WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

«Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ

ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»

На правах рукописи

БОЧКОВ

ПАВЕЛ ОЛЕГОВИЧ

Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка различных

лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук



Научный руководитель: доктор биологических наук А.А. Литвин Москва 2015 Оглавление

Общая характеристика работы

Глава 1. Обзор литературы

Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ и технологических приемов получения лекарственных форм на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов

1.1 Вспомогательные вещества, используемые в процессе изготовления лекарственных форм с заданными свойствами

1.2 Факторы, оказывающие влияние на биологическую доступность лекарственных веществ

1.2.1 Влияние вспомогательных веществ на биодоступность лекарственных препаратов

1.2.2 Влияние технологических приемов получения лекарственных форм на оптимизацию фармакокинетических свойств

1.3 Корреляция данных теста «Растворение» с фармакокинетическими параметрами изучаемых лекарственных форм

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Объекты исследования

2.2 Реактивы

2.3 Аналитическая аппаратура и средства измерений

2.3.1 Основные аналитические приборы

2.3.2 Вспомогательные устройства

2.4 Экспериментальные животные

2.5 Методы

2.5.1 Способы отбора образцов плазмы крови животных

2.5.2 Способ сбора суточной мочи и кала у крыс

2.5.3 Экстракция афобазола и соединения М-11 из плазмы крови, а также суточных сборов мочи и кала животных

2.5.3.1 Экстракция афобазола и соединения М-11 из образцов плазмы крови животных

2.5.3.2 Экстракция афобазола и соединения М-11 из образцов суточного сбора мочи и кала животных

2.5.4 Количественное определение афобазола и соединения М-11................. 75 2.5.5 Построение калибровочных кривых афобазола и соединения М-11...... 76 2.5.6 Метрологическая характеристика методик определения афобазола и соединения М-11

2.5.7 Тест «Растворение» таблетированных форм афобазола

2.5.8. Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных

2.5.9 Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Фармакокинетическая оценка фармацевтической композиции афобазола с модифицированным высвобождением

Введение

Материалы и методы

Результаты и их обсуждение

Заключение

Глава 4. Сравнительная фармакокинетика афобазола в плазме крови кроликов после однократного введения таблеток с модифицированным высвобождением и выпускаемых промышленностью

4.1. Фармакокинетическая оценка афобазола в таблетках с модифицированным высвобождением различных составов

4.1.1. Оценка относительной биодоступности афобазола из таблеток с модифицированным высвобождением различных составов

4.2. Фармакокинетическая оценка лекарственной формы афобазола основания с модифицированным высвобождением в увеличенной дозировке

4.2.1. Фармакокинетика и относительная биодоступность афобазола из таблеток с модифицированным высвобождением (100 мг)

4.3. Фармакокинетическая оценка лекарственной формы афобазола дигидрохлорида с модифицированным высвобождением на основе Kollidone SR

4.3.1. Фармакокинетика и относительная биодоступность афобазола из таблеток с модифицированным высвобождением (100 мг)

Заключение

Глава 5 Биофармацевтическая оценка таблеток афобазола различных составов, изготовленных по различным технологиям

Введение

5.1 Биофармацевтические факторы, учитываемые при разработке новых лкарственных форм

5.2 Оценка субстанции афобазола в рамках биофармацевтической классификационной системы

5.3 Сравнительная кинетика высвобождения афобазола из таблетированных ЛФ с обычным и модифицированным высвобождением





Заключение

Общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список условных сокращений

Список литературы

Нормативные ссылки

–  –  –

Актуальность проблемы. Создание селективных анксиолитиков, сходных по противотревожным свойствам с бензодиазепинами, но не обладающих их побочными эффектами, не вызывающих зависимости и синдрома отмены, является центральной в современной психофармакологии (Воронина Т. А., Середенин С. Б. // Эксперим. и клин. фармакол. 2002. Т. 65, №. 5. С. 4-17; Meerts C., Absalom A. // Anaesthesia & Intensive Care Medicine. 2013. Vol, 14. №. 8. P. 355Решение этой задачи реализуется в двух направлениях – поиске новых активных соединений среди веществ психотропного действия и совершенствовании лекарственных форм уже известных препаратов. Первое направление требует длительного времени (7 и более лет) и больших затрат, в то время как второе может быть выполнено значительно быстрее, где важнейшую роль играют фармакокинетические и биофармацевтические исследования (Жердев В.П., Литвин А.А. // Клиническая фармакокинетика. 2005. №2(3). С. 1-3).

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта разработан оригинальный селективный анксиолитик афобазол, не обладающий гипноседативным, миорелаксантным и амнестическим эффектами, характерными для бензодиазепинов (Незнамов Г. Г. и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2001. Т.

64, №2. С. 15-19; Середенин С.Б. и др. // Вестник РАМН. 1998. № 11. С. 3-9;

Seredenin S.B. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2003. № 1-2. P. 494-509).

Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что афобазол является эффективным анксиолитиком и по результативности действия не уступает диазепаму и оксазепаму (Аведисова А. С. и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 8, № 3. С. 16-19; Незнамов Г. Г. // Психиатрия и психофармакотерапия (экстравыпуск). 2006. С.17-23). В отличие от бензодиазепинов, афобазол характеризуется высокой переносимостью и отсутствием «синдрома отмены» после прекращения приема (Аведисова А. С. и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т. 8, № 3. С. 16-19). В то же время, изучение фармакокинетики афобазола и его метаболитов после перорального введения препарата показало, что лекарственное вещество и его продукты биотрансформации элиминируют из организма животных с высокой скоростью (Середенин C. Б. и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2007. Т.70, №2.

С. 59-64). Следовательно, возникает необходимость применения таблетированной лекарственной формы афобазола через короткие временные интервалы и на протяжении длительного времени для поддержания эффективных концентраций анксиолитика в системном кровотоке. Таким образом, разработка лекарственной формы афобазола с модифицированным высвобождением является актуальной с точки зрения упрощения режима дозирования препарата.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с плановой темой НИР Федерального государственного бюджетного научного учреждения «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ госрегистрации 01. 2006 06601).

Степень разработанности проблемы. В последние десятилетия широкое распространение получили работы, направленные на создание и оптимизацию лекарственных форм с модифицированным высвобождением активного компонента (Natarajan J. V. et al. // J. Controlled Release. 2014. Vol. 193. P. 122– 138). Интерес исследователей в данной области обусловлен рядом преимуществ подобных лекарственных форм, в частности, упрощением режима дозирования, поддержанием концентрации действующего вещества в органах и тканях организма в более узком диапазоне значений без резких перепадов, а также частичным или полным устранением побочных эффектов (Sanchis J. et al. // Nanomedicine. 2010. Vol. 5, №. 6. P. 915-935). В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует единственная лекарственная форма афобазола с обычным высвобождением (Середенин С.Б. и др. 2006. Патент РФ № 2289403). Объекты исследования, представленные в данной диссертационной работе, включены в заявку на патент (Середенин С.Б. и др. 2015. Заявка на патент РФ № 2015131471).

Цель исследования. Выбор оптимальной таблетированной лекарственной формы афобазола с модифицированным высвобождением, приготовленной на основе полимерных носителей с применением фармакокинетических и биофармацевтических подходов.

Задачи исследования.

1) Модифицировать методику количественного определения афобазола и его основного метаболита (М-11) в биологическом материале с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

–  –  –

5) Изучить на кроликах фармакокинетику таблетированной лекарственной формы увеличенной дозировки с модифицированным высвобождением афобазола основания в дозе 120 мг/кг в сравнении с таблетками афобазола, выпускаемыми промышленностью.

–  –  –

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное фармакокинетическое и биофармацевтическое исследование фармацевтической композиции и опытных серий таблеток афобазола с модифицированным высвобождением.

При изучении фармакокинетики таблеток афобазола в дозе 40 мг/кг, приготовленных по разным технологиям (Т-2, Т-3, Т-4), была отобрана оптимальная лекарственная форма с модифицированным высвобождением афобазола основания (Т-3), после введения которой, действующее вещество более длительно определяется в плазме крови и медленнее выводится из организма животных. На основе данной лекарственной формы были приготовлены таблетки с увеличенной дозировкой афобазола (Т-5).

Афобазол более длительно определяется в плазме крови животных после введения лекарственных форм с модифицированным высвобождением афобазола основания в дозе 120 мг/кг (Т-5) и афобазола дигидрохлорида в дозе 40 мг/кг (Т-6) по сравнению с лекарственной формой афобазола с обычным высвобождением.

Проведенные биофармацевтические исследования с субстанциями афобазола основания и афобазола дигидрохлорида показали, что благодаря высокой проницаемости молекул анксиолитика через клеточные мембраны (in vivo) и равновесной растворимости (in vitro), лекарственное вещество относится к первому классу биофармацевтической классификационной системы (БКС).

Научно-практическая значимость. На основании комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования выбраны оптимальные лекарственные формы афобазола с модифицированным высвобождением (Т-5 и Т-6), которые рекомендованы к фармакодинамическим испытаниям с целью последующего внедрения в медицинскую практику.

Применение таблеток афобазола, приготовленных на основе полимерных носителей, позволяет увеличить продолжительность пребывания анксиолитика в организме, что будет способствовать оптимизации фармакотерапии.

Изменение характера высвобождения афобазола из лекарственных форм на основе полимерных носителей, установленное в опытах in vitro, согласуется с полученными в опытах in vivo данными о наличии пролонгированных свойств у экспериментальных прописей таблетированных лекарственных форм по сравнению с таблетками афобазола, выпускаемыми промышленностью.

Методология и методы исследования. Методология исследования заключалась в использовании комплексного многоэтапного фармакокинетического и биофармацевтического подхода в выборе оптимального состава и технологии лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением. Количественное определение афобазола проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Фармакокинетику фармацевтической композиции афобазола основания и субстанции афобазола дигидрохлорида изучали после однократного перорального введения у крыс в дозе 25 мг/кг.

Фармакокинетику таблетированных лекарственных форм афобазола изучали после однократного перорального введения у кроликов в дозах 40 мг/кг и 120 мг/кг. Для подтверждения выявленных in vivo закономерностей проведены фармацевтические исследования субстанций и таблеток афобазола in vitro. Расчет фармакокинетических параметров проведен с использованием модельно-независимого метода. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием методов математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

–  –  –

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 1-4 июня 2010 г., пансионат «Клязьма», XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

(Москва, 2012 г.); IV съезде фармакологов России «Инновация в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.); Евразийском конгрессе «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2013 г.); IX Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: Вопросы медицины»

(Москва, 2013 г.).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно воспроизведена и модифицирована методика количественного определения афобазола и его метаболитов в биоматериале, проведены фармакокинетические и биофармацевтические исследования различных лекарственных форм афобазола с модифицированным высвобождением в сравнении с таблетками, выпускаемыми промышленностью, обработаны результаты, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи (в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ), а также 3 статьи и 5 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 193 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: оглавление, общую характеристику работы, обзор литературы, материалы и методы, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список условных сокращений, нормативные ссылки, библиографический указатель, включающий работы на русском (29) и иностранных языках (266), таблиц - 21, рисунков - 16.

–  –  –

Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ и технологических приемов получения лекарственных форм на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов Выбор конкретных веществ в процессе разработки новых лекарственных препаратов зависит от ряда физико-химических свойств рассматриваемых вариантов соединений (Zhang M.-Q., Wilkinson B. // Curr. Opin. Biotechnol. 2007.

Vol. 18, №6. P. 478-488; Vistoli G. et al. // Drug Discovery Today. 2008. Vol. 13, № 7P. 285-294). При этом растворимость активного ингредиента играет в подавляющем большинстве случаев определяющую роль. Наиболее распространенной стратегией в фармацевтической индустрии является выбор веществ или их модификаций, физико-химические свойства которых не являются ограничением для изготовления лекарственных форм (ЛФ) с обычным высвобождением. В случае, если соединение не удовлетворяет названному критерию, наиболее распространенный подход заключается в использовании некоторой соли данного вещества. Так, описываемое в данной работе соединение афобазол в виде основания является при нормальных условиях аморфным веществом, что ведет к необходимости использования дополнительных носителей для создания ЛФ на его основе. В то же время его соль 2-(2-морфолиноэтилтио) дигидрохлорид хорошо растворима в воде и 5-этоксибензилимидазола используется при изготовлении ЛФ с обычным высвобождением, которая на данный момент присутствует на фармацевтическом рынке. Однако растворимость основного компонента лекарственного препарата оказывает неоднозначное влияние на свойства изготавливаемой ЛФ (Di, L. et al. // Drug Discovery Today.

2012. Vol. 17, №. 9. P. 486-495). Так, исследователи с одной стороны сталкиваются с необходимостью повышать растворимость с целью увеличения биологической доступности препарата, и в то же время контролировать профиль растворения для хорошо растворимых веществ с тем, чтобы нивелировать резкие скачки концентраций препарата в системном кровотоке, а также увеличить время пребывания лекарственного вещества (ЛВ) в организме. Клинические исследования таблеток афобазола показали, что препарат быстро всасывается из ЖКТ в системный кровоток (Жердев В. П. и др. // Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2009. № 2, 3 (15, 16). С. 205-206). В то же время известно, что афобазол и его метаболиты элиминируют из организма животных и человека с высокой скоростью (Бастрыгин Д. В. и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2011. Т.

74, №. 7. С. 22-26; Середенин C. Б. и др. // Эксперим. и клин. фармакол. 2007. Т.

70, №2. С. 59–64). Поэтому ЛФ афобазола с обычным высвобождением не может обеспечить длительное поддержание эффективных концентраций анксиолитика в системном кровотоке, необходимых для длительной терапии тревожных расстройств. Данная особенность ЛФ афобазола с обычным высвобождением ведет к необходимости частого приема анксиолитика, что может создавать дополнительные неудобства. Создание ЛФ афобазола с постепенным высвобождением ЛВ в системный кровоток может быть реализована с использованием дополнительных вспомогательных веществ, влияющих на профиль растворения препарата.

Наличие в составе ЛФ высокомолекулярных вспомогательных веществ является одним из основных факторов, влияющих на степень и скорость всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток (Kang H. C. et al. // J. Controlled Release. 2012. Vol. 164, №. 3. P. 256-264; Prakash S.

et al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2011. Vol. 63, №. 14. P. 1340-1351). Известно, что вспомогательные вещества (ВВ), вводимые в состав ЛФ, могут взаимодействовать как между собой, так и непосредственно с ЛВ. Как следствие, такие взаимодействия сопровождаются изменением химических свойств, стабильности ЛФ, фармакокинетики, биотрансформации и фармакологической активности препарата (Felber A. E. et al. // Biomater. 2012. Vol. 33, №. 25. P. 5955-5965;

Yamashita F., Hashida M. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2013. Vol. 65, №. 1. P. 139-147).

Высокомолекулярные соединения (ВМС) используются также в качестве носителей активного компонента в ЛФ с заданными свойствами для повышения биологической доступности (БД) и увеличения периода полувыведения препарата (Hunter A. C. et al. // Nanomed: Nanotechol. Biol. Med. 2012. Vol. 8. P. S5-S20;

Yousefi A. et al. // J. Controlled Release. 2013. Vol. 170, №. 2. P. 209-218).

1.1 Вспомогательные вещества, используемые в процессе изготовления лекарственных форм с заданными свойствами Производство готовых лекарственных средств предполагает использование различных ВВ. Применение ВВ позволяет придать лекарственному веществу удобную для применения форму и влиять на биологическую доступность действующего вещества, являясь его носителем. Примером носителей такого рода могут быть иониты, различные сорбенты, полимеры или циклодекстрины (Chen M. C. et al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2013. Vol. 65, №. 6. P. 865-879; Lalatsa A. et al.

// J. Controlled Release. 2012. Vol. 161, №. 2. P. 523-536; Li J. et al. // Biomater. 2012.

Vol. 33, №. 7. P. 2310-2320; Mishra D. et al. // Biomat. 2011. Vol. 32, №. 15. P. 3845Используемые ВВ должны отвечать ряду требований. Данные соединения должны обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия ЛВ и особенностей его фармакокинетики. Используемые количества ВВ должны быть биологически безвредны, не оказывать токсического и аллергизирующего действия. Также, ВВ не должны взаимодействовать как с ЛВ, так и с упаковочными материалами (Chen M. L. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2008. Vol. 60, №. 6. P. 768-777; Pilcer G., Amighi K. // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 392, №. 1. P. 1-19).

Загрузка...

Значительная часть химических соединений, проявивших во время скрининга фармакологическую активность, имеют низкую растворимость в воде.

В свою очередь, затруднение перехода ЛВ в раствор вызывает отсутствие корреляции дозы и фармакологического эффекта, а также снижает биологическую доступность ЛВ (Алексеев К.В. и др. // Вестник новых медицинских технологий.

2012. Т. 9, № 4. С. 43–47). Такие подходы, как химическая модификация ЛВ, связывание ЛВ с магнитными носителями, заполнение липосом, получение твердых дисперсных систем, введение в рецептуру дополнительных веществ различной природы, ковалентное и нековалентное связывание с ВМС широко используются как для улучшения биофармацевтических свойств ЛВ, так и с целью понижения их токсичности и раздражающего действия (Lee C. H. et al. // Biomater. 2011. Vol. 32, №. 28. P. 6683-669; Shirsand S. B. et al. // Int. J. Pharm. Bio Sci. 2010. Vol. 1, №. 1. P. 1-12).

Современное получение ЛФ немыслимо без использования большой группы ВВ органического и неорганического происхождения, как ионогенного, так и неионогенного характера. По своей природе ВВ могут быть как природными, так и синтетическими. Данные соединения могут существенно влиять на БД, продолжительность, интенсивность и характер действия лекарств (Hamid K. A. et al. // Int. J. Pharm. 2009. Vol. 379, №. 1. P. 100-108). Ведущее место в арсенале ВВ, позволяющих получать лекарства с заданными свойствами, принадлежит поверхностно-активным веществам (ПАВ) (Beig A. et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm.

2012. Vol. 81, №. 2. P. 386-391). В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ, ВВ можно разделить на несколько разных групп.

ВВ используются как для создания дисперсионных сред в жидких ЛФ, так и в качестве наполнителей для твердых ЛФ; а также в качестве основ для мазей и суппозиториев (вода, этанол, глицерин) (Jannin V. et al. // Int. J. Pharm. 2014. Vol.

466, №. 1. P. 109-121). Количество таких компонентов (в процентах) от общей массы лекарственной формы не нормируется.

К группе пролонгаторов относят ВВ, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме. В случае быстрого выведения, либо разрушения ЛВ в организме возникает необходимость частого введения препарата, что может вызывать дополнительные сложности. Создание пролонгированных ЛФ может быть направлено, в том числе, на увеличение времени между повторным приемом препарата за счет длительного поддержания в крови терапевтических активных концентраций ЛВ. Пролонгирующим компонентам предъявляются дополнительные требования необходимости поддержания оптимального уровня ЛВ в крови, а также отсутствие резких колебаний его концентрации (Baki G. et al.

// J. Drug Deliver. Sci. Technol. 2009. Vol. 19, №. 2. P. 133-137).

Стабилизирующие ВВ (желатоза, производные метилцеллюлозы, твин 80, поливинилпирролидон, бентониты и др.) имеют большое значение для таких гетерогенных систем как эмульсии и суспензии, которые, в свою очередь, широко востребованы в изготовлении лекарственных препаратов из труднорастворимых и нерастворимых лекарственных средств. Необходимой также является стабилизация ЛВ как химических соединений различной природы.

Дополнительно под стабилизацией может подразумеваться устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации (Hu S. G. et al. // Biomater.

2003. Vol. 24, №. 16. P. 2685-2693).

ВВ, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость (ПВП, твин 80, другие ПАВ) - солюбилизаторы. ВВ данной группы применяются с целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых ЛВ. Свойства и фармакологическая активность ЛВ определяются как особенностями их взаимодействия с рецепторами и ферментами, так и их водной растворимостью.

Помимо взаимодействия с молекулами воды, растворимость ЛВ определяется также свойствами образующегося комплекса ЛВ – ВВ и, в этой связи, изменение растворимости может быть неоднозначным. Взаимодействие между составными частями ЛФ может носить как характер химических связей с энергией 40-140 ккал/моль (силы Ван-дер-Ваальса), так и характер электростатического притяжения, обусловленного полярностью и возникновением водородных мостиков с энергией порядка от 0,5 до 10 ккал/моль.

Таким образом, смешанный характер взаимодействия между атомами, молекулами и ионами составных частей ЛФ обуславливает ее новые физикохимические свойства. Это отражается в изменении растворимости, коэффициента диффузии, коэффициента липидно-водного распределения, и как следствие - в изменении проникающей способности действующего вещества через биологические мембраны (Goole J. et al. // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 393, №. 1. P. 17Таким образом, введение солюбилизаторов в состав ЛФ изменяет БД лекарственного соединения (Carrier R. L. et al. // J. Controlled Release. 2007. Vol.

123, №. 2. P. 78-99). Дополнительно использование солюбилизаторов может использоваться для уменьшения дозировки ЛВ за счет более быстрого и полного всасывания препарата (Sarode A. L. et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2014. Vol. 86, №. 3. P. 351-360).

Поверхностно-активные вещества (ПАВ) - амфифильные молекулы, которые накапливаются в пространстве между гидрофобными и гидрофильньными соединениями и снижают поверхностное натяжение. Из-за присутствия и гидрофильньных и гидрофобных областей, ПАВ обычно используются в качестве эмульгаторов, солюбилизаторов, детергентов и веществ, улучшающих смачивание. Различают ионные и неионогенные ПАВ. Увеличенная гидрофобность и отсутствие заряда делают неионогенные ПАВ менее токсичными для биологических мембран по сравнению с ионными. Кроме того, неионогенные ПАВ являются более эффективными солюбилизаторами нерастворимых в воде ЛВ (Bhatt D. et al. // J. Chem. Thermodyn. 2014. Vol. 74. P.

184-192; Ouellet-Plamondon C. M. et al. // Colloids Surf., A: Physicochem. Eng.

Aspects. 2014. Vol. 444. P. 330-337). Ряд работ посвящен исследованию проницаемости биологических мембран под воздействием таких ПАВ, как: натрия лаурилсульфат (Rege B. D. et al. // J. Pharm. Sci. 2001. Vol. 90, №. 11. P. 1776-1786), твин 80 (Wagner D. et. al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2001. Vol. 50. P. S13-S31), твин 20 (Yamagata T. et. al. // Drug Metab. Dispos. 2007. Vol. 35, №. 7. P. 1142-1148), плюроник P85 (Batrakova E. V. et. al. // Pharm. Res. 2004. Vol. 21, №. 12. P. 2226плюроник L61 (Krylova O. O., Pohl P. // Biochem. 2004. Vol. 43, №. 12. P.

3696-3703), кремофор EL (Wagner D. et. al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2001. Vol. 50.

P. S13-S31), кремофор RH40 (Tayrouz Y. // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 73, №.

5. P. 397-405), лецитины и стеролы подобные фосфолипидам (Goole J. et. al. // Int.

J. Pharm. 2010. Vol. 393, №. 1. P. 17-31).

Помимо прочего, широкое применение в качестве солюбилизаторов находят

-циклодекстрины (БЦД) (Challa R. et. al. // Aaps Pharmscitech. 2005. Vol. 6, №. 2.

P. E329-E357). Хотя БЦД и являются гидрофильными (так же как их комплексы), их растворимость в воде относительно низкая. Причина этого факта связана с высокой энергией кристаллической решетки (Loftsson T., Brewster M. E. // J.

№. 11. а также с Pharm. Pharmacol. 2010. Vol. 62, P. 1607-1621), внутримолекулярными водородными связями, которые препятствуют взаимодействию с молекулами воды (сольватации). Для преодоления данного ограничения были синтезированы производные БЦД путем ввода заместителей в определенные положения глюкозных колец, что приводило к снижению количества внутримолекулярных водородных связей и, как следствие, к увеличению растворимости. Среди типичных примеров таких производных можно выделить метил-БЦД, гидроксипропил-БЦД и сульфобутиловый эфир БЦД (Brewster M. E. et. al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 34, №. 2. P. 94-103). Однако помимо высокой растворимости такая модификация БЦД может часто приводить к увеличению токсичности. Так, из приведенных выше производных БЦД наиболее безопасными являются гидроксипропил-БЦД и сульфобутиловый эфир БЦД (Loftsson T., Brewster M. E. // J. Pharm. Pharmacol. 2010. Vol. 62, №. 11. P.

1607-1621). Кроме того, было показано, что фармакокинетические параметры многих ЛВ практически не изменяются после их совместного парентерального введения с данными производными БЦД (Kurkov S. V. et. al. // J. Pharm. Sci. 2012.

Vol. 101, №. 12. P. 4402-4408). Общий механизм реакции комплексообразования включает экзотермическое взаимодействие между молекулами ЛВ с внутренней полостью циклодекстрина (ЦД) (что характеризуется отрицательным значением энтальпии), и замещение молекул воды во внутренней полости ЦД молекулой ЛВ (что характеризуется отрицательной энтропией). Кроме того, присутствие небольших количеств гидрофильньных полимеров (таких как ПВП) или определенных солей (к примеру, натрия ацетата либо натриевой соли салициловой кислоты) вместе с БЦД, как было показано ранее, стабилизировало комплексы ЛВ-ЦД посредством увеличения эффективности взаимодействи ЛВ с ЦД либо формированием растворимых в воде комплексов ЛВ – ЦД (Brewster M.

E. et. al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 34, №. 2. P. 94-103). Также было установлено, что гидрофильные полимеры могут вызывать состояние перенасыщенности раствора ЛВ (Di Cagno M. et. al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2013. Vol.

48, №. 4. P. 775-780). С целью увеличения растворимости БЦД и использования для стабилизации комплексов ЛВ-ЦД, были синтезированы и изучены полимеры на основе декстранов с включенными молекулами БЦД (Kurkov S. V. et. al. // J.

Pharm. Sci. 2012. Vol. 101, №. 12. P. 4402-4408). Такой подход позволил увеличить растворимость полученных комплексов по сравнению с БЦД, а также избежать стерических затруднений при "раскрытии" молекул ЦД. Необходимо также упомянуть, что FDA разрешает применение декстрана в качестве пищевой добавки.

Корригенты (сиропы, полисахариды, эфирные масла) используются для возможности исправлять вкус, цвет и запах лекарственных средств. Данная группа веществ используется, в основном, в детской практике (Suzuki H. et. al. // Int. j. Pharm. 2004. Vol. 278, №. 1. P. 51-61).

Стоит отметить, что четкой принадлежности вещества к той или иной группе может не быть. Это связано с тем, что одно и то же вещество часто может использоваться в разных качествах (Yu G. et. al. // Journal of Ocean University of China. 2007. Vol. 6, №. 1. P. 16-20).

В настоящее время в качестве ВВ часто используют ВМС как синтетического, так и природного происхождения. Полимеры природного происхождения образуют части животных клеток, белков, углеводов, нуклеиновых кислот и, в этой связи, широко используются при изготовлении различных ЛФ, в некоторых случаях играя ключевую роль в изменении скорости высвобождения ЛВ (Dai S. et al. // Soft Matter. 2008. Vol. 4, №. 3. P. 435-449).

Примерами полимеров природного происхождения, которые находят применение, могут служить полисахариды, камеди, крахмал и др. (Luo Y. et al. // Food Hydrocolloids. 2013. Vol. 31, №. 2. P. 332-339). Использование природных биодеградируемых полимеров остается актуальным ввиду их распространенности в окружающей среде, а также высокой биосовместимости и возможности простой химической модификации (Sonia T. A. et al. // Drug discovery today. 2012. Vol. 17, №. 13. P. 784-792).

Большое внимание среди ЛФ уделяется так называемым системам направленной доставки на основе полимерных веществ. Использование подобных систем позволяет накапливать целевое ЛВ в заданном участке ткани, органа.

Подобное избирательное накопление действующих веществ в очаге поражения позволяет устранить возможное нежелательное воздействие лекарственного средства на здоровые органы и ткани, повысить его эффективность, а также снизить расход препарата (Aryal M. et al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2014. Vol. 72.

P. 94-109).

Полисахариды широко используются при создании систем направленной доставки лекарств в качестве полиэлектролитов, образующих многомерные слои на основе различных факторов взаимодействия, таких как гидратация, внутренний состав, распределение заряда, химическая модификация и пр. Есть два основных фактора, которые делают полисахариды как природного, так и синтетического происхождения важным материалом, используемым в бионанотехнологии: (1) гликозидные связи, которые могут быть легко разрушены гидролитическими ферментами и в этой связи являющиеся биодеградируемыми; (2) присутствие положительно заряженных аминогрупп (NH3+), отрицательно заряженных карбоксильных групп (COO-), либо сульфитных групп (SO32-). Наличие разноименно заряженных функциональных групп в составе полисахаридов придают им свойство самоорганизующихся полиэлектролитов в процессе формирования нано- или микрочастиц (Raveendran S. et al. // Nanomedicine:

Nanotechnology, Biology and Medicine. 2013. Vol. 9, №. 5. P. 605-626).

Примером полисахарида, используемого для создания систем направленного транспорта, является хитозан (Jayakumar R. et al. // Biotechnol. Adv.

2011. Vol. 29, №. 3. P. 322-337), представляющий собой положительно заряженный полисахарид. Широкое распространение хитозана обусловлено его высокой биосовместимостью, биодеградацией, невысокой токсичностью, а также доступностью и невысокой стоимостью (Kean T. et al. // Adv. Drug Deliver. Rev.

2010. Vol. 62, №. 1. P. 3-11). К отличительным особенностям хитозана относят высокую плотность положительного заряда, обусловленную протонированием аминогрупп в его структурной цепи. Таким образом, принимая во внимание отрицательный заряд слизистых оболочек, созданы системы направленной доставки лекарств (Elzatahry A. A. et al. // J. Appl. Polym. Sci. 2009. Vol. 111, №. 5.

P. 2452-2459), основанные на мукоадгезивных свойствах хитозана.

В последнее десятилетие особый интерес представляют т.н.

полиэлектролитные комплексы (ПЭК), образующиеся в результате электростатического взаимодействия разноименно заряженных природных биополимеров. С учетом специфики применения созданы разные ЛФ ПЭК на основе хитозана: наночастицы, микрочастицы, таблетки, гели, мембраны и проч.

(Boddohi S. et al. // Biomacromol. 2009. Vol. 10, №. 6. P. 1402-1409). Описаны имплантируемые системы доставки лекарств в виде мембран на основе хитозана (Mi F. L. et al. // J. Biomater. Sci., Polym. Ed. 2001. Vol. 12, №. 8. P. 835-850).

Отмечена их меньшая цитотоксичность и более низкая скорость деградации по сравнению с синтетическими материалами. Используются подобные системы доставки, изготовленные также на основе альгинатов (Shi J. et al. // J. Membr. Sci.

2010. Vol. 352, №. 1. P. 262-270), а также хитозан – альгинатных электролитных комплексов (Chen T. W. et al. // J. Appl. Polym. Sci. 2006. Vol. 102, №. 5. P. 4528Альгинаты представляют собой природные водорастворимые линейные полисахариды, добываемые из бурых и морских водорослей. Как отмечают авторы (George M. et al. // J. Controlled Release. 2006. Vol. 114, №. 1. P. 1-14), содержание альгинатов в водорослях может достигать до 40% сухого веса сырья.

Альгинаты состоят из чередующихся 1 – 4 связанных остатков -L - гулуроновой и -D- маннуроновой кислот. Таким образом, за счет карбоксильных кислотных групп молекулы альгинатов приобретают отрицательный заряд и способны электростатически взаимодействовать с различными положительно заряженными катионами, образуя гели (Luo Y., Wang Q. // Int. J. Biol. Macromol. 2014. Vol. 64. P.

353-367). Скорость высвобождения лекарственного средства подобных систем может быть изменена путем взаимодействия препарата с полимером, а также путем химической иммобилизации препарата в полимерной цепи с помощью реакционноспособных групп карбоновой кислоты (Gong R. et al. // Carbohydr.

Polym. 2011. Vol. 85, №. 4. P. 869-874). Данные виды гелей обычно используют для инкапсулирования водорастворимых препаратов, белков и биоактивных факторов (Joshi A. et al. // Acta biomaterialia. 2011. Vol. 7, №. 11. P. 3955-3963), например, бычьего метгемоглобина (Ribeiro A. J. et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2005.

Vol. 25, №. 1. P. 31-40) и бычьего сывороточного альбумина (Vandenberg G. W. et al. // J. Controlled Release. 2001. Vol. 77, №. 3. P. 297-307). Инкапсуляция белков и биологически активных факторов в ионно-сшитые альгинатные гели может в значительной степени повысить их эффективность и направленность действия, что было показано в обширном исследовании (Yang L., Liu H. // Powder Technol.

2013. Vol. 240. P. 54-65). Описаны ПЭК альгинатов с хитозаном, используемые для создания нанотрубок, нано- и микрочастиц, мазей/гидрогелей, нитей и проч.

(Saether H. V. et al. // Carbohydr. Polym. 2008. Vol. 74, №. 4. P. 813-821).

Используются такие ПЭК как для доставки низкомолекулярных соединений (Liu H.-J. et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2010. Vol. 36, № 11. P. 1286–1294), так и для создания систем доставки макромолекул, таких как пептиды, белки и нуклеотиды (Zhang Y. et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011. Vol. 77, № 1. P. 11–19). Известны примеры инкапсулирования противоопухолевых (Tavakol M. et al. // Carbohydr.

Polym. 2009. Vol. 77. № 2. P. 326–330), глазных (Motwani S.K. et al. // Eur. J. Pharm.

Biopharm. 2008. Vol. 68, № 3. P. 513–525), легочных (Elzatahry A. A et. al. // J. Appl.

Polym. Sci. 2009. Vol. 111, №. 5. P. 2452-2459), противовоспалительных лекарственных средств (Wong T.W. et al. // J. Control Release. 2002. Vol. 84, № 3. P.

99–114), а также антибиотиков в виде мазей (Zhao Q.S. et al. // J. Sol-Gel Sci.

Technol. 2010. Vol. 54, № 2. P. 232–237). Отмечается также, что ПЭК на основе хитозана и альгинатов при введении в их состав плюроников в качестве поверхностно активных веществ, могут использоваться в качестве

– солюбилизаторов, когда целевое соединение плохо растворимо в воде (Das R.K. et al. // Nanomed. 2010. Vol. 6, № 1. P. 153–160). Показано снижение уровня глюкозы у крыс, больных диабетом, при использовании капсул для перорального введения, изготовленных на основе липоинсулина, инкапсулированного в альгинат – хитозановую систему (El-Sherbiny I.M. // Carbohydr. Polym. 2010. Vol. 80, № 4. P.

1125–1136).

Пектин представляет собой широко распространенный природный полисахарид, который является основным составляющим компонентом клеточных стенок высших растений. Состав молекул пектина отличается в зависимости от источника, что в свою очередь влияет на его функциональные свойства (Ridley B.L. et al. // Phytochem. 2001. Vol. 57, № 6. P. 929–967), например, на желатирующую способность. Отличительным свойством пектина является возможность использовать его для создания систем направленной доставки лекарств в кишечнике (Sinha V.R., Kumria R. // Int. J. Pharm. 2001. Vol. 224, № 1–2.

P. 19–38). Такое свойство пектина обусловлено его разрушением только под действием специфических пектинолитических ферментов. Однако ввиду высокой растворимости пектина для защиты приготовленных на его основе систем доставки лекарств при прохождении желудка и тонкого кишечника используют его различные модификации (Sriamornsak P. // Expert Opin. Drug Deliv. 2011. Vol.

8, № 8. P. 1009–1023).

Для направленной доставки белков могут быть использованы системы на основе магнитных наночистиц, включенных в ПЭК полисахаридов.

Отличительной особенностью таких систем доставки является стадия синтеза магнитных наночастиц, которая проводится непосредственно в матрице ПЭК.

Помимо прочего, в случае использования таких систем отмечается возможность снижения их токсического эффекта по сравнению с другими магнитными наночастицами за счет увеличения эффективности экскреции самих наночастиц (Dai S. et al. pH-Responsive polymers: synthesis, properties and applications // Soft Matter. 2008. Vol. 4. № 3. P. 435–449). Исследованы биоадгезивные свойства, а также эффективность направленной доставки систем на основе магнитных частиц, включенных в состав хитозан–альгинатных ПЭК (Wittaya-areekul S. et al.

// Int. J. Pharm. 2006. Vol. 312, № 1-2. P. 113–118; Zhang Y. et al. // Eur. J. Pharm.

Biopharm. 2011. Vol. 77, № 1. P. 11–19).

Каррагинан является природным линейным сульфатированным полисахаридом, добываемым из красных водорослей (Prajapati V.D. et al. // Carbohydr. Polym. 2014. Vol. 105. P. 97–112). В зависимости от используемого сырья и методов экстракции, выделяют три основных типа: каппа()-, иота()- и лямбда() каррагинан, которые различаются по степени замещения

– сульфогрупп. Желатирующей способностью обладают только - и – каррагинан, первый из который устойчивый и негибкий, а второй подвижный и эластичный.

Принимая во внимание отрицательный заряд сульфогрупп, данный полисахарид вступает во взаимодействия с положительно заряженными молекулами, что в свою очередь может быть использовано для создания комбинированных материалов, например, на основе каррагинана и хитозана (Piyakulawat P. et al. // AAPS PharmSciTech. 2007. Vol. 8, № 4. P. 120–130). В фармацевтической промышленности каррагинаны используют в качестве желатирующих, стабилизирующих агентов, а также в качестве загустителей (Yu G. et al. // J. Ocean University of China. 2007. Vol. 6, №. 1. P. 16-20).

–  –  –

глюкозамина. Гиалуровая кислота входит в состав соединительных, эпителиальных, а также нейрональных тканей живых организмов (Ekici S. et al. // Carbohydr. Polym. 2011. Vol. 84, № 4. P. 1306–1313). Материалы, изготовленные на основе гиалуровой кислоты, обладают ферментативной и коллоидной устойчивостью, низкой цитотоксичностью, варьируемыми размерами (Xu X. et al.

// Soft Matter. 2012. Vol. 8, № 12. P. 3280–3294). Гиалуровая кислота также используется в морфогенезе, при лечении воспалений и заживлении ран (Prez R.A. et al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2013. Vol. 65, № 4. P. 471–496). Благодаря наличию в составе молекул гиалуровой кислоты карбоксильных групп, данное соединение также широко используется для создания ПЭК с катионными биополимерами (Contreras-Ruiz L. et al. // Cornea. 2010. Vol. 29, № 5. P. 550–558).

Описаны композитные полимерные пленки на основе ПЭК хитозана с гиалуровой кислотой (Manna U. et al // Biomacromol. 2009. Vol. 10, № 9. P. 2632–2639).

Отмечена pH–зависимость высвобождения действующего вещества и низкая токсичность таких материалов. Разработан новый класс биологически совместимых и биодеградируемых композитных гидрогелей на основе водорастворимого хитозана и окисленной гиалуровой кислоты либо альгинатов без добавления химически сшивающего агента (Tan R. et al. // Carbohydr. Polym.

2012. Vol. 87, № 2. P. 1515–1521). Отмечена возможность использования гиалуровой кислоты в сочетании с коллагеном для формирования полувзаимопроникающих сетей с последующим инкапсулированием фибробластов и хондроцитов для формирования кровеносных сосудов (Ji C. et al. // Biomater. 2011.

Vol. 32, № 36. P. 9719–9729).

Ксантановая камедь представляет собой гетерополисахарид, вырабатываемый бактериями Xanthomonas Campestris. Основная структурная цепь состоит из пяти повторяющихся углеводных остатков, двух -D-глюкозных остатков, соединенных по первой и четвертой позиции с основной цепью, двух маннозных остатков и глюкуроновой кислоты в боковой цепи (Garca-Ochoa F. et al. // Biotechnol. Adv. 2000. Vol. 18, № 7. P. 549–579). Ксантановую камедь относят к природным анионным полиэлектролитам ввиду наличия остатков уксусной и пировиноградной кислот. С 1968 г. FDA (Управление по контролю пищевых продуктами и лекарственных препаратов, США) не ограничивает количественное использование ксантановой камеди в пищевой и фармацевтической промышленности. Это связано, прежде всего, с отсутствием токсичности и природным происхождением данного соединения. Известны примеры использования ксантановой камеди для приготовления таких систем с pH– зависимым высвобождением, включенных в них, веществ (Phaechamud T., Ritthidej G.C. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2007. Vol. 33, № 6. P. 595–605). Также ксантановая камедь может быть использована для приготовления криогелей, которые используются, в частности, для инкапсулирования различных ферментов (Liu H. et al. // Materials Chemistry and Physics. 2011. Vol. 129, № 1–2. P. 488–494).

Другим примером экзополисахарида является геллановая камедь, которая вырабатывается бактериями Pseudomonas Elodeac (Giavasis I. et al. // Crit. Rev.

Biotechnol. 2000. Vol. 20, № 3. P. 177–211). Структурная цепь геллановой камеди состоит из повторяющихся блоков глюкозы, глюкуроновой кислоты и рамнозы в соотношении 2:1:1. При растворении в воде приобретает отрицательный заряд.

Ввиду биосовместимости и невысокой токсичности геллановая камедь используется как в пищевой (там же), так и тканевой инженерии (Silva-Correia J.

et al. // J. Tissue Eng. Regenerative Med. 2011. Vol. 5, № 6. P. e97–e107).

Особенностью геллановой камеди является температурная зависимость ее желатирующих свойств (Prajapati V.D. et al. // Carbohydr. Polym. 2013. Vol. 93, №

2. P. 670–678).

Гуммиарабик, или аравийская камедь, представляет собой сложный полисахарид, состоящий из смеси кальциевых, магниевых и калиевых солей полисахаридных кислот, структурная цепь которых состоит из 1, 3 – связанных D-галактопиранозильных блоков с различными белками (Ali B.H. et al. // Food Chem. Toxicol. 2009. Vol. 47, № 1. P. 1–8). Как природный гликопротеин с высокой растворимостью и низкой вязкостью даже в высоких концентрациях, гуммиарабик является превосходным эмульгатором, а также используется для приготовления систем направленной доставки на основе ПЭК ввиду его высокого отрицательного заряда в нейтральных и слабокислотных растворах (там же).

Коллаген является одним из самых распространенных белков на земле (Parenteau-Bareil R. et al. // Mater. 2010. Vol. 3, № 3. P. 1863–1887). Известны различные ЛФ на основе коллагена. Применяют коллаген как самостоятельное лекарственное средство (также в смеси с другими лекарственными веществами), так и в качестве вспомогательного вещества. Ввиду возможности создания материалов различной пространственной ориентации и формы на основе коллагена, его используют для создания таблетированных ЛФ, различных покрытий и вставок, частиц, в основах мазей и суппозиториев, в качестве эмульгатора и стабилизатора, а также при создании различных ЛФ направленной доставки. На основе коллагена in vitro созданы 3D – модели мембран, клеток и тканей, которые могут быть использованы для визуализации и изучения процессов жизнедеятельности организма и различных патологий (там же).

Одним из наиболее доступных, возобновляемых и разносторонних природных полимеров является крахмал (Assaad E. et al. // Int. J. Pharm. 2010. Vol.

394, № 1-2. P. 75–84), который состоит из двух полисахаридов: амилозы (структура с неразветвленной цепью, к которой остатки глюкозы присоединены в

– 1,4 – положениях) и амилопектина (разветвленная структурная цепь, к которой остатки глюкозы присоединены в точках разветвления по – 1,6 – положениям). Крахмал используется как при создании твердых ЛФ, так и в качестве стабилизатора суспензий и эмульсий. На основе карбоксиметилкрахмала создана ЛФ мезаламина для его направленной доставки в кишечник (Friciu M. M.

et al. // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2013. Vol. 85, № 3, Part A. P. 521–530).

Отличительной особенностью данной ЛФ является pH – устойчивость, невысокая стоимость сырья и простота изготовления. При использовании карбоксиметилкрахмала с высоким содержанием амилозы в качестве ВВ созданы таблетированные ЛФ с контролируемым высвобождением активного компонента (Calinescu C. et al. // Int. J. Pharm. 2007. Vol. 343, № 1–2. P. 18–25).

Отмечается (Friciu M. M. et. al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013. Vol. 85, №. 3.

P. 521-530) использование лецитинов, особенно фракций с высоким содержанием фосфатидилхолина, как в качестве самостоятельных лекарственных средств, так и в качестве ВВ для создания различных ЛФ (там же), таких как липосомы, мицеллы и эмульсии. Лецитины используют для повышения резорбции, в качестве солюбилизаторов, а также для снижения токсичности (Qureshi A. I. et al.

// Adv. Drug Deliver. Rev. 2005. Vol. 57, №. 2. P. 281-302).

Также, в качестве ВВ при изготовлении различных ЛФ широко применяются синтетические полимеры: полипропиленгликоль (ПЭГ) и его сополимеры, полиакриловая кислота, поливиниловый спирт (ПВС), полиэтиленоксид различных молекулярных масс (ПЭО), поливинилпирролидон (ПВП), эфиры целлюлозы, твин-80 и другие. Среди эфиров целлюлозы карбоксиметилцеллюлоза и ее натриевая и калиевая соли являются одними из наиболее востребованных в области биомедицинских приложений (Siepmann J. et al. // Adv. Drug Deliver. Rev. 2012. Vol. 64. P. 163-174).

ПЭГ широко используется в качестве материала оболочек ввиду его биосовместимости и растворимости в воде. Oishi и соавт. (Oishi M. et al. // J.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
Похожие работы:

«Балабаньян Вадим Юрьевич ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ФОРМ ФАКТОРОВ РОСТА НЕРВНОЙ ТКАНИ, ФЕНАЗЕПАМА И ПАКЛИТАКСЕЛА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Научный консультант Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,...»

«КАРБУШЕВА ЕВГЕНИЯ ЮРЬЕВНА РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТРОПОКСИНА 14.04.01 – Технология получения лекарств Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ доктор фармацевтических наук, профессор К.В. Алексеев МОСКВА, 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 11 1.1....»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«ГОРИН Сергей Федорович РАЗРАБОТКА МОДЕЛИ СИСТЕМЫ ЦЕНООБРАЗОВАНИЯ ДЛЯ РЕГИОНАЛЬНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук 14.04.03 – организация фармацевтического дела...»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«БЕРЕЖНАЯ ЕЛИЗАВЕТА СЕРГЕЕВНА КОНЦЕПЦИЯ СТРАТЕГИЧЕСКОГО ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ НА РЕГИОНАЛЬНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук 14.04.03 – организация фармацевтического дела Пятигорск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКА ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ В ГЛАВА 1 СТРАТЕГИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА.. Диалектика инноваций как инструмент стратегии развития системы 1.1 лекарственного обращения.. Инновационные...»

«ГРИБАКИНА ОКСАНА ГЕННАДЬЕВНА Взаимодействие афобазола с маркерным субстратом изоформы цитохрома Р450 CYP2C9 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Геннадий Борисович Колыванов Москва 2015 Оглавление Введение...7 Глава Обзор...»

«ЯКУШЕВ ВАДИМ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Фитилев Сергей Борисович доктор...»

«Озерова Ирина Витальевна ВЫЯВЛЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВНОВЬ РАЗРАБОТАННЫХ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ 14.03.06. – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Островская Рита Ушеровна Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА...»

«КОВАЛЕВА Мария Александровна ФАРМАКОЛОГИЯ ХИНОНОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОЦЕНЕННАЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Шабанов П.Д. доктор медицинских наук Макарова М.Н. Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.