральности.

Цели и задачи диссертационной работы состоят в получении некоторых хиральных ариловых и гетероариловых эфиров глицерина, выявлении особенностей и закономерностей их хиральнозависимого фазового поведения и кристаллической структуры, определении типа рацемата и применении полученной физико-химической информации в синтезе ценных соединений в скалемическом виде.

Научная новизна. В процессе достижения поставленных целей получены результаты, составляющие научную новизну настоящей работы. Так, в рядах 3-(пара-алкилфенокси- и гетероарилокси)-пропан-1,2-диолов, с использованием как классических, так и оригинальных методов, впервые выявлены соединения, способные к спонтанному расщеплению на энантиомеры при кристаллизации, обнаружены новые супрамолекулярные гелеобразователи и термотропные жидкие кристаллы. Показано, что 4-[4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3ил]морфолин, прекурсор ЛС малеината тимолола относится к чрезвычайно редкому типу – конгломерату с ограниченной взаимной растворимостью энантиомеров. Спланирован и успешно проведён синтез энантиочистого малеината тимолола, основанный как на стереохимии применённых реакций (Мицунобу, Якобсена и нуклеофильного замещения с участием эпихлоргидрина), так и на особенностях кристаллизации промежуточных продуктов. Впервые проведено систематическое исследование растворимости в воде хиральной ЛС гвайфенезина и реализовано прямое расщепление его рацемата. Полученные таким образом индивидуальные энантиомеры гвайфенезина впервые применены в синтезе семейства краун-эфиров со специфическими экзоциклическими заместителями (лариат-эфиров), показавших умеренную хиральную дискриминацию в отношении некоторых эфиров аминокислот и аминов. Впервые получены прямые доказательства участия для [(орто-метоксифенокси)метил]-15-крауна-5 и неучастия для его пара-метоксизамещённого аналога атомов кислорода экзоциклического фрагмента в координации с неорганическим катионом в кристаллах комплексов этих краунэфиров с перхлоратом натрия.

Теоретическая и практическая значимость. В работе подробно исследованы хиральные лекарственные субстанции (гвайфенезин, малеинат тимолола) и синтетические предшественники тимолола, пропранолола и пиндолола. По результатам исследования даны рекомендации для получения целевых нерацемических продуктов с требуемой степенью энантиомерной чистоты. Нами описана процедура, позволяющая расщеплять рацемический гвайфенезин, не прибегая к первоначальному энантиомерному обогащению субстрата.

Предложена удобная схема синтеза малеината тимолола, в которой источником хиральности являются продукты кинетического расщепления рацемического эпихлоргидрина, причём 6  рацемическое сырьё целиком превращается в единственный энантиомер целевой субстанции.

Также нами выявлена группа веществ, формирующих термотропные смектические жидкокристаллические фазы и супрамолекулярные гели.

Методология и методы исследования. Для выполнения настоящей работы были привлечены современные методы и оригинальные принципы исследования. Так, в комплексе использовались методы и приёмы синтетической химии, физические и физико-химические методы исследования структуры и свойств веществ (ДСК, ВЭЖХ, РСА, порошковая дифрактометрия, спектроскопия ЯМР, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, микроскопия, поляриметрия и др.), что позволило подтвердить высокую степень чистоты синтезированных соединений, исследовать их молекулярную и кристаллическую структуру, определить тип рацемата, идентифицировать природу кристаллических фаз и, наконец, построить фазовые диаграммы плавления и растворимости хиральных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

Синтез гомологических рядов 3-(пара-алкил- и пара-алкоксифенокси)-пропан-1,2-диолов в рацемическом и энантиочистом виде. Результаты исследования типа рацемата и способности к формированию гелей и жидкокристаллических фаз для некоторых членов этих рядов.

Результаты исследования типов рацемата и особенностей кристаллизации прекурсоров лекарственных субстанций пропранолола, пиндолола и малеината тимолола.

Схема синтеза лекарственной субстанции малеината тимолола в энантиочистом виде, основанная на данных о типе рацемата его прекурсоров.

Данные по растворимости лекарственной субстанции гвайфенезин в воде и процедура избирательной кристаллизации его энантиомеров, исходя из рацемического материала.

Синтез семейства краун-лариат-эфиров в энантиомерном виде на основе спонтанно расщеплённого гвайфенезина. Доказательство лариат-эффекта в кристаллической фазе.

Личный вклад. Автор принимал участие в постановке целей и задач исследования, обсуждении полученных результатов, формулировке научных выводов, в написании и оформлении статей, апробации результатов работы. Автор непосредственно участвовал в проведении синтеза и идентификации промежуточных и целевых соединений, расщеплении рацематов методом избирательной кристаллизации и через диастереомеры, очистке соединений до высокого уровня, требуемого для калориметрического исследования, пробоподготовке образцов, выращивании монокристаллов, исследовании растворимости. В некоторых разделах работы автор самостоятельно выполнял хроматографический анализ, регистрацию порошковых дифрактограмм, исследование термоиндуцированных фазовых переходов.

7  Степень достоверности и апробация результатов. Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 9 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций и тезисы 6 докладов. Материалы работы были представлены на XII Молодёжной конференции по органической химии (2009 г., Суздаль), XIII Молодёжной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (2010 г., Новосибирск), XXIII Симпозиуме «Современная химическая физика» (2011 г., Туапсе), XI Научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов Научнообразовательного центра Казанского федерального университета «Материалы и технологии XXI века» (2012 г., Казань), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013»

(2013 г., Санкт-Петербург), XV Конференции по гетероциклам в биоорганической химии (XVth Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry; 2013 г., Рига) и итоговых конференциях Казанского научного центра Российской академии наук (2009-2014 гг., Казань).

Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (№№ 09-03-00308 и 13-03-00174).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах (включая приложение) и содержит 10 таблиц, 34 схемы, 32 рисунка. Текст работы разделён на введение, три главы, заключение и список цитируемой литературы, включающей 265 научных источников. Первая глава представляет собой краткий литературный обзор, посвящённый современным методам получения эфиров глицерина, а также родственных соединений – эпоксидов, в нерацемическом виде. В этой же главе обсуждаются общие закономерности фазового поведения хиральных соединений и принципы расщепления рацематов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных синтетических, стереохимических и физико-химических результатов. Третья глава включает краткое описание важнейших экспериментов и синтетических методик. В первой и второй главах действует независимая нумерация встречающихся соединений.

Диссертационная работа выполнена в лаборатории стереохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Отдельные фрагменты работы выполнены в группе физических и химических основ технологического проектирования Института динамики сложных технических систем общества Макса Планка (Магдебург, ФРГ).

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н, проф. А.А.

Бредихину за неоценимую помощь, оказанную при выполнении этой работы, а также д.х.н., доц. З.А. Бредихиной за предоставление некоторых образцов, научные консультации и ценные советы. Автор выражает искреннюю признательность к.х.н. Р.М. Елисеенковой (синтез), к.х.н.

8  О.А. Антонович (синтез), Д.В. Захарычеву (калориметрия, обработка спектров, исследование растворимости, ВЭЖХ), д.х.н. А.Т. Губайдуллину (РСА, порошковая дифрактометрия), к.х.н.

А.В. Куренкову (синтез), к.х.н. В.Г. Новиковой (синтез), к.х.н. А.В. Пашагину  (ВЭЖХ), к.х.н.

Д.Р. Шарафутдиновой (масс-спектрометрия), проф. Х. Лоренц (исследование растворимости), А.И. Самигуллиной (РСА), Е. Хорошанской (исследование растворимости), проф. А. ЗайдельМоргенштерну (исследование растворимости).

9  Глава 1. Хиральные эфиры глицерина. Методы их получения в нерацемическом виде и хиральнозависимое поведение (литературный обзор) Хиральность – фундаментальное свойство материи, заключающееся в несовместимости рассматриваемого объекта со своим зеркальным отражением. Пару стереоизомеров, связанную зеркальной симметрией, называют энантиомерами (их эквимолярную смесь – рацематом).

Стереоизомеры, не связанные зеркальной симметрией, называются диастереомерами. В отличие от последних, первые обладают идентичными свойствами в ахиральной среде [1-4].

Тем не менее, перманентная потребность в скалематах, т. е. нерацемических веществах с высокой энантиомерной чистотой, обусловлена существенными различиями в свойствах энантиомеров в хиральной среде [1, 2]. Это, естественно, касается и различий в биологической активности [5-10]. Несмотря на огромные успехи в химии хиральных соединений, получение вещества в скалемическом виде остаётся нетривиальной задачей [11, 12].

–  –  –

Являясь липидоподобными соединениями, многие терминальные эфиры глицерина I, а также их простые производные, проявляют выраженную биологическую активность. Более того, некоторые из них широко используются в качестве ЛС. Так среди эфиров глицерина можно указать на отхаркивающие и бронхолитические средства, а также мышечные релаксанты гвайфенезин Iа и мефенезин Iб и на антимикотик хлорфенезин Iв [13]. Производными соединений I можно считать соединения, принадлежащие к классу 1-алкиламино-3органилокси-2-пропанолов II, многие из которых являются блокаторами -адренорецепторов и широко применяются в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [14].

К ним, в частности, относятся пропранолол IIа, пиндолол IIб, левомопролол (S)-IIв, тимолол (S)-IIг [13]. Причём в двух последних случаях в качестве ЛС зарегистрированы индивидуальные S энантиомеры. В целом, установлено, что, при условии обогащения эутомером (энантиомером с желаемым действием) и отсутствии быстрой рацемизации в биологических средах, использование в медицинской практике скалемических ЛС имеет целый ряд преимуществ перед рацемическими [9, 15-18]. Например, в ряду аминоспиртов II эутомером по отношению к адренергическому 10  действию ЛС являются S энантиомеры, тогда как (R)-II могут проявлять нежелательную активность [19].

При исследовании энантиомерных систем особый интерес вызывает хиральнозависимое фазовое поведение. В бимолекулярных актах взаимодействия энантиомеров энергетические различия для диастереомерных димеров (хиральная дискриминация) незначительны, но при переходе к кооперативным процессам (ярким примером которых служат фазовые превращения в конденсированном состоянии) хиральная дискриминация уже существеннно влияет на энергетику системы и, как следствие, на реализуемое для неё макросостояние [20, 21].

Предпочтительная самоассоциация гомохиральных молекул определяется термином энантиофобия, а явление формирования гетерохиральных молекулярных ансамблей – энантиофилия [22, 23]. Фазовые переходы «жидкость твёрдое тело» (т. е. кристаллизация, плавление или растворение) лежат в основе многих процессов концентрирования, выделения и очистки химических продуктов, включая энантиочистые органические вещества [24, 25].

Надёжным аппаратом для количественного описания фазовых превращений является фазовая диаграмма [26, 27]. Именно её использование позволяет получать оптимальные результаты в каких-либо физико-химических процессах [28].

В работах [21, 29, 30] объясняется особое внимание к диолам I при исследовании хиральнозависимого поведения. А именно, в молекулах терминальных эфиров глицерина I имеются две гидроксильные функциональные группы, способные выступать в роли доноров и акцепторов классических межмолекулярных водородных связей; при этом вторичный гидроксил, непосредственно связанный с хиральным центром, обеспечивает чувствительность кристаллической упаковки к эффектам хиральности. Таким образом, этиленгликольный фрагмент в диолах I выступает в роли хиральнозависимого кристаллографического синтона [21].

Далее в этой главе нами нами кратко рассмотрены современные методы получения диолов scal-I (а также родственных хиральных эпоксидов) в скалемическом виде (часть 1.1), в первую очередь основанные на асимметрических реакциях, катализируемых координационными соединениями. Здесь же (часть 1.2) на примере соединений I обсуждаются общие закономерности фазового поведения и кристаллизации хиральных соединений.

–  –  –

В синтетической органической химии выделяют несколько способов получения хиральных веществ в нерацемическом виде. Простейшим способом является использование скалемического сырья (часто природного происхождения). При использовании реакций, в 11  которых не происходит потери энантиомерной чистоты, можно получить целевое соединение в энантиомерном виде.

Применительно к диолам scal-I таким сырьём может выступать, например, глицидол (R)и (S)-III [31, 32]. В свою очередь, (R)-III можно получить из диацетонида D-маннита IV через тозилат V, как изображено на схеме 1 [33, 34]. Авторы цитированной работы [34] указывают, что соединение V непосредственно можно использовать в синтезе целевого диола I, минуя стадию получения (R)-III. Антипод (S)-III получают из природной аминокислоты серина (S)-VI (см. схему 1) [35]. Наконец (R)- и (S)-III под действием нуклеофилов в рамках региоселективной атаки по оксирановому циклу, катализируемой изопропоксидом титана [36, 37], третичными аминами [38] или фторидом цезия [39], трансформируются в целевые продукты (R)- или (S)-I без затрагивания асимметрического центра.

Загрузка...

Схема 1

1.1.2 Энантиоселексивный синтез

Энантиоселективные (асимметрические) реакции – это химические процессы, приводящие к преимущественному формированию одного из пары энантиомеров [2, 40]. В абсолютном асимметрическом синтезе энантиоселективность процесса обеспечивается хиральным физическим воздействием [2, 41, 42]. Как правило, примеры абсолютного асимметрического синтеза ограничиваются реакциями асимметрической фотоциклизации или энантиоселективного кинетического фотолиза рацемата под действием циркулярнополяризованного света [2].

Частичный асимметрический синтез основывается на изменении энергетического профиля химической реакции под действием вспомогательных нерацемических веществ (дериватизаторов, синтетических асимметрических катализаторов, ферментов и т. п.) [40, 43В первом варианте возникновению асимметрического фрагмента предшествует связь субстрата со вспомогательным веществом, которое и обеспечивает стереодискриминацию по отношению к прохиральной стороне (или центру), претерпевающей трансформацию в процессе реакции [47]. К описанному типу могут быть отнесены следующие именные реакции, указанные в известном сборнике Д. Ли «Name reactions» [48]: асимметрическое эпоксидирование по Шарплессу, по Якобсену-Кацуки, по Ши, асимметрическое дигидроксилирование по Шарплессу. Во втором варианте на лимитирующей стадии реакции дискриминации со стороны вспомогательного вещества подвергаются оба энантиомера рацемата, из-за чего последние расходуются с разной скоростью (например, ферментативный гидролиз или ацилирование, кинетический гидролиз по Якобсену) [49]. Наиболее успешные и популярные случаи энантиоселективного синтеза относятся к асимметрическому металлокомплексному катализу [46, 47], поэтому не удивительно, что Рёдзи Ноёри, Уильям Ноулз и Барри Шарплесс в 2001 г были удостоены Нобелевской премии по химии с формулировкой «за исследования, используемые в фармацевтической промышленности – создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций» [50-52].

Далее (в частях 1.1.2.1-1.1.2.6) рассмотрим основные энантиоселективные реакции, приводящие непосредственно к диолам или их прекурсорам эпоксидам.

1.1.2.1 Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу

Барри Шарплесс совместно с Цутому Кацуки в 1980 году достигли великолепной энантиоселексивности (энантиомерный избыток, ee 90%) и высоких выходов (70-90%) 2,3эпоксиспиртов в реакции эпоксидирования аллиловых спиртов под действием третбутилгидропероксида (TBHP) при использовании каталитической смеси почти равных количеств изопропоксида титана и диэтилового эфира (R,R)- или (S,S)-винной кислоты (L- или D-DET соответственно) [53] (см. также [45-47, 52, 54, 55]). Применение молекулярных сит 3А или 4А, удаляющих остаточную воду, которая отравляет катализатор, позволяет использовать каталитические количества (5-10%) изопропоксида титана, но при этом часто наблюдается увеличение выхода и потеря энантиомерной чистоты продуктов на 1-5% при сравнении с соответствующими реакциями со стехиометрическими количествами смеси [56, 57]. Впрочем, эпоксидирование низкомолекулярных аллиловых спиртов в присутствии каталитических количеств смеси, наоборот, приводит к заметно лучшим показателям. Например, окисление собственно (незамещённого) аллилового спирта приводит к глицидолу scal-III с выходом 65% и ee 90% против 15% и ee 73% в варианте со стехиометрическими количествами смеси [57] (см.

также [37, 58]). На основе этой же реакции описаны процедуры кинетического расщепления рацемических аллиловых спиртов [59]. Абсолютная конфигурация получаемых 2,3

–  –  –

Механизм реакции (схема 3) до сих пор остаётся предметом научных дискуссий [60-62].

Надёжно установлено, что в роли катализатора выступает биядерный комплекс титана VII [62, 63]. В этом димере атом кислорода карбонильной группы каждого тартратного лиганда связан с атомом титана, что ведёт к гексакоординированному псевдо-октаэдрическому комплексу.

Считается, что молекулы TBHP и аллилового спирта замещают подверженный рекоординации фрагмент тартратного лиганда и две изопропоксильные группы в комплексе VII, занимая экваториальную и две аксиальные позиции у одного из атомов титана. Это ведёт к новому комплексу VIII, который способен различать re- и si-стороны аллилоксильного заместителя.

Затем внутримолекулярный перенос атома кислорода пероксида на кратную связь (прохиральная сторона) в комплексе VIII ведёт к стереоселективному эпоксидированию.

Схема 3 1.1.

2.2 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Якобсену-Кацуки В реакцию Шарплесса вступают только те соединения, в аллильном положении которых находится гидроксильная функциональная группа. Через 10 лет после разработки Шарплессом его реакции, другому американскому химику Эрику Якобсену с соавторами [64-66], а также 14  Цутому Кацуки с соавторами [67-69] удалось сконструировать подходящий катализатор – комплекс Mn(III) c C2 хиральным иминовым лигандом для удовлетворительно энантиоселективного эпоксидирования нефункционализированных алкенов (см. также [45-47, 70-72]). В наиболее популярном варианте используют (S,S)-salen или (R,R)-salen лиганды; в этом случае комплексы обозначают (S,S)-salen-Mn(III)-Cl или (R,R)-salen-Mn(III)-Cl. Для проведения реакции используют каталитические количества (1-8%) комплекса; обычно в качестве окислителя используют пентагидрат гипохлорита натрия. Стереохимический результат окисления, как правило, умеренный (ee 20-93%) и сильно зависит от природы субстрата: лучшие результаты демонстрируют циклические цис-олефины. Общая схема реакции и упрощённый каталитический цикл показаны на схеме 4.

Схема

–  –  –

В целом механизм реакции ясен не до конца [71, 73, 74]. Например, формирование в качестве побочного продукта транс-изомера эпоксида говорит о пути переноса кислорода к двойной связи через радикальные интермедаты, в то время как алкил-замещённые олефины стереоселективно приводят к целевым цис-эпоксидам, что подтверждает согласованный механизм. Цутому Кацуки предложил механизм с металлооксетановым интермедиатом.

–  –  –

1.1.2.4 Частичный энантиоселективный гидролиз эпоксидов по Якобсену После продолжительных исследований энантиоселективного расщепления рацемических эпоксидов по реакции раскрытия оксиранового цикла под действием нуклеофилов при участии металлокомплексов с salen-лигандами (и их аналогами) [49, 83], в 1997 г. Эрику Якобсену с сотрудниками удалось добиться превосходной стереоселективности гидролиза эпоксидов, используя в качестве катализатора комплекс кобальта(III) с salen-лигандом ((S,S)-salen-Co(III)OAc или (R,R)-salen-Co(III)-OAc). В данном случае в роли нуклеофила выступает вода; а отношение констант скоростей гидролиза энантиомеров оказывается равным ~ 500 [84-87] (см.

также [49, 83, 88]). Общая схема реакции и стереохимия процесса изображены на схеме 7.

16  Трудно переоценить синтетический потенциал реакции Якобсена, а именно создание скалемических С-3 хиральных синтонов [85]. К последним относится эпихлоргидрин III и 3хлорпропан-1,2-диол X, которые имеют исключительное значение в лабораторном и индустриальном синтезе [89]. Так, исходя из рацемического эпихлоргидрина через стадию частичного гидролиза может быть получен энантиомерный 3-хлорпропан-1,2-диол (ee ~ 95) scal-X – универсальный предшественник в синтезе эфиров глицерина. Так, при взаимодействии нерацемического диола scal-X с фенолятами по реакции Вильямсона [48] с высокими выходами и без понижения энантиомерной чистоты можно получить целевые ариловые эфиры глицерина scal-I [90-93]. Последовательность реакций изображена на схеме 8.

Схема 7

Схема 8

Ещё один подход к нерацемическим ариловым эфирам глицерина продемонстрирован в работе [94]. В этом случае энантиоселективному гидролизу по Якобсену подвергаются рацемические ариловые эфиры глицерина rac-XI, при этом один энантиомер превращается в целевой диол scal-I, а второй (сопровождающий продукт) остаётся непрореагировавшим (схема 9).

Схема 9 Стадию кинетического расщепления по Якобсену можно успешно применять в синтезе скалемических 1-алкиламино-3-органилокси-2-пропанолов scal-II [94, 95] или (R)-2-(2аминопропокси)-1,3-диметилбензола [96], эутомера противоаритмического ЛС мексилетина.

17  1.1.2.5 Асимметрическое дигидроксилирование алкенов по Шарплессу Хорошо известно, что реакция стехиометрических количеств оксида осмия(VIII) с олефинами стереоселективно приводит к вицинальным цис-диолам [97]. Присутствие третичных аминов (пиридина или 1-азабицикло[2.2.2]октана) заметно ускоряют скорость осмилирования. Механизм реакции изображён на схеме 10: комплекс осмия XII связывает молекулу олефина по реакции [3+2]-циклоприсоединения, превращаясь в металлооксетановый интермедиат XIII, а основный гидролиз последнего приводит к целевому продукту дигидроксилирования и иону тетрагидроксодиоксоосмата(VI) XIV.

Схема 10 Из-за широкого синтетического потенциала этой реакции и ограниченного числа иных реакций энантиоселективного окисления, учёными предпринимались попытки создания реагента для асимметрического дигидроксилирования. Основным путём к цели была модификация оксида осмия(VIII) разнообразными хиральными лигандами, например, нерацемическими аминами. В 1980 году Стивеном Хентгесом и Барри Шарплессом описана первая попытка асимметрического осмилирования олефина под действием стехиометрических количеств тетраоксида осмия и алкалоидов хинного дерева [98], причём в некоторых случаях ((E)-1,2-дифенилэтен) энантиослективность достигала ee 90%. Затем в разных группах были получены иные азотсодержащие лиганды, применение которых приводило к окислению некоторых субстратов с ee 90-99% [99, 100]. Но в целом, цена и высокая токсичность оксида осмия существенно ограничивала возможность применения этой реакции. Заметным успехом стало дигидроксилирование алкенов с использованием каталитических количеств оксида осмия (1-2%) в присутствии азотистых лигандов и стехиометрического количества иного окислителя:

4-метилморфолин-4-оксида [101] или, значительно позже, гексацианоферрата(III) калия [102]. В этом случае каталитический комплекс XII регенерируется при окислении аниона XIV в присутствии азотистого лиганда (см. схему 11).

В 1988 году Якобсен и Шарплесс с соавторами обнаружили, что ранее предложенный ими асимметрический вариант реакции может быть реализован в присутствии малых количеств оксида осмия (0.2-0.4%), если применять в качестве окислителя 4-метилморфолин-4-оксид [103К сожалению, в этом случае энантиоселективность процесса значительно падала.

Согласно Шарплессу [105, 106], это падение вызвано наличием, помимо основного цикла (протекающего через комплекс XII и диоксогликолят осмия XIII, имеющие конфигурацию 18  искажённой тригональной бипирамиды), побочного каталитического цикла, который включает комплекс XV (в виде квадратной пирамиды) и продукт его окисления – псевдо-октаэдрический комплекс XVI (схема 11).

Общим для обоих циклов является псевдо-октаэдрический триоксогликолят осмия XVII.

Скорость гидролиза XVII невысока, а интермедиат XV не включает в свой состав хиральный лиганд (L*), что ведет к понижению энантиоселективности суммарного процесса. С целью подавления побочного цикла Шарплессом с соавторами уже в 1990 году был предложен гетерогенный процесс [107, 108], схематически изображённый на схеме 12.

Схема 11

Схема 12 19 

И здесь катализатором выступает комплекс XII, а энантиоселективная реакция осмилирования протекает в органической фазе в среде трет-бутанола. Но в качестве окислителя, вместо 4-метилморфолин-4-оксида, выступает водорастворимый гексацианноферрат (III) калия, что предотвращает трансформацию XV в XVI и, как следствие, затрудняет реализацию побочного цикла.

На текущий момент наиболее популярными хиральными лигандами (L*) для асимметрического дигидроксилирования выступают (DHQ)2-PHAL или (DHQD)2-PHAL [109см. также [45, 46, 52, 114, 115]). Эти лиганды являются производными доступных алкалоидов дигидрохинина и дигидрохинидина соответственно. (DHQ)2-PHAL и (DHQD)2PHAL являются диастереомерами (часто их называют псевдо-энантиомерами), поэтому величины энантиомерного избытка при дигидроксилировании того же субстрата в присутствии первого и второго лиганда могут немного отличаться (часто (DHQD)2-PHAL обладает более высокой селективностью), но стереохимический результат процессов таков, что эти лиганды приводят к противоположным энантиомерам диолов.

Катализаторы на основе (DHQ)2-PHAL или (DHQD)2-PHAL коммерчески доступны и, более того, реализуются в виде готовых для использования смесей: AD-mix- и AD-mixсоответственно, включающих, помимо лиганда, осмат калия, гексацианоферрата(III) калия и поташ (в мольном соотношении 5:1:1500:1500). Стереохимия реакции под действием указанных смесей изображена на схеме 13.

Схема Детали механизма реакции остаются предметом дискуссии [116-122]; так Кори с соавторами показали, что лиганд (DHQD)2-PHAL в комплексе XIII, принимает U-образную конформацию, в которой роль дна молекулярной «корзины» играет фталазиновый спейсер, а роль стенок – два 6-метоксихинолиновых фрагмента дигидрохинидинового заместителя [121].

20  При этом 1-азабицикло[2.2.2]октановый фрагмент одного из дигидрохинидиновых заместителей оказывается повёрнутым так, что атом азота фиксирует тетраоксид осмия внутри «корзины». Такая фиксация оксида осмия в полости лиганда обеспечивает узнавание re- и siсторон кратной связи замещённого олефина. На схеме 14 приведена суммарная реакция дигидроксилирования арилаллилового эфира смесью AD-mix- и схематическое изображение модели переходного комплекса, приводящего к интермедиату XIII (L* = (DHQD)2-PHAL) этой реакции.

Схема 14

1.1.2.6 Энзиматический катализ

Энзимы (или ферменты) – высокомолекулярные биокатализаторы белковой или рибонуклеиновой природы, обеспечивающие значительное ускорение химических процессов метаболизма в биологических средах при оптимальных для живых систем температурах.

Ферменты часто отличаются хемо- и региоселективностью и стереоспецифичностью, которая обеспечивается нативной трёхмерной пространственной структурой фермента и определённым устройством активного центра, условно разделяемого на связывающий и каталитический сайты (участки). В последнее время ферментативные (вне живых организмов) и микробиологические методы все шире используются для получения веществ в нерацемическом виде [123-127]. Хотя успех энзиматического синтеза сильно зависит от условий проведения реакции и природы субстрата, эти методы находят применение в современной индустрии [128-131]. Популярность набирают методы направленной эволюции ферментов для увеличения эффективности и селективности катализа [132-135].

В контексте нашей работы мы коснемся результатов двух работ. В работе [136] описано кинетическое расщепление разнообразных ариловых эфиров глицерина I под действием липаз (схема 15). На первом этапе региоселективное ацилирование терминальной гидроксильной группы диолов I приводит к рацемической смеси моноацетатов XVIII. Затем проводится уже 21  энантиоселективное ацилирование вторичного гидроксила, приводящее преимущественно к диацетату (S)-XIX и моноацетату (R)-XVIII. Моноацетат (R)-XVIII и диацетат (S)-XIX разделяются хроматографически, после чего гидролизуются до целевых диолов (S)- и (R)-I соответственно. Таким образом, удаётся получить диолы (R)- и (S)-I (в том числе Iа-в) с энантиомерной чистотой до ee 60-95%, в зависимости от заместителя, условий и природы катализатора-липазы.

Схема 15 Работа [90] интересна тем, что здесь в роли субстрата выступает ахиральное вещество (схема 16). Ключевой стадией является сопряжённое с гидролизом энантиоселективное восстановление карбонильной группы 1-ацетокси-3-арилоксипропан-2-онов XX под действием пекарских дрожжей (одноклеточные грибы). В целом, результаты реакции зависели от природы кетона XX. Наивысшую энантиоселективность (ее 93-95%) демонстрировали ортозамещённые 1-ацетокси-3-арилокипропан-2-оны. Например, диол (R)-Iб удалось получить с ее 95%, тогда как диол (R)-Iв – лишь с ее 63%. Ферментативные методы также успешно применяются для синтеза нерацемических 1-алкиламино-3-органилокси-2-пропанолов scal-II или их прекурсоров [137-140].

Схема 16

1.2 Расщепление рацематов. Особенности кристаллизации хиральных соединений 1.2.1 Основные типы энантиомерных систем С тех пор как в 1848 г. гениальный французский химик и микробиолог Луи Пастер на примере тетрагидрата натрий-аммониевой соли винной кислоты впервые наблюдал и подробно исследовал феномен спонтанного расщепления кристаллических рацематов [141-144], кристаллизация хиральных соединений и их фазовое поведение являются объектами постоянного интереса. В 1899 г. основоположник науки о равновесии в гетерогенных системах голландский физико-химик Х. В. Бакхёйс Розебом предложил ставшую ныне классической классификацию рацематов (смесей равных количеств энантиомеров данного вещества).

22 

Основываясь на природе фазовых диаграмм плавления, он выделил три фундаментальных типа:

конгломераты, истинные рацематы и псевдорацематы [1, 145].

В наиболее часто встречающемся случае истинного рацемата энантиомеры в кристаллической фазе формируют новое молекулярное соединение (molecular addition compound) рацемического состава, а симметричная фазовая диаграмма характеризуется двумя эвтектиками по обе стороны от рацемического соединения. На схеме 17(а) изображена вписанная в треугольную призму тройная фазовая диаграмма энантиомерной системы, формирующей рацемическое соединение в ахиральном растворителе. На схеме 17(б) чёрным цветом изображён изотермический (при температуре ) срез данной фазовой диаграммы (изотерма растворимости). Другими цветами дополнительно показаны политермические срезы по граням (голубые и зелёный) и плоскости симметрии (красный) фазовой диаграммы: грань RS (зелёная) тождественна двойной (бинарной) фазовой диаграмме плавления рассматриваемой системы, а грани RD и SD (голубые) и политермический срез RSD (красный) – кривым растворимости R и S энантиомеров и рацемического образца соответственно. На схемах здесь и далее компоненты системы обозначены буквами R (R энантиомер), S (S энантиомер) и D (растворитель). Этими же символами в теле диаграмм указаны кристаллические фазы, состоящие из соответствующих индивидуальных компонентов. Также использовались обозначения RS и ss для кристаллических фаз рацемического соединения и твёрдого раствора соответственно, и L для жидкой фазы. Рацемическое соединение может кристаллизоваться в любой пространственной группе, но более вероятно обнаружить его в одной из центросимметричных групп P21/c, P1, Pbca, или C2/с [1].

Схема 17

–  –  –

хиральное вещество проявляет свойство спонтанного расщепления на энантиомеры. По аналогии со схемой 17, фазовую диаграмму для такой системы можно изобразить, как показано на схеме 18.

Этот тип рацемата обладает значительными преимуществами при получении и энантиомерном обогащении нерацемического вещества [11] (см. также раздел 1.2.3), но, к сожалению, встречается лишь у 5-10% хиральных веществ. Важно отметить, что кристаллический образец рацемического конгломерата представляет собой механическую смесь кристаллов энантиомеров. Конгломерат может кристаллизоваться в любой пространственной группе Зонке; наиболее вероятными при этом оказываются группы P212121, P21 или P1 [1].

Схема 18

–  –  –

схемой 17, для системы, формирующей твёрдый раствор во всём диапазоне концентраций энантиомеров, фазовую диаграмму можно изобразить, как показано на схеме 19. Все представители этого типа могут быть дополнительно подразделены на три подтипа (схема 20):

идеальный твёрдый раствор (кривая 1), твёрдый раствор с положительным (2) или отрицательным (3) отклонением от идеальности [1].

Схема 20 Для конгломератов и рацемических соединений, поведение которых не слишком отличается от идеального, фрагменты линий ликвидуса на бинарных фазовых диаграммах (V и W-образные кривые на схемах 17(б) и 18(б)) хорошо описываются уравнениями Шрёдера-ван Лаара (1) и Пригожина-Дефэ (2), приведёнными ниже в упрощённом (без учёта изменения теплоёмкостей системы) виде [146]:

–  –  –

температура плавления чистого компонента, и – энтальпия и температура плавления рацемического соединения; R – универсальная газовая постоянная. Вообще, индексы R и A в нашей работе, как правило, относятся к рацемическому и скалемическому образцам соответственно. Уравнение (1) описывает симметричные фрагменты V-образной кривой или терминальные ветви W-образной кривой; уравнение (2) описывает центральный параболический фрагмент (купол) W-образной кривой. Совместное решение двух уравнений (1) или пары уравнений (1) и (2) по переменной х позволяет найти значения состава(ов) эвтектики.

Кроме кривой ликвидуса и состава эвтектик, важной вычисляемой характеристикой является изменение свободной энергии Гиббса,, сопровождающее образование 25 

–  –  –

Современный интерес к проблемам фазового поведения и кристаллизации хиральных соединений, по нашему мнению, объясняется не только возможностями коммерциализации результатов исследований [11, 12], но и осознанием «ложной простоты» классической схемы поведения хиральных веществ в конденсированной фазе. Так, всё чаще в литературе описываются примеры редких типов кристаллических рацематов (конгломератов, псевдорацематов, аномальных конгломератов) или случаи с осложнённым (полиморфизмом, ограниченной растворимостью энантиомеров, эффектами растворителя и температуры и т. д.) фазовым поведением. В центр исследовательской активности перемещаются особенности кристаллов хирального вещества (проблема увеличения числа симметрически независимых молекул в элементарной ячейке, статистическая разупорядоченность, систематика кристаллоформирующих супрамолекулярных мотивов и т. п.) [21, 148]. Наконец, до сих пор остаётся не ясной взаимосвязь молекулярного строения хирального вещества с его кристаллической структурой и типом фазового поведения.

1.2.2 Современные способы идентификации типа энантиомерных систем

Помимо исследовательского интереса, знание типа «рабочей» энантиомерной системы (другими словами, будет ли то или иное хиральное вещество претерпевать спонтанную кристаллизацию на энантиомеры, формировать молекулярные соединения и т. д.) исключительно важно для химика-практика и химика-инженера. В самом деле, сам выбор стратегии расщепления рацемата (о чём подробнее будет говориться в разделе 1.2.3), а также возможность (или невозможность) энантиомерного обогащения кристаллической или жидкой фазы при кристаллизации полностью определяются типом и особенностями бинарной (при кристаллизации из расплава) и тройной (при кристаллизации из растворителя) фазовой диаграммы (схемы 17-19). Например, обогащение кристаллического образца промежуточного энантиомерного состава возможно лишь тогда, когда этот состав принадлежит постэвтектической области; в ином случае для твёрдой фазы будет наблюдаться падение энантиомерной чистоты, а в маточном растворе её повышение (с параллельным накоплением химических примесей) [11].

26  Для полного выявления типа и особенностей фазового поведения энантиомерной системы необходимо комплексное исследование, включающее в себя (i) построение фазовых диаграмм плавления и растворения с учётом метастабильных фаз, (ii) направленное получение и исследование кристаллической структуры всевозможных твёрдых фаз и (iii) исследование процесса (кинетики) первичной кристаллизации и трансформации кристаллических фаз в твёрдом теле. Понятно, что такой подход требует затрат значительного количества разных ресурсов. По этой причине в современной литературе описано несколько полезных (но не всегда надёжных) диагностических критериев для выявления конгломератов [1, 2]. К их числу относится: наблюдение спонтанного расщепления путём определения (i) энантиомерного состава индивидуального (без двойникования) кристалла или (ii) пространственной группы (или, что значительно лучше, внутренней структуры) кристалла, выбранного из рацемического образца; (iii) расщепление рацемата путём избирательной кристаллизации энантиомеров; (iv) кристаллизация одного энантиомера из рацемата, растворённого в подходящем энантиомерном растворителе; (v) идентичность порошковых дифрактограмм рацемического и энантиомерного образцов; (vi) идентичность колебательных спектров рацемического и энантиомерного поликристаллических образцов; (vii) частичное построение фазовых диаграмм, и анализ термодинамических параметров, включая наблюдение значительной разницы между 18-20oC).

температурами плавления энантиочистого и рацемического образцов (обычно В нашей лаборатории разработано два теста для определения типа рацемата, основанные на принципах (vi) и (vii), а именно использование коэффициента корреляции [149] и корреляционных диаграмм [150] для количественного сравнения колебательных спектров и определения состава эвтектики анализом энантиомерного состава жидкой фазы трёхфазной области энантиомерной системы [150]. Рассмотрим их подробнее.

Колебательная и, в частности, ИК спектроскопия – это чувствительный и доступный метод исследования структурной организации кристаллической фазы. Понятно, что ИК спектр кристаллического конгломерата должен совпадать со спектром кристаллов индивидуального энантиомера [1]. Визуальное сравнение ИК спектров часто оказывается малоинформативным и требует детального отнесения частот спектров, поэтому требуются простые и надёжные критерии их сходства и различия. Для решения этой проблемы было предложено использовать стандартный коэффициент корреляции Пирсона между двумя двумерными цифровыми массивами ( ; ), описывающими соответственно два колебательных спектра; где – это частота колебания (волновое число), а соответствует аналитическому отклику (экстинкции) при данной частоте [149]. Впоследствии подход был дополнен графическим представлением корреляции между двумя спектрами, т. е. отображением спектров в координатах против для их детального и наглядного сравнения. Этот подход был успешно использован для 27  исследования природы рацематов [150]. Для иллюстрации этого подхода на рисунке 1 приведены пары ИК спектров (рацемат и скалемат – красная и синяя кривые соответственно) и корреляционные диаграммы для способного к спонтанному расщеплению гвайфенезина Iа (а) и формирующей рацемическое соединение миндальной кислоты (б). Высокий коэффициент корреляции и компактный характер корреляционной траектории позволяет с высокой достоверностью приписать ЛС гвайфенезин к типу конгломератов.

Рисунок 1. ИК спектры рацемических (красные кривые) и скалемических (синие кривые) образцов гвайфенезина Iа (а) и миндальной кислоты (б) и графическое представление корреляций между ними (чёрные кривые).

В работе [150] был предложен быстрый и эффективный способ прогнозирования типа кристаллизации исследуемого хирального вещества на основании состава его эвтектик,.

Значение = 0.5 является убедительным аргументом в пользу кристаллизации вещества в виде конгломерата. Статистически значимые отличия величины от 0.5 свидетельствуют об образовании в системе рацемического соединения. Для получения значения эвтектического состава оказывается достаточно определить (например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)) энантиомерный состав жидкой фазы, находящейся в равновесии с кристаллическим образцом, содержащим одновременно оба энантиомера в неравном количестве, т. е. с интегральной энантиомерной чистотой 1 ee 0 (получить образец можно, смешав, например, рацемат и скалемат).

В работе [150] этот вывод, а также рабочие формулы для определения состава эвтектики рацемического соединения, были основаны на фундаментальных представлениях об активности компонент в твердой и жидкой фазах. Похожие уравнения также были получены на основании обобщения экспериментальных данных в работе [151]. В принципе, эти же результаты можно получить и из представлений о фазовых диаграммах. Рассмотрим изотермический срез тройной фазовой диаграммы растворимости энантиомерной системы, кристаллизующейся по типу рацемического соединения и конгломерата (см. схемы 17 и 18). Из рисунков видно, что для любой фигуративной точки в трёхфазной области (на схеме 17 – это «R + RS + L» и «S + RS + L»; на схеме 18 – это «R + S + L») энантиомерный состав жидкой фазы равен энантиомерному составу эвтектики.

28  Важно отметить, что состав жидкой фазы, находящейся в равновесии с твёрдым раствором, является функцией энантиомерного состава твёрдой фазы, что схематически изображено пунктирными линиями, соединяющими изотерму и энантиомерную ось RS на схеме

19. Определённые сложности могут возникнуть при тестировании систем с более чем двумя эвтектиками (аномальные конгломераты), т. к. в этом случае можно случайно «пропустить»



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 
Похожие работы:

«ЕРИНА Оксана Николаевна РЕЖИМ РАСТВОРЕННОГО КИСЛОРОДА В СТРАТИФИЦИРОВАННЫХ ВОДОХРАНИЛИЩАХ МОСКВОРЕЦКОЙ СИСТЕМЫ ВОДОСНАБЖЕНИЯ Г. МОСКВЫ 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: кандидат географических наук, доцент ДАЦЕНКО Юрий Сергеевич Москва – 2015 Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«Якушин Роман Владимирович ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА ЭЛЕКТРОРАЗРЯДНОЙ ПЛАЗМЫ 02.00.04 – физическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель д.т.н., профессор Колесников Владимир Александрович Москва2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Физика низкотемпературной плазмы...»

«Пашкевич Елена Борисовна ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ И БИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ОПТИМИЗАЦИИ ПИТАНИЯ РОЗ В УСЛОВИЯХ ЗАЩИЩЕННОГО ГРУНТА Специальность 06.01.04 – агрохимия Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Надежда Владимировна Верховцева Москва – 2014 Содержание: Cтр. Введение.....»

«СОФРОНОВ Александр Петрович ЭВОЛЮЦИЯ И ДИНАМИКА РАСТИТЕЛЬНОСТИ КОТЛОВИН СЕВЕРО-ВОСТОЧНОГО ПРИБАЙКАЛЬЯ 25.00.23 – физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафта Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель доктор географических наук Белов Алексей Васильевич Иркутск 201...»

«ПОШИБАЕВА АЛЕКСАНДРА РОМАНОВНА БИОМАССА БАКТЕРИЙ КАК ИСТОЧНИК УГЛЕВОДОРОДОВ НЕФТИ Специальность 02.00.13 – «Нефтехимия» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор геолого-минералогических наук,...»

«Пашкевич Елена Борисовна ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ И БИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ОПТИМИЗАЦИИ ПИТАНИЯ РОЗ В УСЛОВИЯХ ЗАЩИЩЕННОГО ГРУНТА Специальность 06.01.04 – агрохимия Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Надежда Владимировна Верховцева Москва – 2014 Содержание: Cтр. Введение.....»

«ЛЕ ВИОЛЕТА МИРОНОВНА Радиационный синтез и свойства материала для сорбционных мягких контактных линз на основе N-винилпирролидона, метилметакрилата, дивинилового эфира диэтиленгликоля и ионообменных смол Специальность 02.00.09 “Химия высоких энергий” Диссертация на соискание ученой степени...»

«УДК ЗВЯГИН АНДРЕЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ПРИМЕНЕНИЕ ФОТОЛЮМИНЕСЦЕНТНЫХ НАНОМАТЕРИАЛОВ И ЛАЗЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЛЯ ОПТИЧЕСКОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ Специальность 03.01.02 — «Биофизика» Диссертация на соискание учёной степени доктора физико-математических наук Научные...»

«Даценко Юрий Сергеевич ФОРМИРОВАНИЕ И ТРАНСФОРМАЦИЯ КАЧЕСТВА ВОДЫ В СИСТЕМАХ ИСТОЧНИКОВ ВОДОСНАБЖЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ВОДОХОЗЯЙСТВЕННЫЕ СИСТЕМЫ – ИСТОЧНИКИ ЦЕНТРАЛИЗОВАННОГО ВОДОСНАБЖЕНИЯ 1.1. Развитие городского водоснабжения в...»

«Куропаткина Ольга Викторовна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ПШЕНИЧНЫХ ХЛОПЬЕВ ГОТОВЫХ К УПОТРЕБЛЕНИЮ Специальность: 05.18.01 «Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства» Диссертация на соискание ученой степени...»

«ЧЕРНЫХ Дмитрий Владимирович ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ВНУТРИКОНТИНЕНТАЛЬНЫХ ГОРНЫХ ЛАНДШАФТОВ (НА ПРИМЕРЕ РУССКОГО АЛТАЯ) Специальность 25.00.23 – Физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафтов Диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук Научный консультант д.г.н., проф. В.И....»

«ЭССЕР Арина Александровна НАНОКЛАСТЕРЫ И ЛОКАЛЬНЫЕ АТОМНЫЕ КОНФИГУРАЦИИ В СТРУКТУРЕ ИНТЕРМЕТАЛЛИДОВ 02.00.04 – физическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Блатов Владислав Анатольевич Самара – 2015 Оглавление Введение.. 6 Глава 1. Обзор...»

«Макаревич Павел Игоревич РАЗРАБОТКА МЕТОДА КОМБИНИРОВАННОЙ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ C ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЛАЗМИДНЫХ КОНСТРУКЦИЙ С ГЕНАМИ VEGF165 И HGF ЧЕЛОВЕКА 14.01.05 – Кардиология 03.01.04 – Биохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Е. В. Парфёнова...»

«БИБАЕВА Анна Юрьевна ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЭСТЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРИБРЕЖНЫХ ЛАНДШАФТОВ 25.00.23 – физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафтов Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор географических наук, профессор Черкашин Александр Константинович Иркутск...»

«Соловьев Андрей Сергеевич КРЕМНЕСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА ДИАТОМИТ И ТРЕПЕЛ В АГРОХИМИЧЕСКОМ КОМПЛЕКСЕ МЕР ПРИ КУЛЬТИВИРОВАНИИ ГАЗОННЫХ ТРАВ Специальность 06.01.04 – агрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Надежда Владимировна Верховцева Москва – 2015 Содержание: Cтр. Введение.. 3-9 Глава 1....»

«Волкоморов Виктор Владимирович ИДЕНТИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА РАЗЛИЧНЫХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ТИПОВ 03.01.04 – биохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук...»

«ФЕДОРЕНКО АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ УДК 621.357.2+661.872:882 ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ТИТАНА(ІІІ) СУЛЬФАТА В ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ТИТАНА(IV) ОКСИДА 05.17.03 – техническая электрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: Першина Екатерина Дмитриевна, доктор химических наук, доцент Симферополь – 2015 г. СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 1....»

«Знаменская Татьяна Игоревна МИГРАЦИЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ПОЛЛЮТАНТОВ В СТЕПНЫХ ЛАНДШАФТАХ ЮГА МИНУСИНСКОЙ КОТЛОВИНЫ 25.00.23 – Физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафта Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор географических наук Давыдова Нина Даниловна...»

«Шелаева Татьяна Борисовна Механохимическая активация стекольной шихты Специальность 05.17.11 – Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель кандидат технических наук, профессор Н. Ю. Михайленко Научный консультант доктор технических наук, профессор В. Ф. Солинов Москва – 2015 год Содержание Введение...»

«МОКОЧУНИНА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА УПРОЧНЯЮЩЕЕ МОДИФИЦИРОВАНИЕ ПРОДУКТОВ НЕФТЕПЕРЕРАБОТКИ УГЛЕРОДНЫМИ НАНОЧАСТИЦАМИ 02.00.11 – коллоидная химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор химических наук, профессор...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.