WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

«ВЫЯВЛЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВНОВЬ РАЗРАБОТАННЫХ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ

ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»

На правах рукописи

Озерова Ирина Витальевна

ВЫЯВЛЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВНОВЬ

РАЗРАБОТАННЫХ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ



14.03.06. – фармакология, клиническая фармакология

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Островская Рита Ушеровна Москва – 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сахарный диабет

1.1.

Распространенность сахарного диабета.

1.1.1.

Классификация сахарного диабета.

1.1.2.

Сахарный диабет 2 типа, характеристика, факторы развития.

1.1.3.

Осложнения сахарного диабета 2 типа

1.1.4.

Лечение сахарного диабета.

1.1.5.

1.1.5.а. Основные группы антидиабетических препаратов.

1.1.5.б. Новые направления антидиабетической терапии.

Экспериментальные модели диабета.

1.2.

1.3. Вовлечнность некоторых общих механизмов в патогенез диабета и БА..

1.4. Общность механизмов регуляции функций нейронов и панкреатических -клеток.

Инсулинорезистентность.

1.4.1.

Дефицит нейротрофических факторов (НГФ) при СД.

1.4.2.

Роль окислительного стресса в патогенезе СД 2.

1.4.3.

Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе СД 2.

1.4.4.

Обоснование цели исследования

1.5.

Дипептидные миметики нейротрофинового фактора, ГК-2 и ГК-2 (H)................ 56 1.5.1.

Афобазол и его метаболит М-11.

1.5.2.

Ноопепт.

1.5.3.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Препараты и вещества, используемые в экспериментах

2.1.

Животные

2.2.

Дизайн эксперимента.

2.3.

2.4. Определение фонового уровня глюкозы в крови и толерантности к глюкозной нагрузке.

Взвешивание животных.

2.5.

2.6. Тест на болевую чувствительность tail-flick – метод «отдергивания хвоста».

2.7. Биохимические исследования (количественное определение HbA1c, инсулина, ГПП-1, ДПП-4 и содержание МДА в плазме крови).

Морфометрические исследования поджелудочной железы................. 69 2.8.

2.9. Методы определения влияния ГК-2 на коагуляционные свойства крови.

Статистическая обработка результатов.

2.10.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

3.1. Изучение отобранных нейропротекторных веществ на модели начальных фаз диабета.

Оригинальный димерный дипептидный миметик ГК-2.

3.1.1.

Афобазол и его метаболит М-11.

3.1.2.

Ноопепт.

3.1.3.

3.2. Изучение отобранных нейропротекторных веществ на модели развитого диабета.

Оригинальные димерные дипептидные миметики ГК-2.

3.2.1.

3.2.1.а. Изучение антидиабетического эффекта.

3.2.1.б. Влияние ГК-2 на динамику изменения показателей систем гемостаза и фибринолиза у крыс.

Ноопепт.

3.2.2.

Механизм действия Ноопепта.

3.3.

Влияние Ноопепта на содержание МДА в плазме крови крыс с СТЗ-диабетом. 100 3.3.1.

Сравнение антигипергликемического эффекта Ноопепта в условиях перорального 3.3.2.

и внутрибрюшинного введения

Сравнение антигипергликемических эффектов Ноопепта и Ситаглиптина........ 103 3.3.3.

Биохимические и морфметрические исследования.

3.3.4.

3.3.4.а. Биохимические исследования.

3.3.4.б. Морфометрические исследования.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИТОГИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) относится к числу основных причин смертности населения в большинстве стран мира, и каждые 10-15 лет количество больных диабетом удваивается (Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 6-13). По данным Международной федерации диабета (IDF) в настоящее время более 382 миллионов человек в мире больны этим заболеванием, а к 2035 году их количество возрастт до 592 млн. По числу больных диабетом Россия занимает 5-ое место в мире.





Самым распространенным видом СД (90-95% от общего числа случаев) является сахарный диабет второго типа (СД 2) – сложное гетерогенное расстройство, характеризующееся сочетанием прогрессирующего снижения чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность, ИР) и неадекватной компенсационной секреции инсулина (в начале болезни она не только не снижена, а часто и повышена), что является результатом дисфункции -клеток поджелудочной железы. СД прогрессирует, что способствует развитию осложнений, таких, как сердечно-сосудистые заболевания (Мкртумян, А.М. Уровень гликемии как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2010. №3.

С. 80-82; Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания:

состояние проблемы // Сахарный диабет. 2004. № 4. С. 2-6), нефропатия (Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш. Диабетическая нефропатия: клиника, диагностика, лечение; Ред.

академика И.И. Дедов. Москва, 2009. 28 с.), ретинопатия (Aiello, L.M. Perspectives on diabetic retinopathy // Am J Ophthalmol. 2003. V. 136, № 1. Р. 122-135) и нейропатия (Мкртумян, А.Ф.

Лечение сахарного диабета и его осложнений. РМЖ. 2002. Т. 10, №17. С. 773-7).

Перечисленные осложнения регистрируются у 40—55% больных и являются причиной роста смертности от СД (Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 15-18).

На сегодняшний день предупреждение и терапия СД 2 затруднено недостаточной эффективностью применяемых средств в отношении защиты секреторной функции -клеток и наличием побочных эффектов: для производных сульфонилмочевины характерно развитие вторичной резистентности, для бигуанидов - гепатотоксичность и повышение риска развития кардиоваскулярной патологии. Применение ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (ДПП-4) повышает частоту развития панкреатита и рака поджелудочной железы (Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы ДПП-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012. № 1. С. 61-66). Для многих антидиабетических веществ характерно развитие гипогликемии, нарушений функций желудочно-кишечного тракта.

Вышеизложенные факторы определяют необходимость продолжения активного поиска новых терапевтических стратегий, в частности, обеспечивающих воздействие одновременно на несколько основных звеньев заболевания, и, при этом, направленных на предотвращение прогрессирования диабета на стадии его развития (Спасов, А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. 2013. № 2. С. 43-49; Тюренков, И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., Ломкина Е.М. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения СД 2 и метаболического синдрома // Сахарный диабет.

2015. №1. С. 101-109; Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения: учеб. пос. 2-е издание, переработанное и дополненное. Аметов А.С. // Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1032 с.).

Внимание исследователей последних лет привлекает вопрос о сходстве патогенетических механизмов нейродегенеративных заболеваний и диабета: развитие инсулинорезистентности, дефицит нейротрофических факторов, нарушение метаболизма глюкозы, накопление свободных радикалов, дефицит антиоксидантных систем, накопление провоспалительных цитокинов, мисфолдинг протеинов (–amyloid в нейронах, islet amyloid polypeptide, IAPP, в поджелудочной железе), избыточная активность глюкокортикоидов и дефицит холинергических процессов (De la Monte, S.M. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's disease // Current Alzheimer Research. 2012. V.

9, № 1 № 35-66; Островская Р.У., Ягубова С.С. Общность механизмов болезни Альцгеймера и диабета: пути фармакологической коррекции. Психиатрия 2014. Т. 61, №1. С. 35-43).

Наряду с этим, в литературе имеются немногочисленные, но весьма убедительные данные о существенной общности механизмов регуляции функций нейронов и -клеток поджелудочной железы: наличие общих факторов роста и дифференцировки, электрическая возбудимость, наличие сходных энзимов, пептидов. Это сходство нейронов и -клеток поджелудочной железы проявляется также в механизмах их повреждения, включающих дефицит нейротрофических факторов и недостаточность антиоксидантных систем при болезни Альцгеймера (БА) и при СД 2 (Toth, C. Diabetes and neurodegeneration in the brain // Handbook of Clin Neurol. 2014. V. 126. Р. 489-511). Это, в свою очередь, может быть основанием для использования общих подходов к лечению этих заболеваний. Вопрос о целесообразности использования антидиабетических препаратов для замедления прогрессирования нейродегенеративных процессов при БА до сих пор остается открытым.

Ведутся отдельные экспериментальные исследования, но подведение итогов клинической оценки инкретиномиметиков у пациентов с БА, первоначально анонсированное на июль 2014 года, отложено до июля 2016 года (Bristol Myers Squibb, протокол NCT01255163).

Вопрос о том, могут ли нейропротекторные вещества проявлять защитные свойства в отношении функции панкреатических -клеток и обладать вследствие этого антидиабетической активностью, ранее не исследовался. В нашей работе в качестве таких потенциальных антидиабетических соединений были изучены оригинальные нейротропные препараты, сконструированные в ФГБНУ «НИИ фармакологи имени В.В. Закусова». Эти препараты при всм различии их химической структуры и типа нейротропной активности объединяет общее свойство - наличие нейропротекторного эффекта, в основе которого лежит способность ослаблять проявления оксидативного стресса и усиливать экспрессию нейротрофических факторов в нейрональных клетках.

Степень разработанности проблемы. Роль пептидов в качестве многокомпонентных регуляторов широкого спектра функций организма привлекает в последние годы нарастающее внимание исследователей. Однако, практическое применение пептидов в качестве медицинских препаратов, в том числе для лечения диабета, затруднено их низкой биологической устойчивостью. Развиваемый в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.

Закусова» дипептидная концепция создания нейротропных препаратов продемонстрировала свою эффективность созданием таких оригинальных препаратов, как дипептидный ноотроп Ноопепт, дипептидный нейролептик Дилепт, дипептидный анксиолитик ГБ-115. Однако созданные в Институте нейропротекторные дипептиды, такие как Ноопепт (Seredenin, S.B., Voronina T.A., Gudasheva Т.А., Ostrovskaya R.U., Rozantsev G.G., Skoldinov A.P., Trophimov S.S., Halikas J.A., Garibova T.L. // US Patent. 1995. No. 5,439,930), дипептидные НГФмиметики (Середенин C.Б., Гудашева Т.А. 2010. Патент РФ №2410392), с точки зрения наличия антидиабетической активности ранее не изучались. Это же относится и к оригинальному созданному в Институте селективному анксиолитику с нейропротекторными свойствами на основе бензимидазола Афобазолу (Середенин С.Б., Бледнов А.Ю., Савельев В.Л. Патент РФ 2061686; Бюл. изобрет., № 16. 1996). Выявленная в нейрорецепторных исследованиях способность Афобазола связываться с привлекает особый 1-рецепторами интерес к этому веществу в свете известных литературных данных о роли дефицита этих рецепторов в патогенезе диабета.

Цель исследования. Изучение на стрептозотоциновых моделях СД 2 эффектов мультитаргетных нейропротекторных препаратов, сконструированных в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова: дипептидных миметиков НГФ на основе 4-ой петли молекулы НГФ крысы и человека, ГК-2 и ГК-2 (Н), селективного анксиолитика Афобазола и его основного метаболита М-11, ноотропного препарата Ноопепт.

Основные задачи исследования.

1. Разработка режимов моделирования начальной и развитой формы стрептозотоцинового (СТЗ) диабета у крыс.

2. Оценка антигипергликемических эффектов дипептидных миметиков НГФ: ГК-2 (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), (HOOC-(СН2)2-СO-GluLys-NH)2(CH2)6 и ГК-2 (Н) (гексаметилендиамид бис-N-моносукцинил-глицил-L-лизина), (HOOC-(СН2)2-СO-Gly-Lys-NH-)2(CH2)6.

3. Исследование влияния НГФ–миметика ГК-2 на показатели гемостаза и фибринолиза у интактных и диабетических животных в экспериментах ex vivo.

4. Изучение антигипергликемического действия анксиолитического препарата Афобазола (5-этокси 2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид) и его основного метаболита М-11 (92-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]-5-этоксибензилимидазола гидрохлорид).

5. Исследование антидиабетического эффекта дипептидного ноотропного препарата Ноопепт (этиловый эфир N-фенилацкетил–L-пролилглицина; ГВС-111).

6. Изучение механизма антидиабетического действия Ноопепта, проявившего наиболее выраженную антидиабетическую активность.

Научная новизна. Впервые на модели начальных фаз диабета, или преддиабета, создаваемой путм повторного введения подпороговых доз СТЗ, выявлены антидиабетические свойства оригинальных нейропротекторных препаратов: дипептидных миметиков НГФ, ГК-2 и ГК-2 (Н), ноотропа Ноопепта и селективного анксиолитика Афобазола. Показана их способность нормализовать базовый уровень гликемии и ослаблять выраженность нарушений толерантности к глюкозе. НГФ–миметик ГК-2 и дипептидный ноотропный препарат Ноопепт показали быстро развивающуюся активность, вследствие чего были изучены на модели развитого диабета, в условиях которой они предотвращали такие признаки заболевания, как гипергликемия, снижение прироста массы тела и изменения болевой чувствительности.

В экспериментах ex vivo впервые выявлен гипокоагуляционный эффект оригинального низкомолекулярного системно-активного аналога НГФ, ГК-2.

Впервые показано, что по выраженности антигипергликемических свойств и влияния на толерантность к глюкозной нагрузке на экспериментальной модели преддиабета, Ноопепт не уступает эталонному препарату Ситаглиптину.

Получены доказательства цитопротекторного действия Ноопепта. Выявлен новый механизм антигипергликемического действия Ноопепта - способность восстанавливать уровень инкретина ГПП-1 и инсулина, сниженных при диабете.

Научно-практическая значимость.

Данные об эффективности Ноопепта на моделях начальных фаз диабета и развитого диабета и новые данные о механизмах его антидиабетического действия могут быть включены в регистрационное досье для получения разрешения на проведение клинических исследований эффективности препарата у больных СД 2. Полученные в работе данные делают целесообразным дальнейшее изучение дипептидных миметиков НГФ в качестве потенциальных средств фармакотерапии сахарного диабета. Учитывая тот факт, что стрессогенные воздействия служат одним из факторов возникновения диабета, дальнейшее изучение антигипергликемических свойств анксиолитика Афобазола может иметь особую научно-практическую значимость.

Методология и методы исследования. Для моделирования стадии начальных форм диабета использовали низкую дозу СТЗ (30 мг/кг, Sigma), вводимую в течение трх последовательных дней, а для моделирования развитого диабета – среднюю дозу (40-45 мг/кг), вводимую однократно. В экспериментах применяли различные режимы внутрибрюшинного (в/б) и перорального введения соединений: профилактическое, терапевтическое и их комбинация. Используя глюкометр One Touch Ultra (USA), проводили определение фонового уровня глюкозы (натощак) в крови (обе модели диабета) и толерантности к глюкозной нагрузке (стадия начальных фаз диабета) после введения в/б раствора глюкозы в дозе 1000 мг/кг.

Массу тела измеряли каждые 3-4 дня. Болевую чувствительность в тесте tail-flick исследовали с помощью прибора Analgesia test, Tail-flick, Type 812 фирмы "Hugo Sachs Elektronik" (Germany). Проводили биохимические исследования – определяли содержание малонового диальдегида (МДА), гликированного гемоглобина (HbA1c), инсулина, ГПП-1, активность ДПП-4 в плазме крови и post mortem морфометрический анализ образцов поджелудочной железы с определением доли и инсулиновой активности -клеток. Для исследования показателей гемостаза (запись тромбоэластограммы (ТЭГ) на тромбоэластографе Хеллиген) и фибринолиза (фибринолиз в эуглобулиновой фракции) проводили эксперименты ex vivo.

Основные положения, выносимые на защиту Общность механизмов регуляции функций панкреатических -клеток и 1.

нейронов, сходство патогенетических основ их повреждения свидетельствуют о целесообразности изучения нейропротекторных веществ на предмет наличия у них антидиабетического действия. Для изучения отобраны оригинальные нейропротекторные препараты, созданные в ФГБНУ «НИИ фармакологи имени В.В. Закусова».

Используемые режимы введения диабетогенного токсина СТЗ позволяют 2.

моделировать различные фазы развития диабета: начальную (стадия глюкозотолерантности на фоне практически нормального фонового уровня сахара в крови) при повторном введении малой дозы СТЗ (30 мг/кг) и развернутую формы (повышенный фоновый уровень глюкозы в крови и потеря массы тела) при введении средней дозы СТЗ (40-45 мг/кг). По нашим данным содержание инсулина в плазме составляет 48% от контрольного уровня – доказательство развития СД 2. Введение высоких доз СТЗ (50-70 мг/кг) в поисковых фармакологических исследованиях нецелесообразно ввиду существенной гибели животных.

Изученные соединения (НГФ-миметики, Ноопепт, Афобазол и его метаболит 3.

М-11) восстанавливают фоновый уровень глюкозы, улучшают толерантность к глюкозной нагрузке на моделях преддиабета и развитого диабета. Оригинальный дипептидный миметик НГФ, ГК-2, сочетает антигипергликемический эффект с антитромботическим, что может иметь важное научно-практическое значение в свете известных представлений о повышенном риске тромбообразования в условиях множественной микрососудистой патологии, характерной для диабета.

Высокая антигипергликемическая активность, близкая по выраженности 4.

эффекту стандартного антидиабетического препарата Ситаглиптина, выявлена у Ноопепта.

Большая выраженность его эффекта в условиях перорального введения по сравнению с внутрибрюшинным позволила предположить наличие у Ноопепта инкретиномиметического действия. Это предположение подтверждено в экспериментах с определением содержания инкретина ГПП-1 и инсулина в плазме крови: Ноопепт устраняет характерный для диабета дефицит этих эндогенных факторов контроля гликемии. Инкретиномиметический эффект Ноопепта может составить основу его цитопротекторного действия в отношении -клеток поджелудочной железы.

Степень достоверности.

Работа выполнена на большом экспериментальном материале с использованием адекватных методов исследования; статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием современных методов математической статистики и анализа полученных данных.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на конференции «Инновации в фармакологии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2014).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, систематизации и апробации результатов исследования. Автором лично выполнена экспериментальная часть диссертации, сформулированы основные положения и выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 7 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 тезис доклада. 1 заявка на Патент «Вещества, обладающие антидиабетической активностью (ГК-2)» (рег. номер 2013129711, заявлено 28.06.13).

Загрузка...

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 168 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 249 публикаций, из них 64 отечественных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сахарный диабет 1.1.1. Распространенность сахарного диабета.

Сахарный диабет представляет собой группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) в мире удваивается каждые 10-15 лет, приобретая характер неинфекционной эпидемии, которая в скором времени может перерасти в пандемию (Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет.

2010. № 3. С. 6-13). По данным Международной федерации диабета (IDF) в настоящее время более 382 миллиона человек в мире больны сахарным диабетом. К 2035 году число людей с диабетом возрастет до 592 млн. (Cho, N. H. Executive summary // International Diabetes № 6. 2013 Р. 11 Режим доступа:

Federations // IDF Diabetes Atlas.

http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf). Статистика распространнности диабета в мире представлена в таблице 1 (Cho, N. H. Executive summary // International

Atlas. № 6. 2013 Р. 13 Режим доступа:

Diabetes Federations // IDF Diabetes http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf). В этом списке первое место занимает Китай за ним следуют Индия и США, Россия занимает пятое место.

–  –  –

1.1.2. Классификация сахарного диабета.

Принято разделять СД на четыре основные категории (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Диагностика и классификация сахарного диабета // Сахарный диабет.

1999. V. 3, № 4. С. 1-17; American diabetes association. Diagnosis and Classification of Diabetes

Mellitus // Diabetes Care. 2012. V. 35. S. 1. Р. 64-71. Режим доступа: care.diabetesjournals.org):

сахарный диабет 1 типа, cахарный диабет 2 типа, гестационный диабет и другие специфические типы диабета. Подавляющее большинство случаев диабета связано с двумя первыми этиопатогенетическими категориями.

Сахарный диабет первого типа (СД 1) - инсулинозависимый диабет, или диабет несовершеннолетних, причиной которого является изолированное разрушение -клеток, чаще всего вследствие аутоиммунного процесса (аутоиммунный тип) или по неизвестной причине («идиопатический» тип), обычно ведущее к абсолютному дефициту инсулина.

Частота распространенности СД 1 к общему числу всех форм диабета составляет 5-7 %. Лиц с повышенным риском развития этого типа диабета часто можно определить по серологическим признакам аутоиммунного патологического процесса, происходящего в островках поджелудочной железы, и по генетических маркерам. Таким пациентам необходима постоянная инсулинотерапия.

Сахарный диабет второго типа (СД 2) - гораздо более распространенная форма диабета (диабет взрослых, ранее определяемый как «инсулиннезависимый диабет»), частота встречаемости которого среди всех форм диабета достигает 90-95%. Причиной заболевания является сочетание первичной устойчивости периферических тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность) и неадекватной реакции компенсационной секреции инсулина (в начале болезни она не только не снижена, а часто и повышена). Эти пациенты имеют, как правило, относительный дефицит инсулина, по крайней мере, на начальном этапе, и часто на протяжении всей их жизни не нуждаются в лечении инсулином (Masiello, P. Animal models of type 2 diabetes with reduced pancreatic beta-cell mass // Int J Biochem Cell Biol. 2006. V. 38(5-6).

Р. 873-893).

Гестационный сахарный диабет (ГСД) организация (Всероссийская здравоохранения, или ВОЗ, 1999) представляет собой гипергликемию или нарушенную толерантность к глюкозе, возникшую или впервые выявленную во время беременности и самостоятельно исчезающую после родов. Распространенность ГСД может варьировать от 1 до 14% (в среднем 7%), что зависит от анализируемой популяции женщин. Нарушения углеводного обмена, встречающиеся во время беременности, делятся на две большие группы: предгестационный СД и собственно ГСД. При наличии эндогенных факторов, таких как наследственная предрасположенность к СД 2, ожирение и т.д., секреция инсулина во время беременности становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, что и приводит к появлению гипергликемии. Несмотря на то, что признаки сахарного диабета у беременных самостоятельно исчезают после родов, у таких женщин в будущем существенно повышен риск развития СД 2 (Лавина, Н. Эндокринология. / Под ред. Н.

Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 1128 с.).

Другие специфические типы диабета принято классифицировать по их этиологии следующим образом:

а) заболевания поджелудочной железы.

Муковисцидоз, -талассемия, рак поджелудочной железы, алкоголизм, синдром перегрузки железом, злокачественные новообразования, панкреатит, травма/панкреатэктомия, фиброкалькулезная панкреатопатия, неоплазия, кистозный фиброз, гемохроматоз.

б) эндокринные заболевания.

Глюкагонома, синдром Иценко-Кушинга, феохромоцитома, тиреотоксикоз, акромегалия, соматостатинома, гипертироз.

в) состояния, вызванные приемом лекарственных препаратов или воздействием химических веществ.

Ингибиторы кальциневрина, Рапамицин, тиазиды, -блокаторы, кортикостероиды, атипичные антипсихотики, тиреоидные гормоны, -адренергические агонисты, никотиновая кислота, дилантин, -интерферон.

г) определенные генетические синдромы.

Синдром Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнефельтера, атаксия Фридрейха, хорея Хантингтона, синдром Лоренса-Муна-Бидля, синдром Прадера-Вилли, порфирия, миотоническая дистрофия и синдром Вольфрама.

1.1.3. Сахарный диабет 2 типа, характеристика, факторы развития.

СД 2 является сложным и гетерогенным расстройством, характеризующимся прогрессирующим снижением чувствительности к инсулину (ИР) в печени и периферических тканях, за которым следует неспособность -клеток компенсировать резистентность к инсулину (дисфункция -клеток) и, как следствие, дефект секреции инсулина, приводящий к его относительному, а не абсолютному, дефициту, ведущему к гипергликемии, которая в той или иной степени выраженности обнаруживается у каждого больного (Cheng, D. Prevalence, predisposition and prevention of type II diabetes // Nutr Metab.

2005. № 18. Р. 2-29). К основным симптомам гипергликемии относят полиурию, полидипсию, потерю веса, иногда сочетающуюся с полифагией (Старкова, Н. Т.

Клиническая эндокринология: Руководство / Н. Т. Старкова. Bздание 3-е, переработанное и дополненное. Санкт-Петербург: Питер, 2002. С. 225-253. 576 с. («Спутник Врача»).

Отмечается повышение восприимчивости к инфекции в связи с нарушением выработки антител. Острыми, опасными для жизни последствиями неконтролируемого диабета являются гипергликемия с кетоацидозом, гиперосмолярный синдром. К вторичным симптомам относятся более медленно развивающиеся состояния: зуд кожи и слизистых оболочек (вагинальный зуд), общая мышечная слабость, сухость во рту, нарушение зрения, головная боль, а также воспалительные поражения кожи, трудно поддающиеся лечению (Строев Ю. И.: Сахарный диабет: Учебное пособие / Петербург. педиатр. мед. ин-т- СанктПетербург, ППМИ, 1992. 56 с.).

Развитию этих симптомов способствуют такие факторы, как возраст, повышение веса и ожирение, недостаток физической нагрузки, потребление пищи с высоким содержанием жиров, сердечно-сосудистые заболевания (гипертония, дислипидемия), курение (Manson, J.E., Ajani, U.A., Liu, S., Nathan D.M., Hennekens C.H. A prospective study of cigarette smoking and the incidence of diabetes mellitus among US male physicians // Am J Med. 2000. V. 109. Р.

538-542), стрессогенные (Hu, F.B., Sigal, R.J., Rich-Edwards, J.W., Colditz G.A., Solomon C.G.

et al. Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study // JAMA. 1999. V. 282, № 15. Р. 1433-1439) и, наконец, генетические факторы. При этом ожирение является основным фактором риска у людей с СД 2. Чем больше Индекс Массы Тела (ИМТ), тем выше степень ИР (Cheng, D. Prevalence, predisposition and prevention of type II diabetes // Nutr Metab. 2005. № 18. Р. 2-29). При ожирении повышается уровень свободных жирных кислот. Увеличение жировых запасов, особенно депо висцерального жира, приводит к высвобождению молекул адипокинов, которые, в свою очередь, действуют на инсулиновые сигнальные пути, приводя к прогрессированию ИР. Как только человек начинает терять вес, у него наблюдается улучшение ИР (Masiello, P. Animal models of type 2 diabetes with reduced pancreatic beta-cell mass // Int J Biochem Cell Biol. 2006. V. 38(5-6). Р. 873-893).

Фундаментальными патогенетическими особенностями СД 2 являются прогрессирующая дисфункция -клеток и их частичное разрушение, вследствие чего развивается дефицит инсулина, увеличивается уровень глюкозы в крови. Однако, в течение долгого времени, пока не погибнут 70-80% инсулин продуцирующих клеток, в плазме крови наблюдается нормальный фоновый уровень глюкозы. Единственным фактором, позволяющим прогнозировать развитие диабета в этот период, является наличие избирательного нарушения толерантности к глюкозной нагрузке (Fernandes, N.P., Lagishetty C.V., Panda V.S., Naik S.R. An experimental evaluation of the antidiabetic and antilipidemic properties of a standardized Momordica charantia fruit extract // BMC Complement Altern Med.

2007. V. 7. Р. 29-36). Уровень глюкозы остается нормальным при условии, что -клетки островков Лангерганса в состоянии обеспечить выход достаточного количества инсулина, чтобы преодолеть снижение чувствительности к инсулину (ИР). При прогрессировании нарушения компенсации -клеток начинает развиваться базовая гипергликемия. ИР влияет на основные ткани-мишени инсулина: скелетные мышцы, печень и жировую ткань. ИР и секреция инсулина могут ухудшаться из-за снижения эффективного реагирования -клеток и снижения сенсибилизации тканей-мишеней к инсулину. Секреция инсулина зависит от множества факторов, в том числе от мощности базовой секреции, активности системы инкретинов, содержания глюкозы и свободных жирных кислот в продуктах питания (Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. 2013. №

2. С. 43-49). Состояние СД 2, кроме того, связано с повышением уровня холестериновых липопротеинов низкой плотности, увеличением уровня холестериновых липопротеинов очень низкой плотности, повышением общего холестерина, повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холестериновых липопротеинов высокой плотности (Rizzo, M., Rini, G.B., Berneis, K. The clinical relevance of LDL size and subclasses modulation in patients with type 2 diabetes // Clin Endocrinol Diabetes. 2007. V. 115, № 8. Р. 477-482; Keating, G.M., Croom, K.F. Fenofibrate: A review of its use in primary dyslipidemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2007. V. 67, № 1. Р. 121-153).

Для дифференцировки типа диабета используются следующие примы. Для СД 1 существуют специфические антитела, которые доступны для измерения: GAD-антитела, инсулин аутоантитела, антитела тирозин фосфатазы IA2 или ICA 512 и антитела транспортера цинка. GAD-антитела являются наиболее чувствительными и наблюдаются примерно у 70-90% пациентов с СД 1.

Для постановки диагноза СД 2 необходимо основываться на результатах нескольких специализированных тестов, проводимых повторно: измерение уровня глюкозы в крови натощак (отсутствие приема пищи в течение не менее 8 часов); измерение уровня глюкозы через два часа после глюкозной нагрузки в 75 грамм и измерение уровня гликированного гемоглобина HbA1c (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Диагностика и классификация сахарного диабета // Сахарный диабет. 1999. V. 3, № 4. С. 1-17).

Пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе, диагностируемой по замедлению восстановления уровня гликемии после глюкозной нагрузки, имеют повышенный риск развития СД 2 и, следовательно, являются важной целевой группой для мероприятий, направленных на предотвращение развития диабета (Tuomilehto, J., Tuomilehto-Wolf, E., Zimmet, P., Alberti K, Knowler, W. Primary prevention of diabetes mellitus // International textbook of diabetes mellitus. 1997. P. 1799-1827).

В таблицу 2 внесены показатели, на основании которых можно диагностировать СД 2.

–  –  –

1.1.4. Осложнения сахарного диабета 2 типа.

Основной проблемой диабетологии является рост смертности, связанный с осложнениями этого заболевания (Mohan, V., Pradeepa, R. Mortality in diabetes mellitus:

revisiting the data from a developing region of the world // Postgrad Med J. 2009. V. 85. Р. 225– 226), регистрируемыми у 40—55% больных (Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. эпидимиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 15-18). Недостаточность или неадекватность лекарственной терапии, несоблюдение пациентом графика лечения способствуют развитию осложнений, которые можно разделить на 2 группы: краткосрочные и долгосрочные.

Краткосрочными, или острыми, называют осложнения, которые развиваются быстро и в связи с этим особенно опасны (Старкова, Н. Т. Клиническая эндокринология: Руководство / Н.Т. Старкова. Издание 3-е, переработанное и дополненное. Санкт-Петербург: Питер, 2002.

С. 225-253. 576 с. («Спутник Врача»). К ним относятся:

Гипогликемия – снижение уровня сахара в крови. Для нее характерны резкая слабость, потоотделение, головокружение.

Нейрогликопения – диплопия, затруднение концентрации внимания, невнятность речи при лгкой форме; спутанность сознания, изменение поведения, агрессивность, обморок при тяжлой.

Гиперосмолярная кома – состояние тяжелого обезвоживания, для которого характерны гипергликемия (более 38,9 ммоль/л), гиперосмолярность крови (более 350 мосм/кг), выраженная дегидратация. Для нее характерны симптомы декомпенсированного сахарного диабета (полиурия, жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, снижение массы тела, слабость, адинамия), дегидратации (снижение тургора кожи, снижение тонуса глазных яблок, снижение артериального давления и температуры тела).

Диабетический кетоацидоз – тяжелое состояние в результате накопления в крови кетоновых тел (продукты метаболизма жиров). Сначала нарастают симптомы повышенного сахара в крови из-за недостатка инсулина (сильная жажда, частые позывы к мочеиспусканию, сухость кожи и слизистых оболочек, необъяснимое похудение, слабость).

Потом к ним присоединяются симптомы кетоза и ацидоза (тошнота, рвота, запах ацетона изо рта, дыхание Куссмауля), потом присоединяются симптомы угнетения центральной нервной системы (головная боль, раздражительность, заторможенность, вялость, сонливость, прекома и кетоацидотическая кома).

Долгосрочные, или поздние осложнения возникают в результате хронической гипергликемии, вызывающей патологические и функциональные изменения в различных органах и тканях-мишенях. Они в основном делятся на микро- и макрососудистые.

К микрососудистым относятся ретинопатия с потенциальной потерей зрения;

нефропатия, приводящая к почечной недостаточности; периферическая невропатия с риском образования на ногах трофических язв, ампутаций конечностей; автономная нейропатия, вызывающая желудочно-кишечные, мочеполовые и сердечно-сосудистые нарушения, а также сексуальную дисфункцию.

К макрососудистым осложнениям относятся заболевания сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца), периферической артериальной (трофические язвы конечностей) и цереброваскулярной систем (инсульт).

Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия является одной из ведущих причин слепоты среди взрослого населения трудоспособного возраста в развитых странах мира (Aiello, L.M. Perspectives on diabetic retinopathy // Am J Ophthalmol. 2003. V.

136, № 1. Р. 122-135). ДР характеризуется как нейрональной дисфункцией, так и поражением сосудистой системы сетчатки (Antonetti, D.A., Barber A.J., Bronson S.K., Freeman W.M., Gardner T.W. et all. Simpson Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease Diabetes // JDRF Diabetic Retinopathy Center Group. 2006. V. 55. Р. 2401-2411). Сначала происходит снижение функции сетчатки в виде нарушения цветовой и контрастной чувствительности и аномальных ERGs (Daley, M.L., Watzke R.C., Riddle M.C. Early loss of blue-sensitive color vision in patients with type I diabetes // Diabetes Care. 1987. № 10. Р. 777-781;

Roy, M.S., Gunkel, R.D., Podgor, M.J. Color vision defects in early diabetic retinopathy // Arch Ophthalmol. 1986. № 104. Р. 225-228), а затем присоединяются сосудистые нарушения (Lieth, E., Gardner, T.W., Barber, A.J., Antonetti D.A. Retinal neurodegeneration: early pathology in diabetes // Clin Experiment Ophthalmol. 2000. № 28. Р. 3-8; Barber, A.J. A new view of diabetic retinopathy: a neurodegenerative disease of the eye // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.

2003. V. 27. Р. 283-290). Экспериментальные исследования на грызунах выявили повышение уровня глутамата, глиальных фибриллярных кислых белков в Мюллеровых клетках.

Показано, что усиление апоптоза нейронов сетчатки также предшествует сосудистым повреждениям (Barber, A.J. A new view of diabetic retinopathy: a neurodegenerative disease of the eye // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003. V. 27. Р. 283-290; Feit-Leichman, R.A., Kinouchi R., Takeda M., Fan Z., Mohr S. et all. Vascular damage in a mouse model of diabetic retinopathy: relation to neuronal and glial changes // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. №

46. Р. 4281-4287). Исследования Kern et al. (Kern, T.S., Miller, C.M., Du, Y., Zheng L., Mohr S.

et all. Topical administration of nepafenac inhibits diabetes-induced retinal microvascular disease and underlying abnormalities of retinal metabolism and physiology // Diabetes. 2007. № 56. Р. 373показали, что развитие сосудистых повреждений у крыс было предотвращено при помощи введения ингибитора циклооксигеназы, непафенака, тогда как апоптоз ганглиозных клеток сетчатки сохранялся – факт, подтверждающий различность механизмов развития сосудистых и нейрональных повреждений.

Нефропатия. Под термином «диабетическая нефропатия» понимают специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового и диффузного гломерулонефрита. При нефропатии происходят повреждения мелких кровеносных сосудов клубочков и канальцев почек, которые возникают в результате диффузного нефроангиосклероза клубочков. Нарушения функций становятся заметными через 10-15 лет (тихий период заболевания почек), когда наблюдается микроальбуминурия – наличие белка в моче (протеинурический период) – с постоянно развивающимся увеличением количества белка. Приблизительно через 20 лет наблюдается выраженное снижение функций почек – и развивается почечная недостаточность. Поэтому всем больным диабетом рекомендуется ежегодный скрининг для раннего выявления диабетической нефропатии. Частота развития этой патологии при диабете колеблется между 45 % при СД 1 и 35 % при СД 2. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом занимают первое место среди всех заболеваний почек (Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш.

Диабетическая нефропатия: клиника, диагностика, лечение; Под общей редакцией директора ЭНЦ РАМН, академика РАН, РАМН профессора И.И. Дедова. Москва, 2009. 28 с. В рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет»).

Нейропатия. У 30-40% всех больных диабетом обоих типов наблюдаются симптомы диффузной периферической полинейропатии (Мкртумян, А.Ф. Лечение сахарного диабета и его осложнений. РМЖ 2002. Т. 10, №17. С. 773-7): потеря температурной и болевой чувствительности, онемение или покалывание в ногах, трудности при ходьбе с потерей баланса, потеря координации, чувство жжения или парестезии. Также наблюдается автономная нейропатия, проявлениями которой могут быть недержание мочи, ослабление сексуальной реакции, нарушения вегетативной иннервации сердечно-сосудистой системы.

Наиболее важную роль играют микроангиопатия (изменении нервов, иннервирующих сосуды, с нарушением кровоснабжения нервных волокон) и метаболические нарушения:

активизация полиолового шунта; снижение синтеза компонентов мембран нервных клеток, приводящее к нарушению проведения нервного импульса; не ферментативное и ферментативное гликирование структурных белков нервного волокна (миелина и тубулина), приводящее к демиелинизации и нарушению проведения нервного импульса; гликирование белков базальной мембраны капилляров, вызывающее ее утолщение и расстройство обменных процессов в нервных волокнах; усиление окислительного стресса и угнетение антиоксидантной системы с последующим накоплением свободных радикалов (прямое цитотоксическое действие); аутоиммунные процессы (по некоторым данным, антитела к инсулину угнетают фактор роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон).

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Больные СД 2 относятся к группе повышенного риска развития ССЗ (Мкртумян, А.М. Уровень гликемии как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2010. №3. С. 80-82) - риск смерти от ССЗ и инсультов при диабете в 2-4 раза выше, чем у больных, не страдающих диабетом.

У 70% больных СД 2 встречаются микро- и макрососудистые поражения магистральных сосудов сердца, мозга, нижних конечностей; атеросклероз. Сердечная недостаточность, инфаркт, инсульт являются основными причинами повышения инвалидизации и смертности больных СД 2. По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом в Российской федерации (Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы // Сахарный диабет. 2004. № 4. С.

2-6) смертность больных СД 2 от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60%, что совпадает с данными мировой статистики (Шестакова M.B., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России // Сах. Диабет. 2001. №3. Р. 2-4). Сахарный диабет определяет клинические особенности коронарной патологии: утрата гормональной защищенности коронарных артерий от развития атеросклероза у женщин, увеличение частоты безболевых (немых) форм хронической и острой коронарной недостаточности (нарушение иннервации сердечной мышцы вследствие развития диабетической нейропатии), что ведет к высокому риску внезапной смерти, повышение случаев постинфарктных осложнений: кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, снижение эффективности нитропрепаратов в лечении ишемической болезни сердца, рост постинфарктной смертности.

1.1.5. Лечение сахарного диабета.

Первым шагом терапии СД 2 являются диета и физические упражнения; если же они не удерживают клинические показатели на целевом уровне (уровень гликированного гемоглобина (HbA1C), ниже 7%), то добавляются антигипергликемические препараты.

Лекарственная терапия направлена на контроль уровня сахара в крови натощак и после приема пищи; могут быть использованы рациональные комбинации препаратов с различными механизмами действия.

1.1.5.а. Основные группы антидиабетических препаратов.

Существующие в настоящее время терапевтические стратегии лечения СД 2 основаны на применении следующих групп антидиабетических агентов: секретогены инсулина, постпрандиальные регуляторы секреции инсулина, сенситайзеры инсулина, инкретиномиметики (Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет, приложение, выпуск 5. 2011. № 3). Наряду с этим, ведтся поиск новых направлений терапии, которые, по мнению А.А. Спасова, направлены на решение 4-х основных задач: нормализация биологического действия инсулина и преодоление инсулинорезистентности, восстановление физиологической секреции инсулина, снижение продукции глюкозы печенью и ранняя профилактика осложнений СД (Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В.

Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. 2013. № 2. С. 43-49). Далее приведены характеристики основных антидиабетических препаратов.

1. Секретогены инсулина - производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, глимепирид, гликлазид, гликвидон).

Препараты стимулируют высвобождение инсулина поджелудочной железой путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов в -клетках (Uwaifo, G.I., Ratner, R.E.

Differential effects of oral hypoglycemic agents on glucose control and cardiovascular risk // Am J Cardiol. 2007. V. 99, № 4 А. – Р. 51B–67В). При использовании в качестве монотерапии обычно приводят к улучшению показателей HbA1C. Применение предпочтительно у пациентов с заболеванием почек (глипизид и глимепирид). При приме препаратов этой группы высок риск гипогликемии, увеличения массы тела, риск инфаркта миокарда (нарушают дилатацию сосудов, ухудшается левожелудочковая функция и, как результат, формируется обширная зона некроза). Рекомендуются в качестве препаратов выбора на втором этапе терапии для пациентов, у которых после метформина остается повышенным уровень HbA1C (Nathan, D.M., Buse, J.B., Davidson, M.B., Ferrannini E., Holman R.R. et al.

Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2009. V. 52. Р.

17–30).

2. Постпрандиальные регуляторы секреции инсулина.

2.а. Меглитиниды или глиниды (Репаглинид и Натеглинид).

Стимулируют высвобождение инсулина поджелудочной железой. В отличие от сульфонилов, которые воздействуют на рецепторы инсулина, меглитиниды работают через калий на поверхности клетки. Для препаратов характерно очень быстро наступающее, но кратковременное действие (Black, C., Donnelly P., McIntyre L., Royle P.L., Shepherd J.P. et all.

Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. № 2.

CD004654), что диктует необходимость частого применения. Являются хорошим вариантом для применения у пациентов с заболеванием почек, т.к. безопасны и эффективны даже у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Hasslacher, C. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function // Diabetes Care.

2003. V. 26. Р. 886–891). Экспериментальные данные указывают на лучшее сохранение функции -клеток по сравнению с производными сульфонилмочевины (Blickl, J.F.

Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials // Diabetes Metab. 2006. V.

32. Р. 113–120) и улучшение состояния сосудистой системы (Ceriello, A. The post-prandial state and cardiovascular disease: relevance to diabetes mellitus // Diabetes Metab Res Rev. 2000. V.

16. Р. 125–132). Риск гипогликемии низок, если применять препараты только строго перед приемом пищи. Отмечаются диспептические расстройства (тошнота, абдоминальная боль, очень редко – диарея или запор, рвота), аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница), в отдельных случаях – нарушение функции печени (транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз) и нарушения зрения (связаны с колебаниями уровня гликемии).

2.б. Бигуаниды (метформин).

Препараты уменьшают печеночную выработку глюкозы путем активации фермента AMP-киназы, а также снижают липидный обмен, улучшают чувствительность к инсулину за счет снижения глюконеогенеза в печени и повышения инсулин-стимулированного периферического поглощения глюкозы (Uwaifo, G.I., Ratner, R.E. Differential effects of oral hypoglycemic agents on glucose control and cardiovascular risk // Am J Cardiol. 2007. V. 99, № 4 А. – Р. 51B–67В). Кроме того, метформин снижает резистентность к инсулину в мышечной ткани и печени, снижает постпрандиальную гипергликемию и ингибирует липолиз жировой ткани, тем самым снижая циркулирующие уровни свободных жирных кислот (Kirpichnikov, D., McFarlane, S.I., Sowers, J.R. Metformin: an update // Ann Intern Med. 2002. V. 137. Р. 25–33).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
Похожие работы:

«ЯКУШЕВ ВАДИМ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Фитилев Сергей Борисович доктор...»

«ГРИБАКИНА ОКСАНА ГЕННАДЬЕВНА Взаимодействие афобазола с маркерным субстратом изоформы цитохрома Р450 CYP2C9 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Геннадий Борисович Колыванов Москва 2015 Оглавление Введение...7 Глава Обзор...»

«КОВАЛЕВА Мария Александровна ФАРМАКОЛОГИЯ ХИНОНОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОЦЕНЕННАЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Шабанов П.Д. доктор медицинских наук Макарова М.Н. Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ...»

«БЕРЕЖНАЯ ЕЛИЗАВЕТА СЕРГЕЕВНА КОНЦЕПЦИЯ СТРАТЕГИЧЕСКОГО ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ НА РЕГИОНАЛЬНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук 14.04.03 – организация фармацевтического дела Пятигорск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКА ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ В ГЛАВА 1 СТРАТЕГИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА.. Диалектика инноваций как инструмент стратегии развития системы 1.1 лекарственного обращения.. Инновационные...»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«КАРБУШЕВА ЕВГЕНИЯ ЮРЬЕВНА РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТРОПОКСИНА 14.04.01 – Технология получения лекарств Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ доктор фармацевтических наук, профессор К.В. Алексеев МОСКВА, 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 11 1.1....»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.