WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

«ПРИМЕНЕНИЕ ОКСИЭТИЛАММОНИЙ МЕТИЛФЕНОКСИАЦЕТАТА (ТРЕКРЕЗАНА) ДЛЯ КОРРЕКЦИИ И КОНТРОЛЯ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ

«ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ И ТЕХНОЛОГИИ

ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ»

На правах рукописи

БОБКОВА



Софья Ниазовна

ПРИМЕНЕНИЕ ОКСИЭТИЛАММОНИЙ МЕТИЛФЕНОКСИАЦЕТАТА

(ТРЕКРЕЗАНА) ДЛЯ КОРРЕКЦИИ И КОНТРОЛЯ ТЕЧЕНИЯ

ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

д.м.н., профессор М.М. Расулов д.х.н., чл.-корр. РАН П.А. Стороженко Москва 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

1. Введение

2. Обзор и анализ литературы

2.1. Современные представления об атерогенезе

2.2. Методы первичной профилактики атеросклероза и ИБС................ 21

2.3. Методы вторичной профилактики атеросклероза и ИБС................ 26

3. Материалы и методы исследования

3.1. Экспериментальная часть

3.2. Клинические наблюдения

4. Результаты и их обсуждение

4.1. Экспериментальная часть

4.1.1. Влияние трекрезана на ферментативную активность клеток в условиях атеросклероза

4.2. Клинические наблюдения

4.2.1. Базисные препараты и физические нагрузки в коррекции состояния больных ГЛП и ИБС

4.2.2. Трекрезан в комплексной коррекции ГЛП и ИБС

4.2.3. Трекрезан и «Океанол» в комплексной коррекции ГЛП и ИБС

4. 2.4. Трекрезан и фенофибрат в комплексной коррекции ГЛП и ИБС

4.2.5. Трекрезан и липостабил в комплексной коррекции ГЛП и ИБС

4.2.6. Трекрезан и системная энзимотерапия в комплексной коррекции ГЛП и ИБС

5. Заключение

6. Выводы

7. Практические рекомендации

8. Список сокращений и условных обозначений

9. Список литературы

10. Приложения

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Одним из приоритетов государственной политики охраны здоровья граждан РФ является сохранение и укрепление здоровья, трудового потенциала и улучшение качества жизни. При этом сохранение здоровья трудоспособного населения как экономической основы общества является важнейшей задачей [4, 134].

Вместе с тем, одной из главных проблем современной медицины является разработка и научное обоснование эффективности лекарственных технологий восстановительного лечения и профилактики социально значимых групп населения, с целью предупреждения возникновения и прогрессирования заболеваний, увеличения продолжительности жизни [146]. Атеросклероз является одним из основных факторов риска возникновения ИБС. Согласно данным ВОЗ [72], в странах с высоким и средним уровнем дохода ИБС занимает ведущее место в структуре заболеваемости, смертности и инвалидизации населения.

Проявлениями этого являются острая коронарная недостаточность, стенокардии напряжения и покоя, ИМ, приводящие к таким осложнениям, как нарушения сердечного ритма, хронической сердечной недостаточности, значительно снижающие качество жизни. Так, если в структуре причин общей смертности в России на долю сердечно - сосудистой патологии приходится более 55%, то внутри класса ИБС занимает основное место (47%), причем просматриваются явные тенденции неуклонного роста этих показателей [2, 56, 109, 131, 212].

Доказано, что снижение риска ССЗ связано не столько с качеством медицинской помощи, сколько с образом жизни и особенностями диеты [188].

Наиболее достоверным фактором риска развития коронарного атеросклероза является ГХС. Известно, что в развитии атеросклероза и ИБС существенное значение имеют различные формы ГЛП, как приобретенные, связанных в большинстве случаев, с характером питания, так и наследственно обусловленные (первичные или семейные ГЛП), детерминированные генетическими дефектами рецепторного связывания ЛП клетками [91, 260].





Поэтому актуально изучение динамики активности лизосомальных липолитических ферментов, которые можно считать маркерами тяжести атеросклеротического процесса, при профилактике и фармакокоррекции ССЗ. При этом известна прямая связь между активностью ХЭ, ФЛА1к, ФЛА1щ,ФЛА2к, ФЛА2щ в Тц и Мн крови и уровнем ОХС, ТГ, ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также коэффициентом атерогенности; обратная корреляция отмечена между активностью этих ферментов и уровнем ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных ИБС и ГЛП [30, 183].

Другим, не менее интересным направлением в исследовании атеросклеротического процесса, является изучение механизмов контроля атерогенеза, связанных с цитокинной активностью ряда белковых факторов. Выявлена роль ферментов класса аминоацил-тРНК-синтетаз — ключевых для обмена веществ.

В частности – тирозил-тРНК-синтетаза (ТирРСаза), будучи расщепленной, обладает цитокинной активностью и стимулирует ангиогенез, способствуя, тем самым, атерогенезу. Гомолог ТирРСазы – триптофанил-тРНК синтетаза (ТРСаза) обладает выраженным антиангиогенным и антиатерогенным действием, связанным с нахождением ее в клетках в форме миниТРС [365, 371]. Известна также взаимосвязь между АРСазами и белокстимулирующим действием аппарата клетки [129, 130].

В развитии ССЗ особое место занимают профессиональные факторы риска, связанные с напряженной трудовой деятельностью. Состояние хронического напряжения сопровождается нарушениями адаптационных механизмов, поддерживающих гомеостаз. При определенных условиях это может привести к значительным расстройствам жизнедеятельности, развитию и прогрессированию заболеваний. Пациенты с тревожными и депрессивными расстройствами и ДЛП составляют группу высокого риска развития и прогрессирования ССЗ.

Психосоциальный стресс и негативные эмоциональные переживания могут явиться причиной развития симптомов психической дезадаптации и влиять на ССС [170, 216, 285]. Наличие умеренной или тяжелой депрессии ассоциируется с повышенным риском развития ИМ и смертности от ИБС [49, 133, 192].

К настоящему времени установлено бесспорное значение нарушений обмена липидов как ведущих патогенетических факторов, участвующих в механизмах развития и прогрессирования коронарного атеросклероза. Обсуждаются возможности их биохимических связей между атеросклерозом и психоэмоциональным стрессом, влияющим на защитные функции эндотелия [259]. Тем не менее, эффекты взаимосвязи метаболизма липидов крови в психобиологии стресса и настроения практически не изучаются, несмотря на важность научной проблемы [193].

Связь высшей нервной деятельности с органами, в т.ч. с сердцем, происходит посредством вегетативной деятельности через различные механизмы. Так, корреляционный анализ зависимостей между степенью эмоционального напряжения и показателями процессов перекисного окисления липидов показал прямую закономерность (чем выше тревога, тем интенсивнее процессы окисления липидов и выше риск ИБС) [5]. Несмотря на широкое применение для лечения больных с сердечно - сосудистой патологией лекарственных средств, они не всегда эффективны и это диктует поиск новых путей оптимизации лечебнопрофилактических мероприятий. Все это требует поиска нестандартных решений в профилактике, лечении и реабилитации больных данной категории [133].

Поэтому совершенствование профилактики, включающей коррекцию факторов риска, лечения ИБС и повышение резервов адаптации продолжает оставаться одной из актуальных задач современной кардиологии и кардиофармакологии [56, 251].

Одним из таких препаратов является трекрезан (Тк), обладающий адаптогенным, антиоксидантным, противовоспалительным действием, а также высокой иммунотропной активностью. Он стимулирует все виды иммунитета: клеточный, гуморальный, фагоцитоз. Тк вызывает усиленную выработку лимфоцитами провоспалительного, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, цитокина -- интерферона (IFN-), который ингибирует продукцию коллагена гладкомышечными клетками, тем самым препятствуя укреплению фиброзной капсулы бляшки, а так же влияет на синтез ТРСазы [190]. Тк по своему спектру действия схож с адаптогенами природного происхождения (жень-шень, элеутерокок, золотой корень и т.п.), однако его эффективность значительно выше. До сих пор побочных эффектов Тк не обнаружено.

В настоящее время лекарственные формы трекрезана (Тк) (таблетки по 0,1г и 0,2г) и порошкообразная субстанция производятся на Усолье - Сибирском химфармзаводе. Трекрезан – белое кристаллическое вещество хорошо растворимое в воде с Тпл 80 – 810С, имеет формулу:

[2 – CH3C6H4OCH2COO] –[NH (CH2CH2OH)3]+ и вид:

В последние годы развитие атеросклероза связывают с патологическими процессами в эндотелии сосудов, в связи с этим, актуальным является и поиск новых, более чувствительных критериев и методов оценки эффективности лечения ССЗ. Внедрение в клиническую практику антиатеросклеротических препаратов, способных защищать сосудистую стенку, обладающих антикоагулянтным и липолитическим действием, уменьшающих поражение эластических волокон и стабилизирующих клеточные мембраны представляет научный и практический интерес. В кардиологической практике данный препарат применялся только при различных формах ИМ, который, в свою очередь, можно квалифицировать как кардиоваскулярный компонент стресс - реакции [96, 148]. Наряду с этим известно, что применение Тк в сочетании с другими группами препаратов усиливает положительные эффекты этих препаратов, нивелирует их побочные действия, а также значительно снижает риск ССЗ и их осложнений у лиц дееспособного возраста [95]. Это позволяет также акцентировать вопросы взаимодействия Тк и базисных лекарственных средств для комплексной коррекции ГЛП и ИБС. Поэтому выяснение эффективности применения отечественного адаптогенного препарата трекрезан на фоне комплексной профилактики и терапии ГЛП и ИБС на ранних сроках их диагностики, а также его применение совместно с ферментными и гиполипидемическими препаратами для повышения стрессоустойчивости представляется весьма актуальным. Следовательно, разработка новых подходов к комплексной профилактике и терапии ГЛП и ИБС с использованием препаратов, обладающих адаптогенным, антиоксидантным и гиполипидемическим действием определила цель настоящего исследования.

Ц е л ь исследования Разработать и апробировать методы применения трекрезана по новому назначению - для комплексной профилактике и терапии ГЛП и ИБС у сотрудников таможенной службы ФСБ РФ с использованием физических нагрузок, адаптогенов, ферментных и гиполипидемических препаратов под контролем клинических, функциональных и биохимических показателей для обеспечения необходимого уровня физической подготовленности военнослужащих при выполнении боевых и других задач в соответствии с их предназначением. Для достижения этой цели необходимо решить следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Выявить влияние адаптогена трекрезан (Тк) на ферментативную активность и липидный обмен в различных тканях при экспериментальном атеросклерозе.

2. Оценить влияние Тк и препаратов различных групп на физическую работоспособность и профессиональную трудоспособность больных ГЛП и ИБС.

3. Провести сравнительный клинико-биохимические анализ влияния адаптогенов и гиполипидемических препаратов на развитие ИБС и ГЛП различных типов.

4. Выявить влияние препаратов различных групп на психофизическое состояние и сердечно - сосудистую систему у больных ГЛП и ИБС.

5. Сравнить действие адаптогена трекрезан в сочетании с препаратами различных групп на течение атеросклеротического процесса при стандартном лечении больных с ГЛП и ИБС.

6. Оценить целесообразность включения препаратов различных групп в программу комплексной реабилитации больных ГЛП и ИБС для повышения эффективности проводимого лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат трекрезан оказывает нормализующее действие на липидный спектр крови и ферментативную активность различных тканей при экспериментальном атеросклерозе.

2. На фоне приема трекрезана отмечается положительная динамика функциональных показателей, психофизического состояния, параметров сердечно сосудистой системы у больных ГЛП и ИБС.

3. При приеме трекрезана совместно с ферментными и гиполипидемическими препаратами отмечается повышение физической работоспособности, улучшение психофизического состояния и параметров сердечно - сосудистой системы у больных ГЛП и ИБС.

4. Включение трекрезана в стандартное лечение больных ГЛП и ИБС приводит к положительным изменениям липидного спектра сыворотки крови, а также ферментативной активности тромбоцитов и моноцитов.

5. Применение липостабила в сочетании с трекрезаном при лечении больных ГЛП и ИБС оказывает положительное влияние и на ферментативную активность тромбоцитов и моноцитов крови.

6. При комплексном применении трекрезана и фенофибрата в лечении ГЛП и ИБС, побочные отрицательные эффекты фенофибрата уменьшаются.

7. Трекрезан усиливает положительное влияние ферментных препаратов на липидный спектр и свертывающую систему крови при назначении их в комплексном лечении больных ГЛП и ИБС.

8. Трекрезан хорошо сочетается с базисными препаратами, применяемыми при лечении больных ИБС и ГЛП.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые:

1. На модели экспериментального атеросклероза изучено влияние препарата трекрезан на липидный спектр, активность протеолитических ферментов, гидролитического комплекса лизосом различных типов клеток (гепатоцитов, клеток интимы аорты, тромбоцитов и макрофагов крови).

2. У больных ГЛП и ИБС (отсутствие ИМ в анамнезе) изучено влияние трекрезана в сочетании с препаратами других групп на клинико - биохимические показатели, активность лизосомальных гидролаз, функциональные показатели, психофизическое состояние, параметры сердечно - сосудистой системы.

3. Установлена целесообразность приема адаптогена трекрезан как дополнение к комплексной стандартной терапии ГЛП и ИБС, так и для повышения физической работоспособности лиц, труд которых связан с физическими нагрузками.

4. Установлена целесообразность приема адаптогена трекрезан для людей, работа которых связана с высокими эмоциональными нагрузками.

5. Выявлены новые свойства известного препарата, что соответствует паспорту специальности: фармакология, клиническая фармакология.

Практическая значимость

1. Полученные результаты доказывают возможность улучшения как первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза, проведению рациональной медикаментозной реабилитации при ГЛП и ИБС, что значительно снизит риск развития сердечно - сосудистых осложнений у лиц дееспособного возраста.

2. Ранняя (доклиническая) диагностика степени активности атеросклеротического процесса с помощью определения активности лизосомальных гидролаз поможет с большей эффективностью начать противоатеросклеротическое лечение больных ГЛП и ИБС.

3. Включение адаптогена трекрезан в сочетании с ферментными и гиполипидемическими препаратами в комплексную коррекцию ГЛП и ИБС позволяет повысить эффективность проводимого лечения у данной категории больных.

4. Доказано существенное повышение эффективности проводимой коррекции основного заболевания, расширение функциональных резервов, повышение работоспособности, что приводило к увеличению длительности безрецидивного периода у больных ГЛП и ИБС.

Сведения о внедрении в практику Практические рекомендации, вытекающие из результатов исследования, использованы в профилактической и лечебной деятельности Центральной поликлиники ФТС России, Александро-Мариинской областной клинической больнице Астраханской обл., а также МЧС 55 г. Москвы при проведении лечебных, диагностических и профилактических мероприятий с применением гиполипидемических, ферментных препаратов и адаптогенов у больных с сердечно - сосудистой патологией (приложения 2, 3, 4).

Отдельные результаты исследования освещаются при чтении лекций по общей и частной патологии в ГБОУ ВПО МГПУ, Московском Университете «Синергия» и ФГОУ ВПО АГТУ (приложения 5, 6, 7).

Апробация материалов работы Основные положения диссертации обобщены, доложены и обсуждены: на VI симпозиуме по биохимии липидов – СПб, 1994г., на 2-й Всероссийской научно - практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» – Ростов-на- Дону, 2008г., на VШ научно - методической конференции ПИФК МГПУ, Москва, 2009г., на 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации» – Волгоград, 2010г., на -й научнопрактической конференции ПИФК МГПУ «Инновационные технологии в физическом воспитании подрастающего поколения». - Москва, 2010 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Современные физкультурнооздоровительные технологии в физическом воспитании» - г. Чайковский, 2011г;

на 7-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии » - Судак, Крым, Украина, 2011г., на Всероссийской конференции «Функциональная диагностика-2011», Москва, 2011г; Всероссийской научно-практической конференции «АФК как эффективная технология реабилитации и адаптации лиц с ограниченными возможностями здоровья», Липецк, 2012; 8-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии » - Судак, Крым, Украина, 2012г.

2. ОБЗОР И АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Современные представления об атерогенезе Чрезвычайно широкая распространенность, высокая частота инвалидизации и смертности трудоспособного населения от ССЗ, в частности, ИБС, во всех развитых странах объясняет то исключительное внимание, которое уделяется изучению ее этиологии и патогенезу [72, 106, 121, 188, 267]. Как известно, морфологической основой ИБС служит поражение коронарных артерий атеросклерозом, патологическим процессом, развивающимся во внутренней оболочке артерий вследствие проникновения и накопления в ней липидов с последующим образованием фиброзных бляшек [231, 347, 353, 369]. Атеросклероз, являясь главной причиной ИБС, сопровождает и осложняет течение гипертонической болезни, что приводит к тяжелым и нередко смертельным последствиям: инфаркту миокарда и инсульту. В России в 2011 г. стандартизованный показатель смертности от болезней сердца и сосудов составил 749 случаев на 100 000 населения [109]. Для сравнения, во Франции этот показатель 182,8 (самый низкий в Европе), в Японии — 187,4. Доказано, что снижение риска ССЗ в этих странах связано не столько с качеством медицинской помощи, сколько с образом жизни и особенностями диеты [56, 188, 216].

В настоящее время выявлено большое количество факторов риска развития атеросклероза и ИБС; они подразделяются на модифицируемые (повышенный уровень в крови общего ХС и ХС ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, низкое содержание ХС ЛГТВП, тромбогенные факторы, артериальная гипертония, ожирение), немодифицируемые (пол, возраст, наличие у ближайших родственников гиперхолестеринемии, ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний), а также связанные с образом жизни (высококалорийное питание с повышенным содержанием животного жира и - холестерина, курение, избыточное употребление алкоголя и сниженная физическая активность). Главные факторы, которыми можно объяснить межпопуляцонные различия в уровнях заболеваемости и смертности от ССЗ, - это артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, низкая физическая активность и ожирение [56, 217, 267].

Однако, вопрос о том, как факторы риска инициируют атероматозный процесс, еще далек от решения.

Заслуживавшие внимания теории и гипотезы относительно патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций.

Загрузка...
Одна исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (липопротеины) и некоторые белки, например фибриноген плазмы крови, иммуноглобулины и, таким образом, инициация развития атеросклероза “привносится” в артериальную стенку из крови (“теории плазменной концепции”). Другое концептуальное видение проблемы объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, наступающим под воздействием различных факторов, в том числе и при старении (“теории сосудистой концепции”) [82, 117, 118].

Среди существующих теорий наибольшее признание получила инфильтрационная теория, успешно развитая Н.Н. Аничковым и его учениками. Предполагается, что в норме липиды, “просачивающиеся” из плазмы крови, проходят без задержки через интиму в адвентицию, удовлетворяя необходимые потребности клеток сосудистой стенки, и “излишки” удаляются из адвентиции через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов повышено, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липоидоза. Действительно, одним из наиболее ярких, ранних и постоянных признаков атеросклеротического поражения является отложение липидов в стенке крупных артерий человека [81, 82, 119].

В последние годы становится все более популярно рассматривать развитие атеросклероза с позиций иммунного воспаления [114, 115, 116]. Аутоиммунный механизм атеросклероза изначально разрабатывался в 70-х годах прошлого столетия под руководством академика А.Н. Климова и соавторов [78, 80, 81, 82]. В настоящее время отмечен явный прогресс в понимании механизмов вовлечения и активации иммунных клеток при атеросклерозе. В частности, стало понятным, что стенка сосуда, также как и другие ткани, находится под иммунным надзором. Помимо аутоантигенов, в атерогенез вовлечены различные семейства молекул воспаления, включая цитокины, интегрины, селектины, клеточные рецепторы, белки острой фазы воспаления [121]. Сложность иммунного ответа при атеросклерозе состоит в том, что цитокины, секретируемые при атеросклерозе, могут оказывать прямо противоположные эффекты - либо проатерогенный, либо атеропротекторный [276, 277, 306]. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами является решающим для прогрессирования атеросклероза [121]. Например, провоспалительным и, следовательно, проатерогенным, является С - реактивный белок [52, 121, 276, 277, 306].

Наиболее выраженными атерогенными свойствами обладают модифицированные, в частности, окисленные липопротеиды. Сами ЛП легко подвергаются аутоокислению, что посредством изменения состава липидов и апо- протеидов и конформации ЛП частиц может вызывать появление у них аутоантигенных свойств и способствовать дальнейшему развитию атеросклероза в соответствии с аутоиммунной теорией [277]. Окисленные ЛПНП являются аутоантигенами, индуцирующими локальный иммунный ответ в бляшке, а также могут стимулировать апоптоз, что играет важную роль в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки [240, 291, 297, 337].

Антиоксиданты участвуют в уплотнении структуры мембраны, что уменьшает доступность кислорода к липидам. Установлено, что перекисное окисление липидов и АОЗ представляют собой единую систему, находящуюся в состоянии динамического равновесия, способную к саморегуляции. АОЗ можно рассматривать, как важнейшую адаптационную систему, обеспечивающую оптимальные условия сохранения этого динамического равновесия. В нормальных условиях между ними существует положительная корреляция, которая у больных ИБС изменяется на отрицательную. К группе антиоксидантов, способных тормозить неферментативное ПОЛ, относится ряд витаминов (токоферолы, ретинолы, аскорбинат, никотинат и др.), флавоноиды, гормоны (тироксин, кортикостероиды, эстрогены), серосодержащие аминокислоты (цистеин, цистин, глуатион), микроэлементы (магний, кальций, цинк и др.), убихиноны [16, 28, 29, 110, 125].

По существу, все теории патогенеза атеросклероза в той или иной степени затрагивают эндотелий как важное звено в цепи последовательных событий, разыгрывающихся в сосудистой стенке [231, 347, 353, 369]. Очаговый характер морфологических проявлений атеросклероза, сочетание различных стадий течения процесса в ближайших участках сосудистого русла свидетельствуют о важной роли стенки артерий в формировании липидных отложений и, в частности, о функциональной неоднозначности состояния эндотелиального барьера при атерогенезе.

Важная роль в регуляции гемостаза отводится эндотелию, антикоагулянтная активность которого в норме преобладает над прокоагулянтной. Однако под воздействием множества факторов (механическое повреждение, вирусные инфекции, тромбин, отложение фибрина, липопротеиды, иммунные комплексы гипергликемия, медиаторы воспаления, цитокины) соотношение может резко измениться в сторону повышения антикоагулянтных свойств.

Наличие структурных повреждений в эндотелии, выстилающим атеросклеротические бляшки послужили поводом для представлений о том, что нарушение целостности эндотелиального монослоя является необходимым условием и предпосылкой развития атеросклеротических изменений [242]. Известно, что неповрежденный эндотелий обладает тромборезистентностью. Эндотелиальные клетки содержат активаторы и ингибиторы плазминогена и, следовательно, являются важным источником фибринолитической. При повреждении эндотелий освобождает во внешнюю среду в латентной форме прокоагулянты, что ведет к активизации системы свертывания. Коллаген оголенного субэндотелиального слоя является субстратом для тромбоцитарной адгезии в местах интимального повреждения [347, 353, 369]. Адгезия Тц к эндотелиальной поверхности так же, как и их агрегация в зоне поражения сосуда, сопровождается локальным формированием и освобождением биологически активных веществ, увеличивающих проницаемость сосудистой стенки (серотонин, брадикинин) и активирующих пролиферацию гладкомышечных клеток (ростовой фактор тромбоцитов), проагрегативного фактора тромбоксана А2, который, в свою очередь, активирует тромбоцитарную агрегацию и формирование тромба [283, 286, 347, 353, 369]. Участие Тц в процессах агрегации и вазоконстрикции опосредуется через метаболиты АрК. Освобождение АрК из мембранных ФЛ происходит под действием ФЛ А2, которая активируется Са++. АК подвергается окислению под действием циклооксигеназы и липоксигеназы. В первом случае образуются эндоперекиси (простагландина (ПГ) G2 и ПГ Н2), которые затем превращаются в ПГ D2, Е2 и F2- альфа, а в эндотелии сосудов - в простациклин ПГ Н2. ПГ Н2 через тромбоксансинтетазу образует ТхА2. Продукты липоксигеназного пути метаболизма АК идентифицированы в виде лейкотриенов. ПГ G2, ПГ Н2, ПГ Е2 и Тх А2 обладают агрегантными свойствами. Наряду с этим ПГ G2, ПГ Н2 и Тх А2, также как и ЛТ (особенно ЛТ С4 и D4), оказывают сильное вазоконстрикторное действие [373, 205]. Другой метаболит АрК

– простациклин ПГ Н2, также вырабатываемый эндотелиальными клетками, является наиболее мощным ингибитором тромбоксана А2. В интактном эндотелии многокомпонентная система, обеспечивающая динамическое равновесие между прокоагулянтами и антикоагулянтами, метаболитами эндотелиальных клеток, а также между веществами, активирующими и тормозящими агрегацию тромбоцитов, способствует поддержанию гомеостаза. Доказано, что эндотелиальный барьер играет активную роль в становлении атеросклеротической бляшки посредством регуляции своей проницаемости. В частности, эндотелиальные клетки могут участвовать в регуляции проницаемости посредством локальной секреции вазоактивных медиаторов. Эндотелий больших сосудов может освобождать простагландины, разрушать брадикинин и генерировать ангиотензин [347, 353, 369].

Характеризуя ведущее патогенетическое звено атеросклероза А.Н. Климов и В.А. Нагорнев [80] отмечают, что в целом вопрос быть или не быть атеросклерозу определяется взаимодействием липопротеидов плазмы крови с артериальной стенкой. Тем самым авторы подчеркивают, что для образования атеросклеротических поражений артерий недостаточно только развития дислипопротеиденемии атерогенного характера, важная роль в этом процессе отводится самой сосудистой стенке. Эндотелий играет важную роль в иммунном воспалении посредством секреции факторов, влияющих на адгезию и проникновение в артериальную интиму иммунных клеток [70, 353, 369].

Адаптивный ответ при атеросклерозе представлен клеточным и гуморальным звеньями ответа [278, 279]. В этой связи следует отметить, что в последние десятилетия все большее и большее значение придают роли моноцитовмакрофагов в развитии атеросклеротических поражений [265, 266, 348, 352].

Инфильтрацию артерий моноцитами-макрофагами отмечали при экспериментальном моделировании атеросклероза у кроликов, свиней, крыс и обезьян [121, 340]. Выявленная адгезия моноцитов на луминальной поверхности артерий, наличие их большого числа непосредственно под эндотелием, а более зрелых макрофагов в глубине интимы свидетельствует в пользу поступления этих клеток из крови. Локальная инфильтрация в участках формирующихся атеросклеротических поражений зачастую сочетается с накоплением Т-лимфоцитов, что указывает на воспалительный характер процесса [121, 258, 342]. Преимущественную локализацию атеросклероза в определенных участках сосуда исследователи объясняют повреждающим действием гемодинамических факторов [243, 261, 323, 351], под воздействием которых эндотелиальные клетки синтезируют макрофагальный хемореактивный фактор, что ведет к накоплению в интиме моноцитов-макрофагов с последующим развитием атеросклероза [342, 374]. Инфильтрация моноцитов-макрофагов в интиме артерий играет важную роль в запуске и развитии атеросклероза. Обычно при обсуждении роли макрофагов в патогенезе атеросклероза исследователи акцентируют внимание на их активное поглощение липидов с последующей трансформацией в пенистые клетки. Этому способствуют фагоцитоз, наличие “скевенджер”- рецепторов и макрофагальные свойства пенистых клеток стенки артерий [266, 351, 352, 374].

В настоящее время известен большой набор активных веществ, секретируемых макрофагами, большая часть из которых непосредственно участвует в патогенезе многих заболеваний, в том числе и атеросклероза, включая ранние этапы его развития. Предполагается, что моноциты-макрофаги поглощают и катаболизируют белки, а затем экспрессируют на своей поверхности их короткие пептидные фрагменты, которые при участии белков активации, осуществляющих рецепторное связывание, передаются Т-лимфоцитам [260, 261, 323, 351]. Наряду с этим показано, что Т-лимфоциты являются ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклероз. Показано присутствие в атеросклеротических поражениях также В-лимфоцитов и плазматических клеток [277, 279, 280]. Так, у больных ИБС, первичной и вторичной ГХС, ГБ отмечается повышение функциональной активности В-лимфоцитов, что проявляется увеличением в крови уровня Ig A, M, G, E [64, 84].

Согласно современным представлениям, наряду с молекулярными и клеточными звеньями атерогенеза, важную роль в развитии ИБС отводят и субклеточным структурам – лизосомам, ферменты которых участвуют в конечных этапах деградации ЛП. Следовательно, все современные теории патогенеза атеросклероза и ИБС предполагают участие лизосомальных ферментов различных типов клеток – Тц и Мн, к которым относятся моноциты и лимфоциты крови, энтероцитов, гепатоцитов, гладкомышечных клеток аорты, кардиомиоцитов как одного из важных звеньев в каскаде метаболических нарушений, характерных для данной патологии [26, 63, 142, 144]. Установлено участие протеолитической системы лизосом в патогенезе атеросклероза, ИБС, ГЛП. Показана роль лизосомальных протеиназ в инициации ишемического некроза миокарда, формировании атеросклеротических бляшек, модификации белковой части ЛПНП [183]. В последнее время проявляется определенный интерес к изучению участия в атерогенезе лизосомальных липолитических ферментов - гидролаз, ответственных за деградацию липидных компонентов ЛП: КЛ (КФ 3.

1.1.3), КХЭ (КФ 3.1.1.13), ФЛЗ А1 (КФ 3.1.1.32) и А2 (КФ 3.1.1.14). Доказано их участие в механизме нарушений обмена липидов и липопротеидов при атеросклерозе. Не менее важна выявленная взаимосвязь между степенью изменений их активности в тромбоцитах и мононуклеарах крови и уровнем липидов крови и коэффициента атерогенности, а также выраженностью клинических симптомов заболеваний сердечнососудистой системы (ИБС, ГЛП и гипертонической болезни) [301, 304, 307, 311, 312, 316, 372].

КЛ отличается широкой специфичностью по отношению к субстрату и осуществляет гидролиз ТГ, ди-, моноглицеридов и ЭХС ЛПНП в лизосомах различных клеток организма с оптимумом рН 4,0-5,0. При экспериментальном атеросклерозе, вызванном введением ХС кроликам, различными авторами отмечается как повышение, так и снижение активности этого фермента в лизосомах гладкомышечных клеток аорты [142]. Наряду с этим установлено снижение активности КЛ в Мн больных ИБС, особенно при наличии в анамнезе инфаркта миокарда. По данным других авторов наблюдается четкая корреляция между активностью этого фермента в Мн больных ГЛП II типа и уровнем ГХС [271]. Отмечено изменение активности этого фермента при церебротендинальном ксантоматозе – заболевании, связанном с нарушением синтеза желчных кислот и накоплением стеролов [62]. Наряду с КЛ особое значение в системе лизосомальных липолитических ферментов, участвующих в регуляции катаболизма ЛП, принадлежит КХЭ. Выявленное снижение активности этого фермента в лизосомах гладкомышечных клеток аорты кролика, коррелирующее с выраженностью морфологических изменений, позволило высказать гипотезу о том, что уменьшение липолитической активности гладкомышечных клеток аорты способствует накоплению в них значительных количеств ЭХС и превращению этих клеток в пенистые [24, 142]. По данным других авторов в атероматозной аорте кроликов при экспериментальном атеросклерозе отмечается активация КХЭ в 2,5 -3,5 раза по сравнению с нормой [272]. Известна версия К. Ugai et al., предположивших, что накопление эфиров в пенистых клетках может быть связано с недостаточностью холестеролэстеразы в лизосомах макрофагов [366]. Описано участие этого фермента в иммуно-воспалительной теории патогенеза атеросклероза и сходство отдельных патогенетических звеньев ревматоидного артрита и ИБС [11]. Повышение в Мн крови активности КХЭ положительно коррелирует с уровнем ГХС у больных ГЛП IIа типа [271]. В то же время имеются данные о снижении активности этого фермента в Мн при ГЛП IIа и IIb типов по сравнению с нормолипемией [48], об участии этого фермента в процессе удаления холестерина из макрофагов [330, 344].

Большое значение фосфолипаз А клеточных и лизосомальных мембран, имеющих оптимум действия при щелочных значениях рН (ФЛАщ), в атерогенезе, по мнению многих авторов, обусловлено их участием в метаболизме липидов клеточных мембран, процессах ПОЛ, синтезе эйкозаноидов и др. [30, 167, 219, 290]. В литературе имеются сведения об активации ФЛА1 различными химическими соединениями [53]. ФЛA2 секретируется в виде профермента, и для ее активации требуется гидролиз специфических пептидных связей. Для проявления каталитической активности ФЛA2 необходим Ca2+ в миллимолярных концентрациях. ФЛA2 имеют ключевое значение в продукции провоспалительных медиаторов – арахидоновой кислоты (АрК) и эйкозаноидов. Все метаболиты АрК называются эйкозаноидами. АрК образуется из фосфолипидов мембраны клеток (лейкоциты, тромбоциты) под действием ФЛ. Высвобождение АрК происходит преимущественно через активацию ФЛА2, а фосфатидилхолин является первичным субстратом. ФЛА2 принимает участие в многочисленных физиологических процессах, включая иммунные реакции, воспаление, пролиферацию, вазо - и бронхоконстрикцию [376].

Роль в атерогенезе лизосомальных ФЛЗ А, проявляющих свою активность при кислых значениях рН (ФЛЗ Ак), в литературе освещена недостаточно.

Имеются лишь единичные исследования, свидетельствующие о повышении (в 12 раз по сравнению с нормой) активности ФЛЗ А2к в Тц кроликов при экспериментальном атеросклерозе, об увеличении освобождения ФЛЗ А2 из лизосом Тц и Мн при и активации и агрегации, об активации ФЛЗ Ак крови больных с острым инфарктом миокарда [57, 368]. Установлено повышение активности ФЛА2 в биоптатах подкожной жировой ткани у больных ИБС, которое было пропорционально степени тяжести ИБС и избыточной массе тела [141].

Таким образом, несмотря на многолетние исследования, в результате которых получены сведения об отдельных механизмах развития атеросклероза, до сих пор остается недостаточно ясным весь комплекс метаболических нарушений, как на уровне клеток и субклеточных структур, так и отдельных специализированных ферментных звеньев. Очевидно, что развитие атеросклероза неразрывно связано с изменениями практически всех систем, участвующих в сохранении гомеостаза.

2.2. Методы первичной профилактики атеросклероза и ИБС Е.И. Чазов выдвинул концепцию интеграции профилактики различных заболеваний, основанную на представлении об общности механизмов развития всех основных заболеваний — атеросклероза, иммунных и онкологических заболеваний, гипертонической болезни, сахарного диабета и т.д. [86]. Из этого следует, что ключ к разгадке патогенеза болезней в одной области медицины может лежать и в соседней области. Поэтому, на первый план выступают мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ. К ним относятся первичная и вторичная профилактика, включающая медикаментозную коррекцию атеросклероза и заболеваний, с ним связанных: гипертонической болезни, ГЛП и ИБС.

Первичная профилактика

• Контроль АД: цель – 140/90 мм. рт. ст. или 130/85 мм. рт. ст. (если ХНК или ХПН);

• Курение: полное прекращение;

• Коррекция липидов (гиполипидемические диеты) Первичная цель – ЛПНП 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) Вторичная цель – триглицериды не 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), ЛПВП не 130 мг/дл (3,36 ммоль/л)

• Физическая активность: минимальная цель – 30 минут 3 – 4 раза в неделю. Оптимально – ежедневно.

• Контроль веса: цель – ИМТ 18,5 – 24,9 кг/м2 Все эти мероприятия подробно описаны в рекомендациях ВНОК 2009 г.

[56]. В них рассматривается комплексный подход к решению проблемы коррекции как первичных, так и вторичных нарушений липидного обмена. Под первичной профилактикой понимают комплекс мер, препятствующих развитию и прогрессированию атеросклероза. Одним из методов первичной профилактики является увеличение двигательной активности у больных с ССЗ. Для обеспечения успеха процесса реабилитации в комплексном лечении лиц с ИБС широко используются специальные программы физической реабилитации с акцентом на ЛФК [8, 15]. Целью этих программ является увеличение максимального поглощения кислорода в результате улучшения функции и активизации резервов сердечно - сосудистой системы [67, 102]. Активные занятия физкультурой не только нормализуют реакции сердечно - сосудистой, дыхательной и других систем, но и восстанавливают приспособляемость выздоравливающего к климатическим факторам, повышают устойчивость человека к заболеваниям, стрессам. При многих заболеваниях правильно дозированные физические нагрузки замедляют развитие болезненного процесса и способствуют быстрейшему восстановлению нарушенных функций. Большие физические нагрузки способствуют значительным сдвигам в организме, нарушению обмена веществ, гипоксии тканей. Отсюда можно сделать вывод: любые физические нагрузки должны быть строго дозированы, выполняться под наблюдением или по рекомендации врача [124, 213, 234, 235, 336, 363]. Основным методом физической реабилитации больных ССЗ являются физические тренировки. Существуют контролируемые (групповые и индивидуальные), неконтролируемые или частично контролируемые физические тренировки больных с ССЗ. Первые обычно проводят в лечебно - профилактических учреждениях – в поликлинике, кардиологическом диспансере, санатории под непосредственным наблюдением врача – специалиста по лечебной физкультуре, а вторые – в домашних условиях по индивидуальному плану при самоконтроле, но с обязательными периодическими осмотрами больного участковым врачом и консультированием специалистом по лечебной физкультуре.

В многочисленных работах продемонстрированы положительные эффекты индивидуально подобранных и контролируемых физических нагрузок на состояние нервной системы, сосудистого русла, сердца, периферических мышц, нейрогуморального статуса, системного воспалительного ответа [74, 194]. Подчеркивается, что у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе дозированная физическая активность способствует улучшению этой толерантности и снижению гликемии; отмечается значимая антидепрессивная эффективность регулярных физических нагрузок. По данным регистра Швеции (2009), преодоление ступенек на работе (не менее 5 этажей в день в течение 12 месяцев) приводит к отчетливому уменьшению окружности талии, массы тела, объема жировой ткани, снижению артериального давления и холестерина ЛПНП. Благоприятные эффекты физической активности продемонстрированы в отношении как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ.

Таким образом, посильная физическая активность (при возможности ее выполнения) показана всем лицам, еще не имеющим ССЗ; она также необходима практически всем больным с хроническими заболеваниями сердечно - сосудистой системы при отсутствии их обострений/декомпенсации. Вопрос об увеличении физической активности кардиологи всех стран считают крайне важным [199].

Под вторичной профилактикой подразумевают мероприятия, предпринимаемые с целью торможения прогрессирования болезни и обратного развития имеющегося атеросклеротического процесса в венечных и иных артериях у лиц уже страдающих ИБС [7, 22, 56, 107, 300]. Борьба с факторами риска ССЗ, повсеместное внедрение средств медикаментозной и немедикатентозной коррекции липидных нарушений рассматривается в настоящее время в качестве одной из основных задач здравоохранения не только в России, но и во всех экономически развитых странах [17, 51, 56, 68, 124, 222]. Рядом крупных исследований доказано, что диетическая и медикаментозная холестеринпонижающая терапия уменьшает заболеваемость ИБС и смертность от нее. Максимальный благоприятный эффект наблюдается у лиц с высоким риском развития ИБС. При уровне ХС сыворотки крови выше 6,2% ммоль/л снижение уровня ХС на 1% означает уменьшение риска возникновения ИБС на 2-3%. Поскольку с помощью диеты и медикаментозной терапии уровень ХС у подавляющего большинства пациентов удается понизить на 20-30%, можно рассчитывать на уменьшение риска возникновения ИБС (или ее осложнений) на 40-60% и более [23, 222]. Необходимость жесткого контроля уровня ХС крови связана с тем, что в основе большинства ССЗ, таких как ИБС, ИМ, инсульт, заболевания периферических артерий, лежит единый патологический процесс — атеросклероз [126].

На основании широкомасштабных эпидемиологических исследований установлена четкая обратная зависимость между распространенностью ССЗ, смертностью больных от этой патологии и содержанием в их рационе ПНЖК

3. Полагают, что терапевтический эффект этих кислот обусловлен их гипохолестеринемическим, гипотриглициридемическим, антнатерогенным, гипотензивным и тромболитическим действием. Антиатерогенный эффекты ПНЖК класса -3 недостаточно изучены. На сегодняшний день известно влияние этих кислот на липиды крови, в частности снижение ХС-ЛНП и повышение ХСЛВП. При профилактическом обследовании эскимосов Гренландии редко регистрировались сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом [10, 275], в том числе - острый ИМ. При достаточно высокой доле жиров в суточном рационе питания у эскимосов Гренландии, по сравнению с питанием населения других скандинавских стран, имелась существенная разница в жирнокислотном составе с преобладанием -3 жирных кислот (эйкозопентаеновой — ЭПК и докозагексаеновой — ДГК жирных кислот). Пищевыми источниками

-3 ПНЖК С18:3 являются зеленые листья, морские водоросли, льняное, рапсовое масла. ЭПК и ДГК содержатся в планктоне, который поедают рыбы, их много в мясе морских животных, которые питаются рыбой, а также в мясе диких животных, питающихся мхом, лишайниками и папоротником, поскольку в некоторых наземных растениях также содержится -линоленовая кислота. Синтез ЭПК и ДГК у человека из пищевой -линоленовой кислоты происходит довольно медленно. Кроме того, этот процесс зависит от поступления в организм

-6 ПНЖК из таких растительных масел, как подсолнечное, соевое и кукурузное, которые содержат линолевую кислоту. Снижение уровней ХС-ЛНП происходит за счет снижения ТГ и ХС-ЛОНП. ПНЖК -3, по мнению ряда авторов, снижают синтез ТГ и Апо-В печени, способствуют эвакуации ЛОНП из кровотока печенью и периферическими тканями, а также через повышение экскреции желчных кислот [136]. Антиатеротромбогенные эффекты -3 жирных кислот реализуются несколькими путями, в частности, путем повышения фибринолитической активности за счет увеличения уровня тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора. Отмечено умеренное снижение АД, что может объясняться снижением вазоконстрикции в ответ на действие катехоламинов и ангиотензина. Описано повышение эндотелий-зависимой релаксации коронарных артерий в присутствии в рационах питания -3 ПНЖК в ответ на действие брадикинина, серотонина, аденозин дифосфата и тромбина [236, 305]. Известно также антиаритмогенное действие -3 ПНЖК (ЭПК и ДГК), которые встраиваются в мембраны кардиомиоцитов, влияя на функцию Nа+ ионных каналов и на их модификацию [214, 248]. Другим механизмом снижения сердечно - сосудистой смертности, в частности внезапной смерти, является положительное влияние -3 ПНЖК на повышение вариабельности сердечного ритма [281, 324].

На развитие атеросклероза оказывает влияние комплекс этиологических факторов. Увеличение степени риска развития болезни связано с повышенным содержанием в пище животного жира, поваренной соли, высокой калорийностью пищи и недостаточным потреблением пищевых волокон, витаминов и микроэлементов. Этиологические факторы входят в число тех, с которыми можно и нужно бороться, чтобы предотвратить прогрессирование артериальной гипертонии, потерю трудоспособности, снижение качества жизни, развитие атеросклероза и ИБС с их возможными осложнениями (инфаркт, инсульт и др.) В связи с этим, бесспорное значение в профилактике и лечении этого заболевания и основных его факторов риска придается диетотерапии [141]. При этом наиболее выраженное влияние на патогенетические механизмы атеросклероза оказывает модификация жирового компонента рациона [123]. В настоящее время для лечения стенокардии используют гемодинамически активные препараты (нитраты, - адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ), воздействующие на сократительную способность сердца или на коронарный кровоток через механизмы гемодинамической нагрузки (снижение пред/ постнагрузки и уменьшение адренергической стимуляции сердца). Однако применение этих групп препаратов часто бывает ограниченно и/или недостаточно.

2.3. Методы вторичной профилактики атеросклероза и ИБС Оптимизация репаративных процессов в поврежденном миокарде при ИБС — важная клиническая задача, разрешении которой может помочь метод стстемной энзимотерапии (СЭТ), основанный на кооперативном воздействии смесей ферментов, преимущественно протеолитического действия. Основные препараты СЭТ — вобэнзим и флогэнзим (Мукос Фарма, Германия). Эти препараты, влияя на ключевые патофизиологические процессы, оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммунокорригирующее и анальгезирующее действие [164]. Всасывание энзимов происходит путем резорбции их интактных молекул в тонкой кишке посредством активного транспорта, через межклеточные промежутки. Энзимы образуют комплексы с транспортными белками крови (а1-антитрипсином, а2- макроглобулином), маскируя антигенные детерминанты энзимов. Комплексы энзим-антипротеаза мигрируют в системном кровотоке, проявляя свою активность в любом патологическом очаге. СЭТ предусматривает влияние энзимов на ряд физиологических и патологических процессов [150]. Применение СЭТ у больных ИБС перспективно, однако большинство вопросов, связанных с применением СЭТ при ИБС: влияния препаратов СЭТ на показатели гемостаза, реологические свойства крови, клиническую эффективность их включения в состав комплексного лечения больных стенокардией напряжения, остаются открытыми.

Вторичная профилактика

Медикаментозная терапия [157]:

- Коррекция липидов (гиполипидемические препараты)

- Первичная цель – ЛПНП 100 мг/дл (2,6 ммоль/л);

- Вторичная цель – триглицериды не 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), ЛПВП не 130 мг/дл (3,36 ммоль/л);

- Лечение диабета: цель – гемоглобин А1с7% (наибольшая фракция гемоглобина взрослых - гликолизированный) (гипогликемическая терапия);

- Антитромботические средства/антикоагулянты, антиагреганты;

- -адреноблокаторы;

- Ингибиторы АПФ.

Достижение идеальных значений показателей липидного обмена у населения является абсолютно нереальной задачей даже в наиболее развитых странах.

Поэтому мероприятия по первичной профилактике ИБС считаются показанными лишь лицам с достаточно высоким уровнем ХС и наличием ряда других факторов риска ИБС [56, 211, 220].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
Похожие работы:

«ГОЛИВЕЦ ЛИДИЯ ТУХФАТОВНА БОЛЕЗНЬ ФАБРИ: КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНО – ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ 03.02.07 «генетика» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Д.м.н. Захарова Е.Ю. Москва 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ..2 ВВЕДЕНИЕ...6 Актуальность темы исследования..6 Степень разработанности темы исследования.8 Цель...»

«ЛЕ ВИОЛЕТА МИРОНОВНА Радиационный синтез и свойства материала для сорбционных мягких контактных линз на основе N-винилпирролидона, метилметакрилата, дивинилового эфира диэтиленгликоля и ионообменных смол Специальность 02.00.09 “Химия высоких энергий” Диссертация на соискание ученой степени...»

«УДК 622.276.6 Диева Нина Николаевна ГИДРОДИНАМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТЕРМОХИМИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ПЛАСТЫ ТРУДНОИЗВЛЕКАЕМЫХ УГЛЕВОДОРОДОВ Специальность: 01.02.05 – Механика жидкости, газа и плазмы диссертация на соискание учёной степени кандидата технических наук Научный руководитель: кандидат физико-математических наук Кравченко Марина Николаевна МОСКВА 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«САЛЕНКО ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА ПРОГРАММИРОВАНИЕ УРОЖАЙНОСТИ ОЗИМОЙ ПШЕНИЦЫ В ЗОНЕ УМЕРЕННОГО УВЛАЖНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ОПТИМИЗАЦИИ ПРИМЕНЕНИЯ МИНЕРАЛЬНЫХ УДОБРЕНИЙ 06.01.04 агрохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор Есаулко...»

«Белякова Пелагия Алексеевна ПАВОДКОВЫЙ СТОК РОССИЙСКИХ РЕК ЧЕРНОМОРСКОГО ПОБЕРЕЖЬЯ КАВКАЗА Специальность 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: проф., д.г.н. Христофоров А.В. Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ СТОКА РОССИЙСКИХ РЕК ЧЕРНОМОРСКОГО ПОБЕРЕЖЬЯ...»

«ОХЛОПКОВ АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ СВОЙСТВА ТОВАРНОЙ СЫРОЙ НЕФТИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ИДЕНТИФИЦИРОВАТЬ ИСТОЧНИК НЕФТЯНОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ ПРИРОДНОЙ СРЕДЫ 03.02.08 Экология (химические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор ЗОРИН...»

«СОФРОНОВ Александр Петрович ЭВОЛЮЦИЯ И ДИНАМИКА РАСТИТЕЛЬНОСТИ КОТЛОВИН СЕВЕРО-ВОСТОЧНОГО ПРИБАЙКАЛЬЯ 25.00.23 – физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафта Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель доктор географических наук Белов Алексей Васильевич Иркутск 201...»

«Куропаткина Ольга Викторовна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ПШЕНИЧНЫХ ХЛОПЬЕВ ГОТОВЫХ К УПОТРЕБЛЕНИЮ Специальность: 05.18.01 «Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства» Диссертация на соискание ученой степени...»

«ГОЛОВАНОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ КОМПЛЕКСНАЯ КОРРЕКЦИЯ ЗДОРОВЬЯ МУЖЧИН В УСЛОВИЯХ АЭРОБНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры...»

«РАЕНБАГИНА ЭЛЬМИРА РАШИДОВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЭКСПЛУАТАЦИИ ГАЗОБАЛЛОННЫХ АВТОМОБИЛЕЙ ПУТЕМ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ СЛИВА ГАЗА Специальность 05.22.10 – Эксплуатация автомобильного транспорта Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель доктор технических наук, профессор Певнев Н.Г. Омск –...»

«БЕККЕР Татьяна Борисовна ФАЗООБРАЗОВАНИЕ И РОСТ КРИСТАЛЛОВ В ЧЕТВЕРНОЙ ВЗАИМНОЙ СИСТЕМЕ Nа, Bа, B // O, F 25.00.05 – минералогия, кристаллография ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук НОВОСИБИРСК – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ОБЪЕКТА ИССЛЕДОВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...»

«Ростокина Елена Евгеньевна ПОЛУЧЕНИЕ ОСОБО ЧИСТЫХ УЛЬТРАДИСПЕРСНЫХ ПОРОШКОВ АЛЮМОИТТРИЕВОГО ГРАНАТА ЗОЛЬ-ГЕЛЬ МЕТОДОМ 02.00.01 – неорганическая химия (химические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор химических наук Гаврищук Евгений Михайлович Нижний Новгород –...»

«ТОРРЕС МИНЬО КАРЛОС ХАВЬЕР ОЦЕНКА СОРТОВ АМАРАНТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОХИМИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТОДОВ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ НА ОСНОВЕ ЛИСТОВОЙ БИОМАССЫ Специальности: 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений 06.01.09 овощеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научные руководители: доктор, б. наук, профессор М. С. Гинс; доцент, к. с-х. наук Е.В....»

«ЕРИНА Оксана Николаевна РЕЖИМ РАСТВОРЕННОГО КИСЛОРОДА В СТРАТИФИЦИРОВАННЫХ ВОДОХРАНИЛИЩАХ МОСКВОРЕЦКОЙ СИСТЕМЫ ВОДОСНАБЖЕНИЯ Г. МОСКВЫ 25.00.27 – гидрология суши, водные ресурсы, гидрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: кандидат географических наук, доцент ДАЦЕНКО Юрий Сергеевич Москва – 2015 Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«ИВЧЕНКО НАТАЛИЯ ВИТАЛЬЕВНА УДК 543.422.3+543.067.5+543:544.344+543.33 ИНДИКАТОРНЫЕ ПЛЕНКИ НА ОСНОВЕ ОТВЕРЖДЕННОГО ЖЕЛАТИНОВОГО ГЕЛЯ С ИММОБИЛИЗОВАННЫМИ ГИДРОКСИКСАНТЕНОВЫМИ КРАСИТЕЛЯМИ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИМИ РЕАГЕНТАМИ 02.00.02 — аналитическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель кандидат химических наук, доцент Решетняк...»

«Волкоморов Виктор Владимирович ИДЕНТИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА РАЗЛИЧНЫХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ТИПОВ 03.01.04 – биохимия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук...»

«ХМЕЛЕВА МАРИНА ВАСИЛЬЕВНА ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХИМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НЕСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛГИДРАЗИНА В ИНЕРТНОЙ СРЕДЕ, В ПРИСУТСТВИИ КИСЛОРОДА, ВОДЫ, АТМОСФЕРНОГО ВОЗДУХА И ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО РАЗРЯДА Специальность 03.02.08 экология (химические науки) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических...»

«                      ШИЛЯЕВА ЮЛИЯ ИГОРЕВНА ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФАЗОВЫХ ПЕРЕХОДОВ I РОДА В НИТЕВИДНЫХ НАНОКРИСТАЛЛАХ (In, Sn, Zn) В ПОРАХ АНОДНОГО Al2O3 Специальность 02.00.04 – физическая химия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: доктор...»

«Лебедев Артем Евгеньевич МОДЕЛИРОВАНИЕ И МАСШТАБИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ПОЛУЧЕНИЯ АЭРОГЕЛЕЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ 05.17.08 Процессы и аппараты химических технологий ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель доктор технических наук, профессор Н.В. Меньшутина Москва 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение Литературный обзор Типы аэрогелей и способы их получения 1.1...»

«Знаменская Татьяна Игоревна МИГРАЦИЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ПОЛЛЮТАНТОВ В СТЕПНЫХ ЛАНДШАФТАХ ЮГА МИНУСИНСКОЙ КОТЛОВИНЫ 25.00.23 – Физическая география и биогеография, география почв и геохимия ландшафта Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор географических наук Давыдова Нина Даниловна...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.