WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

«РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТРОПОКСИНА ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»

На правах рукописи

КАРБУШЕВА ЕВГЕНИЯ ЮРЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ



ФОРМ ТРОПОКСИНА

14.04.01 – Технология получения лекарств Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор фармацевтических наук, профессор К.В. Алексеев МОСКВА, 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………………… 5

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………………... 11

1.1. Мигрень и способы ее лечения……………………………………………………….. 11

1.2. Механизм фармакологического действия тропоксина……………………………… 15

1.3. Общие принципы разработки пролонгированных лекарственных форм………….. 17

1.4. Классификация таблеток с пролонгированным высвобождением…………………. 20

1.5. Плавающие лекарственные формы. Классификация и технология получения плавающих таблеток………………………………………………………………………...... 22 ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………. 30

2.1. Физико-химические свойства тропоксина…………………………………………… 30

2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке технологии твердых лекарственных форм тропоксина……………………………………………………………..

2.3. Методики определения физико-химических и технологических характеристик порошков, гранулятов и таблеточных масс………………………………………………….. 36

2.4. Методики оценки технологических показателей таблеток тропоксина…………… 38

2.5. Методики оценки критериев плавучести таблеток тропоксина……………………. 38

2.6. Методики оценки стабильности таблеток тропоксина……………………………… 39

2.7. Кинетические модели профилей высвобождения таблеток тропоксина………….. 42

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ТРОПОКСИНА… 45

3.1. Программа исследований по разработке твердых лекарственных форм тропоксина…………………………………………………………………………………....... 45

3.2. Результаты исследования технологических характеристик субстанции тропоксина……………………………………………………………………………………... 47

3.3 Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом влажного гранулирования…………………………………………………………………….. 50 3.3.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина…………………………………………………………………………………….. 50 3.3.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина с применением математического анализа…………………………………………………………………………………………. 52 3.3.3. Изучение процесса прессования с помощью модели Хеккеля таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции…………………………………… 61 3.3.4. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом влажного гранулирования…………………………………………………………………….. 66

3.4. Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина методом прямого прессования………………………………………………………………………….. 69 3.4.1.Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии получения таблеток тропоксина методом прямого прессования………………………………………. 69 3.4.2. Оптимизация состава таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования, с использованием дисперсионного анализа………………………………….. 71 3.4.3. Результаты изучения технологических характеристик таблеточной массы с лудипрессом…………………………………………………………………………………… 76 3.4.4. Изучение процесса прессования таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования………………………………………………………………………….. 78 3.4.5. Технологическая схема производства таблеток тропоксина 50 мг методом прямого прессования………………………………………………………………………….. 81

3.5. Изучение профилей растворения таблеток тропоксина…………………………….. 84 Выводы к главе 3…………………………………………………………………………… 87

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ТРОПОКСИНА С

МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ……………………………………….. 88

4.1. Разработка состава и технологии получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением………………………………………………………... 88 4.1.1 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением………………………………88 4.1.2. Подбор условий прессования пролонгированных таблеток тропоксина…….. 99 4.1.3. Технологическая схема производства пролонгированных таблеток тропоксина 100 мг……………………………………………………………………………... 102 4.1.4. Тест «Растворение» таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением………………………………………………………………………………. 104





4.2. Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина….. 105 4.2.1. Обоснование создания плавающих таблеток тропоксина……………………... 105 4.2.2. Подбор вспомогательных веществ при разработке плавающих таблеток тропоксина……………………………………………………………………………………... 106 4.2.3. Обоснование выбора связывающего вещества при разработке состава плавающих таблеток тропоксина…………………………………………………………….. 113 4.2.4. Изучение влияния количества натрия бикарбоната на плавучие характеристики плавающих таблеток тропоксина………………………………………….. 114 4.2.5. Подбор условий прессования плавающих таблеток тропоксина……………… 120 4.2.6. Технологическая схема производства плавающих таблеток тропоксина 100 мг……………………………………………………………………………………………….. 123 4.2.7. Определение констант скорости растворения тропоксина из плавающих таблеток………………………………………………………………………………………… 125 4.2.8. Тест «Растворение» плавающих таблеток тропоксина………………………… 127 Выводы к главе 4…………………………………………………………………………… 129 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………. 130 ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ………………………….. 131 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………………….. 132 ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………………………….. 145 ПРИЛОЖЕНИЕ А Титульный лист лабораторного регламента на производство Тропоксин таблеток 0,05 г, полученные методом влажного гранулирования……………. 146 ПРИЛОЖЕНИЕ Б Акт о проведении опытно-промышленной апробации технологии производства «Тропоксин таблетки 0,05 г»………………………………………………… 147 ПРИЛОЖЕНИЕ В Акт внедрении результатов научно-исследовательской работы…….. 148 ПРИЛОЖЕНИЕ Г Акт о наработки лекарственного препарата «Тропоксин, таблетки 50 мг»……………………………………………………………………………………………149 ПРИЛОЖЕНИЕ Д Титульный лист лабораторного регламента на производство Тропоксин таблеток 0,05 г, полученные методом прямого прессования………………… 150 ПРИЛОЖЕНИЕ Е Титульный лист лабораторного регламента на производство Тропоксин таблеток с пролонгированным высвобождением 0,1 г………………………… 151 ПРИЛОЖЕНИЕ Ж Заявка на патент №2014103572 «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с пролонгированным высвобождением»……………………………………………………… 152 ПРИЛОЖЕНИЕ И Титульный лист лабораторного регламента на производство Тропоксин ГБ таблетки 0,1 г…………………………………………………... 153 ПРИЛОЖЕНИЕ К Заявка на патент №2014103574 «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана удерживаемые в желудке»…………………………………………………………… 154

ВВЕДЕНИЕ

Мигрень - одно из наиболее распространенных хронических нейроваскулярных заболеваний в современном мире, встречающееся во взрослой популяции со средней частотой 12%. Мигрень не является фатальным заболеванием, но внесена в группу наиболее дизадаптирующих хронических заболеваний, поскольку значительно снижает качество жизни пациентов (Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. 2009). Согласно статистике мигренью страдает от 3 до 16% населения развитых стран Европы и Америки, из которых 18% женщин, 6% мужчин и 4 % детей (Silberstein S.D. et al., 1998; Яхно Н.Н. и соавт., 2001; Черняк З.В. и соавт, 2003).

Эпидемиологические исследования выявили тенденцию к увеличению числа больных мигренью (Stewart W.F. et al., 1994; Амелин А.В. и соавт., 2001 Яхно Н.Н. и соавт., 2001; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003), в основном, это лица трудоспособного возраста - 35-40 лет.

В настоящее время для купирования и предупреждения приступов мигрени используются лекарственные средства, относящиеся к различным фармакологическим группам (препараты спорыньи, антидепрессанты, НПВС, -адреноблокаторы, ненаркотические анальгетики, агонисты серотонина, блокаторы кальциевых каналов). Однако препараты перечисленных фармакологических групп, оказывая выраженную терапевтическую активность, обладают рядом нежелательных побочных эффектов (увеличение массы тела, рвота, головокружение, снижение артериального давления, сонливость и т.д.).

В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН под руководством д.м.н., профессора Р.С.

Мирзояна проведен скрининг биологически активных веществ из группы ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, синтезированных в отделе химии лекарственных средств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН ведущим научным сотрудником, к.х.н. Л.М. Косточкой, что позволило выявить новое соединение тропоксин (патент РФ № 1832683).

Тропоксин - 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана гидрохлорид является селективным антагонистом 5НТ2-рецепторов, блокада которых приводит к устранению или значительному ослаблению вазоконстрикторного влияния серотонина на микрососуды головного мозга (Т.С. Ганьшина, 2004), а также обладающего антиагрегационной активностью (Патент РФ № 2353363, 2005). Изучение цереброваскулярных эффектов тропоксина представлено в работах Р.С. Мирзояна, Т.С. Ганьшиной, С.Г. Бежанян, А.А Горбунова. Наблюдаемый фармакологический эффект может позволить использовать тропоксин в качестве средства для предотвращения и купирования приступов мигрени (Т.С.

Ганьшина, 2004).

Результаты доклинических исследований позволили включить тропоксин в программу клинического исследования в рамках выполнения приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ (2013).

Внедрение тропоксина в медицинскую практику требует разработки лекарственной формы, как с обычным высвобождением для купирования непосредственно приступов мигрени, так и с пролонгированным высвобождением для предотвращения приступов. Следовательно, разработка лекарственной формы тропоксина является необходимой и актуальной задачей.

Степень разработанности темы диссертации. До постановки наших исследований работа по созданию лекарственных форм с оригинальным лекарственным веществом тропоксином не проводилась.

Разработка плавающих таблеток в отечественных исследованиях представлена недостаточно, хотя представляет интерес для лекарственных веществ с узким терапевтическим коридором, плохо растворимых или неустойчивых при высоких значения рН среды растворения. Отсутствуют четкая классификация плавающих лекарственных форм и научнометодические подходы к выбору вспомогательных веществ при их создании.

Целью работы является проведение комплекса исследований по разработке состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- Изучить технологические и физико-химические свойства субстанции тропоксина и обосновать возможность получения таблетированных лекарственных форм;

- Обосновать выбор вспомогательных веществ с учетом их технологических характеристик и разработать составы таблетированных лекарственных форм тропоксина в том числе с модифицированным высвобождением (пролонгированные и плавающие);

- Разработать технологию получения таблеток тропоксина, изучить технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток.

- Исследовать структурно-механические характеристики разработанных лекарственных форм;

- Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированные лекарственные формы тропоксина.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток тропоксина, включая плавающие и пролонгированные таблетки.

Определена морфология и размер частиц субстанции тропоксина методом электронной и оптической микроскопии.

С помощью дисперсионного анализа выявлены математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток.

Применение математической модели Хеккеля позволило описать механизм прессования таблеток тропоксина, в том числе плавающих и с пролонгированным высвобождением, а также определить диапазон давления прессования для получения таблеток.

Методы оценки технологических показателей позволили изучить влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблеточной массы на качество таблеток. Установлено, что технология получения таблеток тропоксина не влияет на кинетику его растворения.

Изучение влияния количества натрия бикарбоната на лаг-фазу плавания, индекс набухания, время плавания и время высвобождения 95% тропоксина показало преимущества использования натрия бикарбоната в количестве 10% от массы таблетки.

Приоритет исследований по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина подтверждают заявки на патент «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с пролонгированным высвобождением» (регистрационный номер 2014103572 от 04.02.2014) и «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] удерживаемые в желудке» (регистрационный номер 2014103574 от 04.02.2014 ).

Практическая значимость. На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и технология получения таблеток тропоксина (ФСП на «Тропоксин, таблетки 50 мг», лабораторный регламент на производство, апробирован в ЗАО «ИММАФАРМА»);

-Состав и технология получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением (лабораторный регламент на производство ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- Состав и технология получения плавающих таблеток тропоксина (лабораторный регламент на производство ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- наработана партия таблеток тропоксина для проведения клинических исследований в рамках государственного задания «Организация и проведение клинического изучения нового препарата для профилактики и лечения мигрени» приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ.

Теоретическая значимость работы заключается в:

- представлении и обобщении имеющихся в научной литературе данных о механизмах мигрени и способах её лечения, а также о проводящихся на современном этапе исследованиях, касающихся разработки плавающих лекарственных форм,

- структурировании подходов к созданию плавающих лекарственных форм и выбору вспомогательных веществ;

- применении индексов Carr’s и Hausner, которое позволило оценить технологические показатели субстанции тропоксина;

- применении дисперсионного анализа при выборе состава вспомогательных веществ, позволившим выявить математические зависимости, определяющие наиболее значимые факторы, влияющие на технологические характеристики таблеточных масс и показатели качества таблеток;

- результативном использовании математической модели Хеккеля для определения механизма прессования таблеток, включая таблетки с модифицированным высвобождением, и выявления диапазона давления получения таблеток.

Методология и методы исследования. Теоретическую основу исследования составили труды российских и зарубежных ученных, развивающих подходы к созданию лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, российская и международная нормативная документация по производству и контролю их качества. Методология исследования заключалась в изучении физико-химических и технологических свойств субстанции тропоксина, вспомогательных веществ, таблеточных масс и таблеток тропоксина. В основе диссертационной работы лежат обоснование выбора вспомогательных веществ, основные подходы к разработке лекарственных форм, а также принципы создания плавающих таблеток тропоксина.

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты исследования технологических параметров субстанции тропоксина, гранулятов и полученных таблеток;

- Результаты экспериментальных исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения таблеток тропоксина, включая плавающие и пролонгированные таблетки.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях. Проведены исследования технологических характеристик субстанции тропоксина, гранулятов, таблеточных масс, определены технологические показатели качества таблеток; проведена статистическая обработка результатов; применены математические модели при обосновании состава лекарственной формы, выборе параметров процесса таблетирования.

Разработаны составы и технология получения твердых лекарственных форм тропоксина.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Степень достоверности результатов и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена:

- достаточным объемом исследований;

- адекватностью методов, используемых для решения поставленных задач;

- использованием при проведении научной работы современных методов исследования:

электронной микроскопии, дисперсионного анализа, уравнения Хеккеля, индексов Carr’s и Hausner, обобщенной функции желательности Харрингтона и кинетических моделей, позволяющих описать растворение тропоксина из твердой лекарственной формы и определить механизм высвобождения тропоксина;

- Анализом и статистической обработкой полученным результатов пакетом Excel 2010.

Основные результаты доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональной научной конференции с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2011);

Международной заочной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке»

(Тамбов, 2012); Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (Тамбов, 2012); XIX-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексных тем исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы.

Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601 и «Поиск и изучение средств коррекции цереброваскулярных расстройств и регуляции функций сердца», номер государственной регистрации 01.2.006 06 603.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также приложения.

Загрузка...

Работа иллюстрирована 51 таблицей, 44 рисунками и 5 схемами. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 91 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, обоснованы научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Рассмотрены современные подходы к технологии получения плавающих систем доставки.

Вторая глава включает описание объектов исследования, методик определения физикохимических, технологических характеристик и оценки качества лекарственных форм.

Третья глава посвящена результатам исследований по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования и прямого прессования.

Четвертая глава содержит результаты по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением и плавающих таблеток.

В приложение вынесены проекты ФСП, лабораторные регламенты на разработанные лекарственные формы, заявки на патенты.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

–  –  –

Одна из самых распространенных жалоб пациента - головные боли. Мигрень играет значительную роль в их возникновении. [2,48].

Мигрень по частоте возникновения занимает второе место среди различных форм первичной головной боли, уступая лишь головной боли напряжения [36]. Мигрень – пароксизмальное состояние, характеризующееся периодически повторяющимися приступами интенсивной головной боли, локализованной преимущественно в глазнично-лобно-височной области. Сопровождается мигрень тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией, сонливостью, вялостью после приступа [24]. По данным мировой статистики, 75-80% людей перенесли хотя бы один раз в жизни приступ мигрени. Мигрень в основном является болезнью женщин и обычно возникает в возрасте 18-33 лет [49].

Существует две основные формы мигрени.

1. Мигрень без ауры – характеризуется приступами головной боли, имеющими унилатеральную локализацию, среднюю или высокую интенсивность, длящимися от 4 до 72 часов. Боль имеет пульсирующий характер и усиливается при физической и умственной активности, часто сопровождается тошнотой (рвотой), фотофобией, фонофобией.

2. Мигрень с аурой – головная боль, возникающая после предшествующего или сопровождающего её комплекса неврологических симптомов. Продромальные симптомы, возникающие за несколько часов или суток до приступа, и послеприступные симптомы включают гиперактивность или снижение активности, депрессию, желание есть определенные продукты, повторную зевоту и другие. Это более редкая форма, наблюдающаяся в 30% случаев [16, 24,59].

В зависимости от сосудистого бассейна, включенного в патологический процесс, выделяют соответственно формы мигрени: офтальмоплегическая, ретинальная, базилярная и др. [49, 59].

Выделены следующие осложнения мигрени: мигренозный статус (тяжелые, следующих друг за другом приступы или один необычно тяжелый и продолжительный, как правило с рвотой, встречается редко - 1-2% случаев) и мигренозный инсульт (развивается на фоне мигрени с аурой и сопровождается нехарактерными неврологическими симптомами) [16].

Выделение диагностических критериев мигренозных цефалгий является существенным моментом в представленной классификации [16,61].

Диагностические признаки мигренозных цефалгий:

- пульсирующий характер головной боли;

- гемикраническая локализация головной боли;

- выраженная интенсивность болевых ощущений, усугубляющихся при физической работе, ходьбе;

- наличие всех или одного-двух сопровождающих симптомов (тошнота, рвота, фото-, фонофобия);

- длительность приступа до 72 часов; не менее 5 атак в анамнезе, отвечающим вышеперечисленным критериям [65,119].

Для мигрени с аурой кроме названных признаков обязательными являются следующие положения: ни один симптом ауры не должен длиться более 60 минут; полная обратимость симптомов головной боли с аурой; длительность «светлого» промежутка между аурой и началом головной боли не должна превышать 60 минут [48].

Клинические проявления мигрени можно разделить на 4 фазы, переходящие одна в другую на протяжении всего приступа: продромальная фаза, аура, головная боль и постдромальный период. Однако у многих пациентов могут развиваться только некоторые из этих фаз [16,24].

Фаза I – продрома или продромальный период.

Продромальные явления присутствуют в 50% случаев мигрени, нередко при мигрени без ауры они отсутствует, длятся в течение нескольких часов. Они характеризуются обостренным или сниженным восприятием, раздражительностью, гиперактивностью или депрессией, зевотой, снижением аппетита и работоспособности, плаксивостью, сонливостью, появлением локальных оттеков [36,48].

Фаза II – аура.

Ауру легко распознать, она проявляется субъективными нарушениями зрения:

мигрирующей скотомой (пятно в поле зрения), фотопсией (точечные вспышки), гемианопсией (выпадение одноименных полей зрения). Также возможно возникновение парастезий в виде покалывания в руках, жжения, онемения пальцев. Фаза ауры длится обычно до 60 или менее минут, после чего развивается головная боль [24,49].

Следует помнить, что не всегда приступу мигрени предшествует аура. Иногда приступ мигрени носит абортивную форму, когда не возникает головная боль или она имеет умеренный характер.

Фаза III – головная боль.

Мигренозные головные боли имеют преимущественно унилатеральную локализацию и пульсирующий характер. У некоторых больных головная боль может менять стороннюю локализацию, переходя в течение одного приступа с одной на другую сторону [49]. Иногда головная боль приобретает разлитой, диффузный характер, вовлекая в приступ оба полушария [16].

Интенсивность головной боли нарастает на протяжении 2 - 4 часов от ощущения дискомфорта и тяжести до труднопериносимой головной боли, часто усиливающейся в ситуациях, способствующих повышению внутричерепного давления. Сопутствующими симптомами приступа головной боли являются фотофобия, фонофобия, осмофобия, гаптофобия. Пациенты во время приступа предпочитают удалиться в затемнённое помещение [36,70,71].

Продолжительность фаза головной боли от 2 до 72 часов.

Фаза IV – восстановительный или постдромальный период Постдромальный период характеризуется ощущением физической усталости, утомляемости, слабости и нелокализованными мышечными болями. Однако, некоторые пациенты могут впасть в состояние эйфории и погрузиться в глубокий сон [16,48].

Пароксизмальное течение мигрени является её важной характеристикой. [16].

Наиболее часто встречаемая форма мигрени с аурой является офтальмическая (или классическая, типичная), характеризующаяся различными зрительными нарушениями, проявляющимися в большинстве случаев мерцающей скотомой.

Как правило, отклонения в межприступном периоде у больных не наблюдается. Однако, нейроэндокринные проявления гипоталамического генеза (церебральное ожирение, нарушения менструального цикла, гирсутизм и т. п.) в 14-16% случаев имеют место в группе больных панической мигренью. Патология желудочно-кишечного тракта выявлена в 11-20% случаев и наиболее ярко представлена у мужчин. У них также обнаружена склонность к артериальной гипертензии [60]. Лица, страдающие мигренью особо чувствительны к дистрессу. Они обладают низкой стрессоустойчивостью, поведенческой и эмоциональной лабильностью, склонностью к тревожно депрессивным реакциям.

Существует несколько гипотез, касающихся механизмов формирования приступа мигрени – сосудистая, нейрогенная гипотезы [98]. Согласно одной из гипотез, классическому приступу мигрени предшествует аура, связанная с распространяющимся угнетением коры головного мозга. Затем развивается возбуждение коры головного мозга с выделением нейромедиаторов из окончаний нервных волокон, иннервирующих сосуды оболочек мозга.

Выделяются нейропептиды (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина), которые вызывают воспалительную реакцию. Происходит расширение, пульсация кровеносных сосудов и раздражение чувствительных нервных рецепторов. При этом активируются афферентные волокна тройничного нерва, и возникает сильная головная боль [36,64].

Большинство исследователей указывают на существенную роль нейромедиатора – серотонина и сосудов мозга в возникновении приступа мигрени. Серотонин обладает выраженными вазоконстрикторными свойствами и участвует в проведении болевых импульсов.

В настоящее время приступ мигрени рассматривают как совокупность цереброваскулярных и нейрональных факторов. При разработке методологии поиска нового противомигреневого препарата в ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН учитывались два основных фактора – серотонин и мозговые сосуды, а в качестве модели было взято за основу изучение изменений тонуса мозговых сосудов, вызванных серотонином [18,57].

Изыскание нового противомигреневого препарата, проводившееся среди ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, позволило выявить новое соединение гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана, получивший название - тропоксин. Проведенные опыты показали, что этот препарат в опытах in vitro и in vivo на различных видах животных (крысы, кролики, кошки) предупреждает развитие вазоконстрикторных реакций сосудов головного мозга, вызванных серотонином. По силе действия данный препарат значительно превосходит метисергид, ницерголин, пропранолол и толфенамовую кислоту [18]. В опытах с использованием методики микроионофореза установлено, что тропоксин подобно метисергиду угнетает возбуждающие нейрональные ответы на серотонин, т.е. является антагонистом 5НТ-рецепторов. Методом радиолигандного связывания показана аффинность тропоксина к 5HT2 - рецепторам головного мозга крыс. Выявлена антиагрегационная активность препарата [19].

В настоящее время широкое применение в неврологической практике для лечения мигрени получили серотонинергические препараты, т. е. вещества, воздействующие на серотониновые рецепторы – стимуляторы и блокаторы этих рецепторов. К агонистам серотониновых рецепторов относятся – суматриптан, золмитриптан, норатриптан, элетриптан [10]. Эти препараты стимулируют 5HT1BD- рецепторы и в ряде случаев купируют приступ мигрени. При мигрени триптаны суживают среднюю церебральную артерию и расширенные экстрацеребральные сосуды (сосуды оболочек мозга), снижают высвобождение нейропептидов (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина), снижают нейрогенное воспаление вокруг сосудов и экстравазацию протеинов плазмы крови в сосудах твёрдой мозговой оболочки, снижают импульсацию в ядрах тройничного нерва. Однако они стимулируют серотониновые рецепторы не только в центральной нервной системе, но и в сердце, вызывая спазмы коронарных сосудов. В отличие от агонистов серотониновых рецепторов тропоксин блокирует серотониновые рецепторы и таким эффектом обладать не может. Кроме триптанов при острых приступах мигрени применяют препарат алкалоида спорыньи – эрготамин и его производные – дигидроэргокристин, дигидроэрготамин и ницерголин. Они обладают характерными для этого ряда соединений свойствами – наряду с влиянием на серотониновые рецепторы (эрготамин – частичный агонист, а его производные – антагонисты 5-НТ1Dрецепторов), они обладают выраженным -адреноблокирующим действием. В связи с этим они обладают рядом побочных эффектов – сужают периферические сосуды, включая коронарные сосуды, и таким образом снижают уровень артериального давления, оказывают непосредственное стимулирующее влияние на миометрий [10,19].

Пизотифен, применяемый для профилактики приступов мигрени, наряду с влиянием на серотониновые рецепторы (антагонист 5-НТ1D-рецепторов) обладает противогистаминным и холинолитическим действием, а вместе с этим и побочными эффектами – тошнота, сонливость, усталость, повышение аппетита с увеличением массы тела. Таких нежелательных свойств лишен тропоксин [18].

Для межприступного лечения мигрени применяются бета-адреноблокаторы – пропранолол, атенолол, метопролол. К побочным эффектам препаратов этой группы относиться: сердечная недостаточность, повышение тонуса периферических сосудов и бронхоспазм. Тропоксин подобными побочными свойствами не обладает, так как он не оказывает влияния на адренорецепторы [19].

1.2. Механизм фармакологического действия тропоксина

Сосуды мозга богато иннервированы норадренергическими, серотонинергическими и ГАМК-ергическими волокнами, которые играют существенную роль в управлении тонусом мозговых сосудов. Если моноаминергические системы обладают сосудосуживающим действием, то ГАМК на сосуды оказывает диаметрально противоположное влияние.

Норадренергическая иннервация, которая в условиях интактного мозга обладает мощным сосудосуживающим действием, не оказывает существенного влияния на мозговые сосуды после ишемического поражения мозга. Серотонин в отличие от норадреналина вызывает ухудшение мозгового кровообращения, обусловленное сужением сосудов мозга как у интактных, так и у ишемизированных животных [10]. Это подтверждает участие серотонина в реализации констрикторных реакций сосудов мозга при мигрени и указывает на целесообразность использования этой реакции для моделирования ишемических состояний мозга, характерных для приступа мигрени.

Тропоксин успешно проходит клинические исследования в качестве средства для профилактики приступа мигрени. Изучение влияния тропоксина на микроциркуляцию коры головного мозга у крыс, проводившееся в условиях ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, показало, что препарат полностью устранял или значительно ослаблял вазоконстрикторное влияние серотонина на микрососуды мозга [58].

В опытах с использованием метода радиолигандного связывания для выяснения механизма антисеротониновой активности тропоксина, в частности, определения типа серотониновых рецепторов, участвующих в реализации этого эффекта, было установлено, что тропоксин конкурирует с меченым спипероном, известным антагонистом 5НТ2-типа, за места его специфического связывания. Следовательно, 5НТ2-рецепторы являются первичной мишенью антисеротониновой активности тропоксина. Микроионофоретическая методика позволила установить, что тропоксин, а также его основные структурные компоненты, такие как тропан и 3-метоксибензойная кислота, являются блокаторами 5НТ-рецепторов возбуждающего (деполяризующего) типа, расположенных на нейронах сенсомоторной коры головного мозга [18,47]. В зависимости от дозы все три вещества уменьшают возбуждающие ответы клеток на серотонин, путем увеличения частоты потенциалов действия нейронов.

Наибольшей антисеротониновой активностью обладает тропоксин, а наименьшей 3метоксибензойная кислота. Следовательно, преимущественно тропановая часть молекулы тропоксина обеспечивает его антисеротониновую активность. Наибольшая комплементарность к серотониновым рецепторам, и как следствие максимальная серотониновая активность, может быть достигнута при сохранение конформации всей молекулы тропоксина [19,47] Клиническое изучение тропоксина, проведенное с использованием двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования позволило выявить высокую эффективность тропоксина при межприступном лечении больных мигренью [47]. Показано, что тропоксин достоверно по сравнению с плацебо снижает частоту приступов более чем на 50% от исходного уровня. На фоне приема тропоксина сократилась интенсивность и продолжительность головной боли. Тропоксин имеет сходство c пропранололом, пизотифеном и амитриптилином, широко применяемыми для лечения больных мигренью в межприступный период, по эффективности (урежение частоты приступов, уменьшение интенсивности и продолжительности головной боли), однако, не обладает характерными для них побочными эффектами, выраженной нейропсихотропной активностью и не оказывает влияния на адренорецепторы. Таким образом, результаты исследования показали выраженную антисеротониновую и потенциальную противомигреневую активности тропоксина, получили подтверждение в неврологической клинике [18,47,59]. Это позволило определить направления перспективного применения тропоксина:

–  –  –

На успех фармакотерапии, помимо активности действующего вещества, в значительной степени влияет эффективность использования лекарственного средства, усиление которой, в свою очередь, может быть достигнуто разработкой оптимальной лекарственной формы. Для решения этой задачи создаются лекарственные формы с регулируемым (контролируемым) высвобождением лекарственных веществ, обеспечивающие быстрое достижение и поддержание на постоянном уровне терапевтической концентрации лекарственных веществ в плазме крови и постоянство фармакологического эффекта [20,26].

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - это группа лекарственных форм с измененными механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ, по сравнению с обычной формой [2,52].

По степени управления процессом высвобождения лекарственные формы разделяют на:

I - лекарственные формы с контролируемым высвобождением;

II – пролонгированные лекарственные формы [4,15].

В зависимости от кинетики процесса обе группы подразделяются на лекарственные формы с периодическим, непрерывным или отсроченным высвобождением;

На современном рынке существует множество лекарственных форм с модифицированным высвобождением [7].

«Лекарственные формы с контролируемым высвобождением - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления лекарственного вещества в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма» [63].

К лекарственным формам с контролируемым высвобождением предъявляются следующие требования, при несоблюдении одного из условий, лекарственную форму относят к пролонгированным:

1 - известна математическая зависимость количества высвободившегося лекарственного вещества от параметров, влияющих на процесс высвобождения;

2 – высвобождение лекарственного вещества происходит согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3 - физиологические условия, такие как рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей, не влияют или влияют незначительно на скорость высвобождения, которую можно теоретически предсказана с достаточной точностью, поскольку она определяется свойствами самой системы [63,112].

К лекарственным формам с контролируемым высвобождением относят капсулы с контролируемым высвобождением, системы терапевтические, таблетки с контролируемым высвобождением, спансулы [52,63].

Наибольший интерес представляют пролонгированные лекарственные формы (от лат.

Prolongare - удлинять). К достоинствам данной лекарственной формы можно отнести:

- возможность уменьшения частоты приема и курсовой дозы;

- возможность устранения раздражающего действия лекарственного вещества на желудочно-кишечный тракт;

- возможность уменьшить проявления побочных эффектов.

Пролонгированные лекарственные формы должны соответствовать следующие требования:

- колебание концентрации лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата должно быть незначительно;

- инактивация или вывод из организма введенных в лекарственную форму вспомогательных веществ;

- простота и доступность в использовании способов пролонгирования.

Замедления всасывания лекарственного вещества является наиболее индифферентным в физиологическом отношении методом пролонгирования [5,136].

В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо [51,55].

Лекарственные формы депо (от франц. depot- склад, откладывать) – это пролонгированные лекарственные формы в виде инъекций и/или имплантаций, которые обеспечивают в организме запас лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо не подвержены изменениям среды, в которой они накапливаются [5,144]. Введение лекарственного вещества с более продолжительными интервалами является преимуществом данных лекарственных форм. Получение трудно растворимых соединений лекарственного вещества, таких как соли, эфиры, комплексные соединения, применение химической модификацией – микрокристаллизация, помещение в вязкую среду или систем доставки – микросферы, микрокапсулы, липосомы, используется для замедления всасывания лекарственного вещества из данных лекарственных форм.

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo- замедлять) – это преимущественно пероральные, иногда ректальные, пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение.

Физические и химические методы используют для получения лекарственных форм ретард [5,20].

К физическим методам относят покрытие пленочной оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; использование веществ, замедляющих всасывание, биотрансформацию и выведение и нерастворимых основ (матриц) и др. [56].

Адсорбция на ионитах и образование комплексов являются основными химическими методами. Высвобождение лекарственного вещества из комплекса с ионообменной смолой в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Степень измельчения ионита и количество его разветвленных цепей влияет на скорость высвобождения лекарственного вещества [1,20].

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард резервуарного и матричного типов [51]. С учетом кинетики процесса растворения различают лекарственные формы с периодическим, непрерывным и отсроченным высвобождением [52,63].

Лекарственные формы с периодическим высвобождением – это пролонгированные лекарственные формы, где высвобождение лекарственного вещества осуществляется порциями, обеспечивая повторное действие лекарственного средства и напоминая колебания концентрации в плазме крови, создаваемые обычным приемом в течение каждых четырех часов.

В данных лекарственных формах одну дозу от другой отделяет барьерный слоей, который может быть пленочным, прессованным или дражжированным. В зависимости от его состава лекарственное вещество может высвобождаться либо через заданное время независимо от местонахождения препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определенное время в необходимом отделе пищеварительного тракта [5,20].

Использование кишечнорастворимых покрытий позволяет высвобождать часть лекарственного вещества в желудке, а другую в кишечнике. Число слоев таблетки или драже определяет период общего действия препарата. Таблетки и драже двухслойные («дуплекс»), таблетки многослойные относятся к лекарственным формам с периодическим высвобождением [20].

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением – это пролонгированные лекарственные формы, где начальная доза лекарственного вещества высвобождается при введении в организм, а остальные (поддерживающие) дозы - с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство терапевтической концентрации. Они наиболее эффективны по сравнению с лекарственными формами с периодическим высвобождением, поскольку обеспечивают постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в организме без выраженных экстремумов, не перегружают организм высокими концентрациями. К таким лекарственным относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др [3,52].

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением – это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие замедленное начало действия лекарственного вещества, поскольку высвобождение лекарственного вещества из них начинается позже и длиться дольше [5,114].

1.4. Классификация таблеток с пролонгированным высвобождением

Таблетки представляют особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм.

Пролонгированные таблетки – это таблетки, где высвобождение лекарственного вещества происходит медленно и равномерно или несколькими порциями. Использование таких таблеток позволяет обеспечивать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в организме в течение длительного периода времени [31].

В 1959 г. впервые были предложены каркасные таблетки (матричные, скелетные таблетки), нашедшие широкое применение в медицинской практике [20].

Вспомогательные вещества в матричных таблетках образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределено лекарственное вещество. Существует два способа выведения матрицы из организма либо путем медленного растворения в желудочно-кишечном тракте, либо в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. В последнем случае таблетки называются скелетными или каркасными. Матрица, являясь барьером, ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями желудочнокишечного тракта и контролирует его высвобождение [31].

Основным требованием к вспомогательным веществам, образующим матрицу, является их безопасность, они не должны быть токсичными и вызывать изменения в ЖКТ. Для получения частиц одинаковой величины вспомогательные вещества должны легко измельчаться, а также обеспечивать достаточную прочность матричной таблетки. Матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические в зависимости от природы вспомогательных веществ [3].

Набухающие полимеры (гидроколлоиды), такие как производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, хитозан, агар-агар, полимеры акриловой кислоты (карбопол) и др.) применяют для получения гидрофильных матриц [73,147].

Для приготовления гидрофобных (липидных) матриц используют натуральные воска, например, карнаубский воск, или синтетические моно-, ди- и триглицериды – эфиры миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, гидрированные растительные масла, высших жирных спиртов [3,14].

Нерастворимыми полимерами: поливинилхлорид, полиэтилен, амилнатрийполиэтилен, сополимеры винилацетата и винилхлорида, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза образуют инертные матрицы. Водорастворимые вещества (порообразующие вещества), такие как ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин используют для образования в слое нерастворимого в воде полимера каналов, создающих условия для постепенного выделения лекарственного вещества [3,20].

Для получения матричных таблеток применяют как прямое прессование смеси лекарственных и вспомогательных веществ, микрогранул или микрокапсул лекарственного вещества, так и грануляцию с использованием полимера [20,117].

Матричная структура обеспечивает основное свойство этой ЛФ – длительное высвобождение лекарственного вещества, которое происходит путем диффузии лекарственного вещества либо из пор для матриц, не меняющих свою структуру, либо через гелевый барьер, образующийся при контакте с жидкостями ЖКТ, для гидрофильных матриц [20,74,158].

Скорость высвобождения лекарственного вещества определяют следующие факторы:

природа вспомогательных веществ, растворимость лекарственного вещества, соотношение матрицеобразующего и лекарственного вещества, форма таблетки и наличие пленочной оболочки [5,14]. Значительное влияние на скорость высвобождения лекарственного вещества оказывает пористость матрицы, которую можно регулировать силой давления прессования, степенью измельчения составляющих матрицы и добавлением легкорастворимых веществ, которые растворяясь, увеличивают количество заполненных растворителем капилляров в матрице, приводя к повышению скорости диффузии лекарственного вещества. Наличие большого количества пор, заполненных воздухом, служит барьером для диффузионного потока растворителя и приводит к уменьшению скорости высвобождения лекарственного вещества.

При этом она не зависит от содержания ферментов в окружающей среде и от величины ее рН, оставаясь достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт [20].

Отдельно среди матричных таблеток выделяют:

- таблетки спейстабс (англ. Spacetabs) – таблетки, где лекарственное вещество включено в медленно диспергирующуюся твердую жировую матрицу;

- таблетки лонтабс (англ. Lontabs) – медленно растворяющиеся таблетки с пролонгированным высвобождением, ядро которых представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками [26,51].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 
Похожие работы:

«ЯКУШЕВ ВАДИМ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Фитилев Сергей Борисович доктор...»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«БЕРЕЖНАЯ ЕЛИЗАВЕТА СЕРГЕЕВНА КОНЦЕПЦИЯ СТРАТЕГИЧЕСКОГО ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ НА РЕГИОНАЛЬНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук 14.04.03 – организация фармацевтического дела Пятигорск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКА ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ В ГЛАВА 1 СТРАТЕГИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА.. Диалектика инноваций как инструмент стратегии развития системы 1.1 лекарственного обращения.. Инновационные...»

«БЕРЕЖНАЯ ЕЛИЗАВЕТА СЕРГЕЕВНА КОНЦЕПЦИЯ СТРАТЕГИЧЕСКОГО ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ НА РЕГИОНАЛЬНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук 14.04.03 – организация фармацевтического дела Пятигорск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКА ИННОВАЦИОННОГО УПРАВЛЕНИЯ В ГЛАВА 1 СТРАТЕГИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА.. Диалектика инноваций как инструмент стратегии развития системы 1.1 лекарственного обращения.. Инновационные...»

«Дроздецкая Ольга Алексеевна Совершенствование регионального подхода к организации лекарственного обеспечения населения (на примере Ставропольского края) Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела ДИССЕРТАЦИЯ...»

«ГРИБАКИНА ОКСАНА ГЕННАДЬЕВНА Взаимодействие афобазола с маркерным субстратом изоформы цитохрома Р450 CYP2C9 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Геннадий Борисович Колыванов Москва 2015 Оглавление Введение...7 Глава Обзор...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.