WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

«КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Защита от бактериальной инфекции обеспечивается также работой адаптивного иммунитета, который реагирует на презентацию антигена формированием иммунных продуктов (эффекторных Т-лимфоцитов и антител).

Иммуноглобулины (антитела) осуществляют специфическую защиту от внеклеточных бактерий при участии нейтрофилов и комплемента. Собственная пластинка слизистой оболочки верхних дыхательных путей содержит больше В-лимфоцитов, продуцирующих антитела, чем любой другой орган, включая селезенку, тимус и лимфатические узлы. Действие антител направлено на гликопротеины клеточной стенки бактерий, ее производные (фимбрии и жгутики), а также на молекулы бактериальных экзотоксинов. Кооперация ресурсов врожденного и адаптивного иммунитета в итоге сводится к опсонизации патогенных бактерий (связыванию клетки с антителами класса IgG Или фрагментом комплемента iС3b, облегчающими ее распознавание и поглощение фагоцитом) и их лизису [66, 91, 174].



Van Rossum и соавт. [179] показали, что приобретенный Th-клеточный иммунный ответ не зависит от наличия антител, что указывает на ограниченную роль антител в защите от пневмококковой колонизации слизистой оболочки полости носа.

В-лимфоциты делятся на IgA-продуцирующие клетки (в железистых областях) и IgG-продуцирующие клетки (в строме ниже поверхности эпителия). IgA циркулирует в крови в форме мономеров и димеров. Димер может связываться с рецептором на базальной поверхности эпителиальных клеток и проникать в цитоплазму, где он подвергается протеолизу и через апикальную поверхность секретируется образовавшийся комплекс IgA с фрагментом рецептора, который получил название «секреторный компонент». Секреторный компонент обусловливает резистентность к действию протеолитических ферментов, поэтому SIgA более эффективно нейтрализует вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглютинирует бактерии, чем мономер IgA. Помимо SIgA, носовой секрет содержит иммуноглобулины системного типа- IgG, следовые количества IgD и IgE, которые попадают в секрет путем пассивной диффузии из интерстициальной жидкости [91, 146]. По мнению многих исследователей, специфическая защита слизистых оболочек дыхательных путей определяется, в первую очередь, мукозальным иммунитетом [15, 70]. Поэтому, приоритетная роль в защите принадлежит гуморальному иммунному ответу с образованием антител класса IgA. Резервы неспецифического и секреторного иммунитета позволяют отразить большинство бактериальных атак. При неэффективности данных механизмов иммунологические процессы переходят на системный уровень. Важнейшим фактором ранней защиты против бактериальных патогенов являются пресинтезированные В1-клетками естественные антитела, большинство из которых относится к классу IgM. Класс антител IgM характеризуется высокой способностью связывать комплемент, агглютинировать и лизировать клетки-мишени, но при этом обладает низким сродством к антигену. Повышение IgМ в сыворотке крови является одним из важнейших маркеров острой бактериальной инфекции, используется при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций [102].

Поздние этапы первичного и повторный иммунный ответ при остром бактериальном риносинусите (ОБРС) осуществляются подклассами IgG. IgG1 и IgG3 отвечают за привлечение фагоцитов и киллерных клеток, а также за активацию комплемента.

Функция IgG2 и IgG4 – прямая нейтрализация патогенов. IgE играет ключевую роль при аллергии немедленного типа, а также принимает участие в защите от гельминтозов. Концентрация IgE в сыворотке крови здорового человека ниже, чем любых других иммуноглобулинов. При аллергических заболеваниях она повышается многократно [74, 91].

По литературным данным острому бактериальному воспалению свойственно повышение концентрации сывороточных иммуноглобулинов и снижение концентрации секреторных антител. При хронизации процесса повышается местный синтез иммуноглобулинов, синтез сывороточных антител незначительно повышен или не превышает нормальных значений [23].

Т-лимфоциты выявляются в собственной пластинке слизистой оболочки полости носа и пазух как единично расположенные клетки или в виде небольших скоплений, расположенных между клетками эпителия (интраэпителиальные лимфоциты) и подэпителиальной области. Среди них выделяют две основные субпопуляции: CD4+ и CD8+ Т-клетки. Небольшая часть интраэпителиальных лимфоцитов имеет фенотип CD57+, присущий натуральным киллерам. К CD4+лимфоцитам относятся субпопуляции Т-хелперы 1 типа (Тh1) и Т-хелперы 2 типа (Тh2), участвующие в различных формах иммунных реакций. Тh1 продуцируют IFN, IL-2, TNF и другие медиаторы, обеспечивая тем самым запуск реакций клеточного типа. Тh2 синтезируют IL-4, -5, -6, -10, результатом действия которых является активация В-лимфоцитов и дифференцировка в плазматические клетки и синтез иммуноглобулинов. Регуляция иммунного ответа осуществляется самими Тh1 и Тh2 путем подавления активности друг друга посредством своих медиаторов.





Специфический иммунный ответ инициируется попаданием в организм антигена. Первый этап включает в себя фагоцитоз патогена и презентацию его антигенных детерминант в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости 2-го класса, т.е. в виде иммуногена. Одновременно с этим макрофаг выбрасывает ряд цитокинов: IL-1, 6, 8, 12, TNF, IFN, активируя другие клетки-участники процесса. Наличие иммуногена на мембране макрофага в сочетании с активирующими стимулами инициирует пролиферацию Тh0, выработку ими IL-2, 3, 4, 6, 10, TNF, INF, а также их дифференцировку. IL-12 способствует образованию Тh1, а IL-4- Тh2 [8].

Среди эпителиоцитов слизистой оболочки полости носа и ОНП встречаются М-клетки (microfold cells) – характерный именно для лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT) тип клеток, расположенных в эпителии над лимфоидными агрегатами. Их базальная мембрана отличается повышенной проницаемостью, за счет чего М-клетки захватывают из полости носа антигены и транспортируют к лимфоидной ткани, не подвергая их деградации. Они транспортируют через свою цитоплазму антигены размером от белковых молекул до вирусных частиц, а также интактные микробные клетки в области, где происходят процессинг, распознавание антигена и индукция иммунного ответа [66, 91].

Эпителиальные клетки могут вызывать, распространять и модулировать воспаление [8]. Клетки респираторного эпителия и Т-лимфоциты, предположительно, влияют на работу друг друга при непосредственном взаимодействии. Кроме того на Т-клетках есть лиганды, которые могут связываться с рецепторами эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки активируют Т-лимфоциты путем ингибирования синтеза IFN. Другие механизмы взаимодействия респираторного эпителия и Т-клеток в настоящее время раскрыты недостаточно [130].

При рецидивирующих респираторных заболеваниях инфекция может быть как причиной иммунологической недостаточности, так и ее следствием [35]. В основе хронизации воспаления в ОНП лежит нарушение иммунологических и бактериологических процессов, которые взаимно индуцируют друг друга.

Бактериальное воспаление приводит к развитию микробной полиаллергии, сокращению субпопуляции Т-хелперов при сохранении или повышении содержания Т-цитотоксических лимфоцитов, к угнетению активности естественных киллеров.

Кроме этого нарастают процессы аутоаллергии [27, 66, 83].

В.Т. Пальчун и соавт. [62], проведя гистологическое исследование слизистой оболочки верхнечелюстных пазух 64 пациентов с ОБРС перешедшим в хроническую форму, установили, что незавершенность воспалительного процесса приводит к развитию грануляционной, а затем соединительной ткани в строме слизистой оболочки. В дальнейшем формируются следующие морфологические варианты ХРС: гиперпластический процесс, полипозная дегенерация, кистозная трансформация, метаплазия в многослойный плоский эпителий, дисплазия слизистой оболочки легкой и умеренной степени.

Изучение иммунологических показателей у больных 1.3 острым бактериальным риносинуситом Важным звеном в патогенезе хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке носа и околоносовых синусов является нарушение местных и системных иммунных механизмов защиты [2, 10, 73, 90].

Н.В. Зиборова и соавт. [34] выявили незначительное повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение уровня IgA в сыворотке крови у детей, больных ОБРС до лечения. После лечения у 46,0% пациентов содержание IgA нормализовалось.

По данным С.А. Лапиной [46] у больных с различными формами риносинусита имеется дефицит лизоцима, SIgА в назальном секрете и сывороточного IgМ.

М.С. Плужниковым и соавт. [66] при исследовании иммунологических показателей пациентов с ОБРС выделено два варианта течения заболевания:

«активное» и «торпидное». Для «активного» течения было характерно резкое повышение концентраций IgM и IgG, поступающих из сыворотки крови и продукции IL-8, TNF в очаге воспаления. Катамнестическое наблюдение в течение 2 лет установило наличие рецидивов ОБРС у 2,6% пациентов. «Торпидное» течение ОБРС характеризовалось повышением местного синтеза IgА и IgЕ, незначительным повышением уровней IL-8, TNF. При «торпидном» течении рецидивы заболевания в течение 2 лет наблюдения зафиксированы в 78,6% случаев.

Riechelmann и соавт. [164], исследовав профиль биомаркеров при остром и хроническом риносинусите, установили повышение концентрации IL-2, -4, -10,

-12, -13, TNF и IFN у пациентов с острым риносинуситом по сравнению с больными хроническим риносинуситом с полипозом и без полипоза носа.

Ряд публикаций посвящен изучению роли цитокинов в очищении полости носа от колонизации пневмококками. Было показано, что IFN играет важную роль в защите организма от инфекции с Streptococcus pneumoniae [173, 179, 186]. IL-17А, образующийся в клетках Th17, также участвует клиренсе колонизации. Он индуцирует мобилизацию нейтрофилов, через индукцию гранулопоэза и хемокинов. В этой цепи также принимает участие IL-23, образующийся в дендритных клетках [128, 142].

U. Gabr и соавт. [125] исследовали иммунный ответ на острую инфекцию ОНП S.pneumoniae. В ответ на бактериальную инфекцию наблюдалась активация неспецифического иммунного ответа, привлечение к очагу воспаления полиморфноядерных клеток и макрофагов. Миграция нейтрофилов к очагу инфекции происходила под влиянием высвобождающихся хемотаксических факторов:

пневмолизина, полисахаридов капсулы, липотейхоевой кислоты, фактора С5а, нейтрофильного хемотаксического фактора с высокой молекулярной массой, фактора активации тромбоцитов, IL-1 и IL-8, лейкотриена B4.

При затянувшемся течении ОБРС дисбаланс продукции белков семейства IL-1 обусловлен повышением уровня IL-1Ra, при рецидивирующем – недостаточной продукцией IL-1 [7, 44, 45, 80, 88, 166].

При хронизации ОБРС не происходит полной элиминации патогена, что сопровождается нарушением соотношения продукции IL-1 и IL-1Rа в сторону увеличения доли последнего. Функциональная активность фагоцитирующих клеток в очаге гнойного воспаления, как правило, оказывается сниженной. Литературные данные о функциональной активности фагоцитов периферической крови весьма противоречивы. Фагоцитарная активность нейтрофилов положительно коррелирует с уровнем продукции IL-8 и с уровнем экспрессии гена IL-1 [1, 5, 9, 26, 79, 81].

Провоспалительные цитокины, такие, как TNF, IL-1, IL-6, IL-8 принимают активное участие в персистенции воспаления при риносинуситах [153].

Е.В. Безрукова и соавт. изучали уровни цитокинов в носовом секрете у больных различными формами риносинуситов [13]. Авторы установили наибольшее повышение концентрации IL-1 в группе больных ОБРС, однако при затяжных формах заболевания повышение было недостоверным. Уровень IL-1Rа у больных, страдающих ОБРС, был ниже, чем в контрольной группе, но при затянувшемся течении ОБРС было обнаружено повышение концентрации IL-1Rа в 2 раза.

Концентрация IL-8 в носовом секрете пациентов с ОБРС была достоверно выше.

Кроме того, у больных ОБРС был умеренно повышен уровень IFN.

По данным Х.Р. Магомедова [58] у больных при хронизации гнойного риносинусита развивается угнетение общего и местного иммунитета- уменьшение количества Т- и В-клеток, уменьшение содержания IgА в периферической крови, понижение содержания SIgА в носовом секрете и смывах из верхнечелюстных пазух.

Л.Ф. Азнабаева и соавт. [6], обследовав 136 пациентов, лечившихся в стационаре по поводу обострения хронического гнойного риносинусита обнаружили нарушение процессов завершенности фагоцитоза в нейтрофилах на слизистых оболочках носа по сравнению с контрольной группой практически здоровых лиц.

И.И. Климова и соавт. [38] установили, что 50% детей после перенесенного ОРС продолжают страдать этим заболеванием во взрослом состоянии. В данном исследовании концентрация IL-8 была статистически достоверно ниже при изолированном гнойном гайморите, чем при его сочетании с фронтитом, этмоидитом и отитом. При изолированном гнойном гайморите авторы не отметили достоверных изменений по сравнению с группой здоровых детей.

Согласно данным Е.В. Егоровой и соавт. [30] у больных хроническим гнойным риносинуситом в сыворотке крови возрастает содержание IL-1, IL-4, IL-6 и IFN, уменьшается концентрация IL-8, исчезают IL-2 и IL-10. Концентрация IL-1 в назальном секрете увеличивается в 8 раз, также значительно возрастает концентрация IL-2, IL-6, IL-8 и IFN.

И.В. Стагниева и Е.Л. Гукасян, исследовав «цитокиновый баланс» сыворотки крови пациента, пришли к выводу, что можно прогнозировать течение воспалительного процесса и избирательно назначать группы препаратов для каждого конкретного случая заболевания. Низкие концентации IL-1, IL-2, IL-6 и TNF сопровождались повышением IL-8 и IL-10, что было расценено как проявление иммунодефицита и потребовало назначения иммуностимулирующих препаратов [75].

Таким образом, изучив современную литературу, касающуюся иммунных нарушений у пациентов с ОБРС, следует отметить многообразие описываемых изменений. Сведения, приводимые разными авторами, зачастую противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Бесспорным же является тот факт, что различное течение иммунных процессов в каждом конкретном случае определяет исход ОБРСвыздоровление или хронизацию. Выявление иммунологических критериев хронизации ОБРС позволит выделить группу пациентов с высоким риском хронизации заболевания для проведения иммунокорригирующей терапии.

–  –  –

1.4.1 Фармакотерапия острого бактериального риносинусита Существующие схемы лечения ОБРС, включенные в российские и зарубежные стандарты лечения и клинические рекомендации, основаны на современных представлениях о патогенезе заболевания [68, 71, 72, 76, 77, 118, 123, 124, 141, 145].

При ОБРС в ОНП развивается гнойная форма экссудативного воспаления, кроме того, отек слизистой оболочки приводит к обструкции естественных соустий.

Учитывая эти данные, основными направлениями лечения являются эрадикация возбудителя и обеспечение эвакуации экссудата из пораженных синусов.

Назначение системных антибактериальных препаратов проводится эмпирически либо на основании результатов бактериологического исследования. В настоящее время предпочтительным является эмпирическое назначение антибиотика, основанное на знании о распространенности основных возбудителей ОБРС и данных об антибиотикорезистентности в данном регионе [70, 166, 172].

Проведение бактериологического исследования с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам не гарантирует получения достоверной информации из-за высокой вероятности попадания «путевой» микрофлоры при заборе материала. «Золотым стандартом» получения материала для микробиологического исследования является аспирация содержимого из пораженной пазухи при ее пункции. Но из-за большой трудоемкости и необходимости привлечения для каждого исследования квалифицированного медицинского персонала на практике обычно выполняется посев мазка из полости носа на питательные среды, который не дает информации об истинном возбудителе заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Не случайно всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) из-за высокой цены и длительного срока проведения не рекомендует применять культуральное исследование в повседневной клинической практике. Кроме того, клиническая картина ОБРС диктует необходимость немедленного назначения антибиотиков, не дожидаясь результатов микробиологического исследования, которое занимает несколько дней [51, 52, 117]. Мета-анализ применения антибактериальных препаратов у взрослых пациентов с диагнозом ОБРС не показал клинического значения индивидуальных данных пациента по данным культурального исследования и компьютерной томографии [187].

Поскольку наибольшее количество бактериальных риносинуситов вызывают Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzaе [78, 169], при выборе антибактериального препарата важнейшим критерием является эффективность в отношении данных микроорганизмов [52, 152]. В качестве препаратов первой линии антибактериальной химиотерапии ОБРС в EPOS 2012, а также в большинстве российских и зарубежных клинических рекомендаций рассматриваются полусинтетические пенициллины в комплексе с ингибиторами -лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам) [21, 54, 76, 96, 97, 99, 117, 118, 121, 123, 124].

По спектру антибактериальной активности к полусинтетическим пенициллинам приближается другая группа -лактамных антибиотиков – цефалоспорины II-IV поколений. Эти препараты также могут быть назначены в качестве стартового антибиотика для лечения ОБРС [52, 72, 114, 127, 133, 144, 166, 184]. В случае, когда имеется риск резистентности возбудителей ОБРС к -лактамным антибиотикам (предшествующие курсы антибактериальной терапии, длительность симптомов заболевания 4 недели и более) Или их непереносимость, а также при отсутствии ответа на первую линию терапии в течение 72 часов, показано назначение препаратов группы макролидов или фторхинолонов II-III поколений [96, 97, 117].

Продолжительность антибактериальной терапии должна составлять 5-10 дней.

При улучшении без полного исчезновения симптомов после окончания курса антибактериальной терапии не следует немедленно назначать второй антибиотик [117].

Ряд исследований [94, 126, 140] не выявил достоверной клинической эффективности антибактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Авторы сделали вывод о том, что в данные исследования были ошибочно включены пациенты с ОРС, имевшим вирусную природу.

M. Desrosiers и соавт. [117], проанализировав совокупность данных, полученных при исследованиях и мета-анализах пришли к заключению, что назначение антибиотиков при ОБРС способствует ускоренному разрешению симптомов, но мало влияет на конечный результат. В тоже время M.E. Falagas и соавт. [120], проведя мета-анализ 16 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований отметили достоверно меньшее число клинических неудач на 7-15 дни лечения ОБРС антибиотиками.

Вторым важнейшим направлением фармакотерапии ОБРС является устранение назальной обструкции и восстановление дренажной функции соустий ОНП. В отечественных стандартах лечения, клинических рекомендациях и публикациях [13, 67, 68, 76] для решения этой задачи рекомендуется обширный перечень препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам:

топические деконгестанты (1- и 2-адреномиметики), блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, нестероидные противовоспалительные препараты, фенспирид, антилейкортиеновые препараты (монтелукаст). Однако иного мнения придерживаются европейские и североамериканские литературные источники, основанные на исследованиях, имеющих высокий уровень доказательности. Они сходятся в том, что на современном этапе лишь одна группа препаратов обладает эффективным доказанным клинически действием в отношении устранения назальной обструкции – ингаляционные ГКС (иГКС) [100, 101, 113, 114, 117, 123, 124, 136, 147, 148, 185, 188]. Механизм действия иГКС основан на угнетающем воздействии на базофилы, тучные клетки и эозинофилы, а также на ингибировании секреции IgE. При этом данные лекарственные препараты не действуют на нейтрофилы и макрофаги, следовательно не изменяют иммунный ответ на бактериальную инфекцию [52, 91].

Еще одна группа препаратов, которая присутствует в схемах лечения РСсолевые растворы для орошения полости носа [51, 60, 63, 76, 124].

Загрузка...

С.В. Рязанцев [72], сравнивая Европейское соглашение по риносинуситу и полипозу носа редакции 2007 года [123] с отечественными клиническими рекомендациями [68, 70, 71] в качестве разгрузочной терапии ОБРС в дополнение к иГКС рекомендует применять деконгестаны, имеющие в EP3OS категорию доказательности Ib(-), силу рекомендаций D. С этой же целью при лечении ОБРС рекомендуется использовать топические антимикробные препараты в комплексе с системной антибиотикотерапией, а также нестероидные противовоспалительные препараты и фенспирид. Помимо этого, для улучшения оттока гнойного экссудата автор настоятельно рекомендует назначение мукоактивных препаратов [71, 72], чья эффективность при лечении ОБРС остается неподтвержденной с позиций доказательной медицины [55, 124].

Несмотря на признание роли иммунных нарушений в патогенезе ОБРС, иммунокоррекция не включена в основные отечественные и зарубежные клинические рекомендации [11, 22, 24]. При изучении литературы по данной проблеме мы обнаружили ряд отечественных клинических исследований, в которых для лечения бактериального риносинусита успешно применялись иммунотропные препараты. Так в работах Л.Ф. Азнабаевой, Э.Р. Шариповой и соавт. [3, 7, 86, 87, 88], М.С. Плужникова и соавт. [65, 66] установлена положительная роль препарата «Беталейкин» (рекомбинантный IL-1) при лечении острых и хронических гнойных риносинуситов. Авторы отметили сокращение сроков лечения и значительное снижение частоты рецидивов у больных рецидивирующим гнойным риносинуситом при включении в схему лечения беталейкина по сравнению с традиционной терапией (дренирование ОНП, антибактериальная терапия). Быстрее клинические симптомы разрешались при внутривенном введении препарата по сравнению с введением в ОНП. Через сутки после введения препарата в полость ОНП при лечении острого гнойного синусита развивалось выраженное ускорение мукоцилиарного транспорта, что способствовало быстрейшему удалению из синусов бактериальных тел и продуктов воспаления.

Ряд публикаций посвящен применению препарата «Циклоферон»

(синтетический индуктор выработки эндогенных интерферонов) в комплексной терапии ОБРС и рецидивирующего риносинусита. В исследовании, проведенном М.С. Плужниковым и соавт. [66] циклоферон вводили в полость ОНП через катетер после промывания синусов ежедневно в виде 5,0% линимента. Курс лечения продолжительностью 3-4 дня стимулировал очищение ОНП и ускорял купирование воспалительного процесса. Н.А. Арефьева и соавт. [8, 12] провели курс из 5 внутримышечных инъекций циклоферона 35 больным рецидивирующим риносинуситом в дополнение к традиционной терапии. После курса лечения у всех пациентов данной группы по сравнению с контролем повышался синтез TNF, у 40,0% – IL-8 и у 28,0% – IL-1.

В другом исследовании, также проведенным под руководством М.С. Плужникова [65, 66], введение в верхнечелюстные пазухи ронколейкина (рекомбинантный дрожжевой IL-2) при ОБРС усиливало секрецию слизи, стимулировало местный синтез IL-8, IgA и IgG, усиливало проницаемость слизистой оболочки для сывороточного IgM. Перечисленные иммунологические сдвиги также способствовали ускорению разрешения воспалительного процесса при ОБРС.

По данным Х.Р. Магомедова [58] применение стафилококкового антифагина значительно повышает эффективность лечения больных хроническим гнойным риносинуситом и уменьшает частоту рецидивов.

Е.В. Безрукова и соавт. [14] пришли к выводу, что использование препаратов бактериального происхождения (ИРС-19, бронхомунал, ликопид) повышает эффективность терапии ОБРС антибиотиками. В основе действия этих препаратов лежит активация системы врожденного иммунитета через PAMP-рецепторы.

1.4.2 Хирургические методы дренирования верхнечелюстных пазух

Создание методов хирургического дренирования верхнечелюстных пазух берет свое начало с операции Cowper (1707) и зондирования через естественное соустье французским дантистом J. Jourdain (1761). В ринологической литературе описано множество модификаций методов катетеризации и дренирования всех ОНП.

В нашей стране пик малоинвазивной хирургии ОНП пришелся на 70-80-е годы [53].

В настоящее время большинство из созданных за это время методик представляет лишь исторический интерес.

Современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию ОНП (назначение ингаляционных или системных глюкокортикостероидов), неэффективность которого является показанием для функциональной эндоскопической операции [117, 124, 161, 176]. В США и многих странах Западной Европы метод пункции ВЧП был исключен из клинических рекомендаций. M. Desrosiers и соавт. [117] рекомендуют выполнять пункцию ВЧП только для получения содержимого пазухи методом аспирации для дальнейшего бактериологического исследования и не рекомендуют проводить данную инвазивную процедуру в учреждениях первичной медицинской помощи.

В Российской федерации применение малоинвазивных методов дренирования ОНП считается обоснованным и целесообразным. В Российский стандарт специализированной медицинской помощи при остром синусите [76] включены:

пункция ОНП, промывание ВЧП и эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа и ОНП.

По мнению А.С. Лопатина и Г.З. Пискунова регулярное удаление экссудата методов пункции или зондирования ОНП через естественные соустья при гнойном РС защищает от протеолиза факторы местного иммунитета и в 2-3 раза повышает содержание иммуноглобулинов и комплемента в пораженной пазухе, стимулируя механизмы местной антибактериальной защиты [52, 53, 55]. Пункция и промывание пораженной пазухи в ряде случаев способствуют восстановлению дренажной функции ее естественного соустья [20, 64, 89]. В тоже время авторы признают, что при остром первичном неосложненном РС лечебные пункции ВЧП не повышают эффективность стандартного 10-дневного курса эмпирической антибактериальной терапии.

Н.В. Григорьева [25], сравнив пункционный и беспункционный методы лечения гнойного гайморита пришла к выводу, что выполнение пункций и промываний верхнечелюстных пазух не приводят к уменьшению хронизации заболевания, но способствуют ускоренному разрешению тягостных для больного клинических симптомов ОБРС.

С.С. Лиманский разработал устройство для промывания [48, 49] верхнечелюстной пазухи через естественное соустье. Этот инвазивный метод лечения ВЧП широко внедрен в клиническую практику. Сравнив промывание ОНП через естественное соустье с другими методами лечения ОБРС автор отметил снижение уровня хронизации и уменьшение частоты риногенных осложнений при данном заболевании.

В работе А.И. Извина [36] было пролечено 77 больных ОБРС путем зондирования верхнечелюстных пазух через естественные соустья. Автором был сделан вывод о том, что преимуществом зондирования ВЧП по сравнению с пункционным лечением является атравматичность и хорошая переносимость пациентами.

Достижением ринохирургии последних лет является создание метода баллонной синупластики (остиопластики). C.L. Brown и W.E. Bolger [104], проведя дилятацию соустий ВЧП у 10 пациентов, отметили меньший объем повреждения слизистой оболочки и меньшее кровотечение, чем при функциональных эндоскопических вмешательствах. В публикациях W.C. Vaughan и R.L. Weiss [180, 183] проведен долговременный анализ применения баллонной синупластики, сделан вывод о надежности и безопасности данного метода для проведения малоинвазивных вмешательств в оториноларингологии. Главный недостаток метода, делающий невозможным его внедрение в широкую клиническую практику, это высокая стоимость инструментов.

В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на большое количество научных работ и клинических рекомендаций, посвященных лечению ОБРС, ряд вопросов остается открытым. К этим вопросам относятся: необходимость дренирования и промывания ОНП, а также влияние малоинвазивных методов дренирования ОНП на хронизацию заболевания и качество жизни пациентов, определение показаний для назначения иммунотропных препаратов при ОБРС.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ

Клинические особенности течения острого бактериального риносинусита 2.1 При комплексном обследовании 92 больных ОБРС были выявлены закономерности, которые характеризовали развитие заболевания.

У изучаемых больных в ряде случаев отмечались сопутствующие заболевания ЛОР-органов (таблица 2). Вследствие общности патогенетических механизмов, ОБРС чаще осложнялся воспалительными заболеваниями среднего уха (7,6%) и острым фарингитом (4,4%). Далее в порядке убывания частоты, наблюдались острый тубоотит (3,3%) и медикаментозный ринит (3,3%), острый ларинготрахеит (2,2%) и обострение хронического фарингита (1,1%).

–  –  –

До включения в исследование 39 пациентов (42,4%) не получали лечения (рисунок 4) 32 (34,8%) человека лечились симптоматически (не получали адекватную антибактериальную терапию и иГКС). Еще 21 больному (22,8%) проводилась антибактериальная терапия.

–  –  –

В процессе лечения у 31 пациента из 92 (33,7%) неэффективным оказалось назначение стартового антибактериального препарата (таблица 3). В 17 случаях цефалоспорины были заменены на макролиды, в 4 случаях – на респираторные фторхинолоны. У 4 пациентов полусинтетические защищенные пенициллины заменили на макролиды, у 2 – на респираторные фторхинолоны. У двух больных ОБРС на смену макролидным антибиотикам были назначены фторхинолоны. И, наконец, у двух пациентов клинического эффекта не достигли ни цефалоспорины, ни назначенные им на смену макролиды, что потребовало назначение антибиотиков третьей линии – фторхинолонов.

–  –  –

При проведении эндоскопического исследования полости носа и носоглотки у пациентов были зафиксированы прямые признаки ОБРС (гнойное отделяемое в среднем носовом ходе и сфено-этмоидальном кармане, обструкция остиомеатального комплекса отеком слизистой оболочки), а также ряд анатомических отклонений от нормального строения полости носа, предрасполагающих к развитию заболевания [95] (таблица 4).

–  –  –

Как следует из данных таблицы 4, наиболее распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода, который до начала лечения можно было наблюдать у 98,9% пациентов. Гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось только у 48,9% больных ОБРС, а гнойное отделяемое в области сфеноэтмоидального кармана – у 17,4%.

Среди различных вариантов анатомического строения полости носа, предрасполагающих к развитию и хронизации ОБРС преобладало искривление перегородки носа (25,0%). На втором месте по распространенности были аденоидные вегетации I и II степени, которые были обнаружены у 4,4% и 5,4% пациентов соответственно.

При рентгенологическом обследовании больных ОБРС было установлено преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух над изолированными гайморитами. Так поражение одной из верхнечелюстных пазух было отмечено у 26 пациентов (28,3%), из них – 15 пациентов (16,3%) имели односторонний экссудативный гайморит, а 11 больных (12,0%) – тотальное затемнение одной ВЧП. У 66 больных (71,7%) по рентгенологическим данным в воспалительный процесс вовлеченными оказались несколько синусов: двусторонний гайморит – 31 пациент (33,7%), гемисинусит – 7 (7,6%), полисинусит – 28 больных (30,4%) (рисунок 5).

80,0%

–  –  –

С целью оценки качества жизни пациентов с ОБРС был проведен статистический анализ результатов теста SNOT-20. Ответы испытуемых, выраженные в баллах, суммировались в шкалы «нос», «ухо», «общее состояние» и «психологический статус»

(таблица 5). Пункт «кашель», не подходящий ни к одной из шкал, оценивался отдельно.

Кроме того, учитывалась общая сумма набранных баллов.

–  –  –

При оценке исходных результатов теста последствий риносинусита перед началом лечения критерий серий Вальда-Вольфовица показал статистически достоверную разницу в группах лечения по шкале «нос» (Wald-Wolfowitz test, р=0,0147). Однако другие критерии (Kruskal-Wallis test, Mann-Whitney test) показали, что все пациенты независимо от группы перед началом лечения были взяты из одной генеральной совокупности, т.е. не отличались.

Таким образом, наиболее распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода; гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось лишь 48,9%, что объясняется полной обструкцией соустья и отсутствием оттока гнойного экссудата из пораженных ВЧП; ОБРС чаще осложнялся воспалительными заболеваниями среднего уха; по данным рентгенологического исследования при ОБРС чаще встречаются распространенные формы поражения ОНП – двусторонний гайморит и экссудативный полисинусит.

Оценка результатов микробиологического исследования 2.2 у больных острым бактериальным риносинуситом Микробиологическое исследование всем пациентам с ОБРС проведено в бактериологической лаборатории ГБУЗ ГКБ СМП им. Г.А. Захарьина (г. Пенза). Всем пациентам с ОБРС выполняли бактериологическое исследование методом посева мазка из среднего носового хода на питательные среды. Забор материала производили из области среднего носового хода стерильным ватным зондом под контролем передней риноскопии. При заборе материала крыло носа браншей носового зеркала максимально отодвигали от колумеллы, чтобы исключить возможность соприкосновения тампона с кожей и волосками преддверия при введении и выведении из полости носа. Тем самым, мы старались уменьшить вероятность попадания в материал для посева микрофлоры с кожи и волосков преддверия носа. Полученный материал помещали в стерильную пробирку. Далее в бактериологической лаборатории производился посев полученного отделяемого из среднего носового хода на среды накопления с определением чувствительности к набору антибактериальных препаратов, включавшему: амоксициллина клавуланат, амикацин, ампициллин, ванкомицин, гентамицин, имипенем, левофлоксацин, линкомицин, цефепим, цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, эритромицин.

При проведении анализа культур, выросших на питательных средах, помимо качественного определения вида микроорганизма, рассчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в миллилитре экссудата методом серийных разведений. Учитывали микроорганизмы, обнаруженные в материале в количестве 104 КОЕ/мл и более, т.к. наличие бактерий в материале в меньшем количестве могло быть обусловлено контаминацией «путевой» микрофлорой.

Среди микроорганизмов, выделенных в количестве более 104 КОЕ/мл, преобладали грамположительные кокки – и Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus, как в виде монокультуры, так и в составе микробных ассоциаций (таблица 6). Staphylococcus epidermidis получен при исследовании материала от 50 больных ОБРС (54,4%). Из них в виде монокультуры – у 37 (40,2%) человек, у 13 (14,1%) – в составе бактериальных ассоциаций. У 24 (26,1%) пациентов был выделен Staphylococcus aureus, в том числе в виде монокультуры – у 11 (12,0%) пациентов, в виде ассоциаций – у 13 (14,1%).

–  –  –

Данные бактерии были обнаружены в составе всех микробных ассоциаций у 19 пациентов (20,7%): Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus aureus – 7 случаев;

Staphylococcus aureus + Klebsiella pneumonia – 4 случая; Staphylococcus aureus + + -негемолитический Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis стрептококк – по 2 наблюдения; Staphylococcus epidermidis + Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis + Citrobacter amalonatficus, Staphylococcus epidermidis + Enterobacter aeruginosa, Staphylococcus epidermidis + Streptococcus pneumoniae + Corynebacterium sens. – по 1 наблюдению.

Кроме того, по одному посеву дали Streptococcus pneumoniae, Enterobacter agglomerans, Enterobacter aeruginosа в виде монокультур.

При обследовании у 22 пациентов (23,9%) роста микрофлоры на питательных средах не было отмечено.

При определении чувствительности к антибиотикам во многих случаях была выявлена резистентность к основным группам препаратов, традиционно применяемых для лечения респираторных инфекций. Причем в подавляющем большинстве случаев была установлена устойчивость сразу к двум или трем основным группам респираторных антибиотиков (таблица 7). Так при определении чувствительности к антибактериальным препаратам Staphylococcus epidermidis в 4 наблюдениях (8,0% всех полученных культур данного микрорганизма) отмечалась резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам; в 8 случаях (16,0%) – устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам; в 3 наблюдениях (6,0%)

– только к препаратам пенициллинового ряда и по одному наблюдению (2,0%) – изолированная резистентность к цефалоспориновым и фторхинолоновым антибиотикам. Анализ антибиотикорезистентности Staphylococcus aureus показал наличие устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам и левофлоксацину в посевах (33,3%); в 8 наблюдениях (33,3%) отмечена устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам; в одном случае (4,2%) установлена полирезистентность к пенициллинам и фторхинолонам; еще в одном посеве выявлена изолированная резистентность к незащищенным пенициллинам.

–  –  –

Суммировав данные о резистентности выделенной микрофлоры к трем ведущим группам антибактериальных препаратов, применяемых для лечения ОБРС, мы получили следующие данные: резистентность к полусинтетическим пенициллинам, содержащим ингибиторы -лактамаз, составила 17,4%; устойчивость в отношении незащищенных пенициллинов составила 38,0%. Резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам и фторхинолонам составила 27,2% и 17,4% соответственно (таблица 7).

Таким образом, полученные показатели не превысили средних данных об антибиотикорезистентности микрофлоры верхних дыхательных путей в европейских странах [52, 124].

Результаты оценки факторов врожденного и адаптивного иммунитета 2.3 у больных острым бактериальным риносинуситом Состояние иммунной системы играет важную роль в патогенезе ОБРС, а также имеет прямое отношение к рецидиву и хронизации воспаления. Инвазия патогена в эпителиальные клетки возможна только в условиях снижения функциональной реактивности врожденных и адаптивных систем организма. Имеется неразрывная связь между факторами врожденного и адаптивного иммунитета. Если имеется дефект врожденных факторов иммунитета, то на последующих этапах развития воспаления в иммунную защиту включаются факторы адаптивного иммунитета на системном уровне с образованием специфических антител, в том числе и секреторных форм IgA. В свою очередь факторы адаптивного иммунитета усиливают многократно эффекты врожденного иммунитета, облегчая процессы фагоцитоза [4]. Поэтому изучение участия каждой из систем в патогенезе заболевания имело принципиальное значение для оценки эффективности проводимого лечения.

Результаты оценки факторов врожденного и адаптивного иммунитета у больных ОБРС по сравнению с контрольной группой приведены в таблице 8.

–  –  –

Для характеристики основных показателей врожденного иммунитета было проведено изучение абсолютного количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов, показателей кислородзависимого метаболизма (СХЛ) и оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных ОБРС по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. Так, при поступлении в стационар количество лейкоцитов у больных ОБРС было статистически повышено по сравнению с показателями контрольной группы и составило 7,50 [6,20-9,80], по сравнению с группой контроля, в которой данный показатель составил 5,50 [4,70-6,80] клеток (Mann-Whitney test, p = 0,0001).

Также было выявлено достоверное повышение показателей нейтрофилов до 5,09 [3,98-6,36] (Mann-Whitney test, p = 0,0001). Кроме того, по показателям кислородзависимого метаболизма по данным теста СХЛ наблюдалась тенденция к снижению показателей у больных ОБРС по сравнению с контрольной группой. Однако показатели оксидантного потенциала нейтрофилов (РСС-тест) в периферической крови у больных ОБРС были в пределах контрольных значений. Данные о повышенном количестве лейкоцитов и нейтрофилов у больных ОБРС отражают адекватную реакцию нейтрофильного звена фагоцитоза на развитие в организме бактериальной инфекции, а снижение показателей СХЛ – о снижении функциональной активности нейтрофилов.

Для характеристики основных показателей гуморального иммунитета у наблюдаемых больных было проведено изучение уровней основных классов иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgЕ по сравнению с показателями контрольной группы. Ни по одному из изучаемых показателей не было получено достоверных различий между больными ОБРС и контрольной группой. Однако уровень sIgA в секрете у больных ОБРС был достоверно снижен и составил 1,23 [0,58-2,98] мкг/мл по сравнению с 2,10 [1,50-3,00] мкг/мл контрольной группы (Mann-Whitney test, р = 0,0001).

При изучении уровня ключевых цитокинов, IL-8, IL-18, IL-4, IL-5, IL-10 и IFNв сыворотке крови, играющих важную роль в патогенезе ОБРС, были получены следующие результаты. У больных ОБРС отмечалось достоверное снижению уровня провоспалительного цитокина IL-8, который составил 2,60 [1,10-7,30] пг/мл, по сравнению с показателями контрольной группы 5,10 [2,80-6,60] пг/мл. Известно, что IL-8 являясь основным хемокином для нейтрофилов, способствует усилению миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Снижение показателей IL-8 у больных ОБРС наряду с повышением количества нейтрофилов может свидетельствовать о слабости адаптивного иммунитета при остром воспалении и неспособности воздействия на изучаемые факторы врожденного иммунитета. Продолжая анализировать функционирование цитокиновой сети у больных ОБРС было отмечено, что уровень IL-4 составил 1,70 [0,00-2,90] пг/мл, что было достоверно ниже по сравнению с группой контроля, где данный показатель составил 4,60 [0,21пг/мл (Mann-Whitney test, р = 0,0050). Учитывая тот факт, что показатели IL-4 отражают направленность иммунного ответа по Th2 пути, то можно предположить, что снижение изучаемого показателя у больных ОБРС может свидетельствовать об ином механизме иммунного реагирования. При изучении показателей IL-5 было отмечено достоверное снижение показателей по сравнению с контрольной группой, что можно объяснить активацией нейтрофильного ростка гранулоцитов. Как известно, IL-5 является продуктом эозинофилов и снижение показателей IL-5 при остром воспалении лишний раз доказывает факт бактериального, а не аллергического воспаления. Интересные результаты были получены при изучении показателей IL-10. Так, у больных ОБРС было отмечено достоверное повышение данного показателя до 7,95 [2,30-10,00] пг/мл по сравнению с 1,00 [0,00-3,40] пг/мл у здоровых лиц, (Mann-Whitney test, р = 0,0027). В настоящее время доказано, что является основным продуктом регуляторных клеток Tr1, которые IL-10 формируются в ходе иммунного ответа на периферии [153]. Кроме того, данный цитокин способен снижать секрецию провоспалительных цитокинов, каким является изучаемый нами IL-8, тем самым участвуя и в реакциях аутоиммунитета. Как известно, бактериальные антигены в ходе иммунного ответа в конечном итоге становятся аутоантигенами и могут способствовать активации Tr1. В нашем исследовании снижение показателей IL-8 у больных ОБРС произошло, скорее всего, из-за активного влияния IL-10 на показатели IL-8. Иными словами, образовался «порочный круг», при котором, слабость хемокина IL-8 не активировала функцию нейтрофилов за счет супрессорного влияния IL-10. Уровень IFN в группе пациентов с ОБРС был достоверно повышен и составил 0,01 [0,00-15,40] пг/мл по сравнению с 0,01 [0,00-7,00] пг/мл в контрольной группе (Wald-Wolfowitz test, р = 0,0001).

Таким образом, при изучении основных показателей фагоцитарного звена врожденного иммунитета у больных ОБРС было выявлено повышение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов с одновременным снижением кислородзависимого метаболизма и продукции IL-8, что может свидетельствовать о снижении функциональной активности нейтрофилов. При изучении адаптивного иммунитета получено снижение sIgA, а также снижение показателей IL-4, IL-5 и повышение IL-10 и IFN у больных ОБРС по сравнению с результатами здоровых лиц, что свидетельствует о выявленном дисбалансе в изучаемых показателях у больных ОБРС и неспособности усиливать эффекты врожденного иммунитета (рисунок 6).

–  –  –

ОБРС Рисунок 6 – Достоверные различия в показателях врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС и контрольной группы

ГЛАВА 3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

И ВЫЯВЛЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ РИНОСИНУСИТОМ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

Сравнительная характеристика клинического течения острого 3.1 бактериального риносинусита в зависимости от метода проводимой терапии В последние годы наметилась тенденция исследований, направленных на совершенствование методов лечения ОБРС с целью повышения их клинической эффективности без риска нежелательных осложнений.

Известно, что необходимым условием для санации пораженных пазух является их адекватное дренирование [48, 52, 53, 89, 124]. Современные зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение медикаментозному дренированию ОНП путем назначения ингаляционных или пероральных ГКС. В тоже время отечественные ринологи склоняются к малоинвазиным методикам дренирования ВЧП или зондированию ОНП через естественные соустья. Однако исследований с учетом показателей эффективности данных методов лечения, а также выявления иммунологических критериев эффективности лечения у больных ОБРС до настоящего времени проведено не было.

В соответствии с целью и задачами исследования 92 пациента с ОБРС были разделены на три группы в зависимости от вида проводимого лечения. В I группу вошли 33 пациента, во II – 28, в III – 31 пациент.

Средние сроки достижения клинического выздоровления в группах были следующими: в I группе – 9,31±3,71 дня, во II группе – 9,26±2,50 дня, в III группе – 8,11±1,80 дня. Статистический анализ не определил достоверных различий в сроках наступления клинического выздоровления в зависимости от метода лечения. Однако при сравнении II и III групп была обнаружена тенденция к сокращению сроков лечения в III группе (Mann-Whitney test, р = 0,0706).

Сопутствующие заболевания ЛОР-органов у пациентов, страдающих ОБРС при разделении на группы по видам проводимого лечения распределились неравномерно, как это видно из таблицы 9.

–  –  –

Так, в I и II группах преобладали воспалительные заболевания среднего уха и слуховой трубы, явившиеся осложнением ОБРС. В III группе наиболее распространенным сопутствующим заболеванием был острый фарингит.

Оценка терапии, проведенной до включения в исследование, показала сходную картину во всех исследуемых группах (рисунок 7). Большинство пациентов с ОБРС на предварительном этапе не получали лечения. Далее в порядке убывания количества расположились пациенты, получавшие симптоматическое лечение и антибактериальную терапию.

–  –  –

Группы достоверно не различались по числу пациентов, у которых стартовая антибактериальная терапия была неэффективной. В I и II группах таких больных было по 11 (33,3% и 39,3% соответственно), а в III группе – 9 человек (29,0%) (таблица 10).

–  –  –



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |
Похожие работы:

«Алексеев Иван Викторович РАЗВИТИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИНЖЕНЕРНО-ГЕОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА НА ЯКОВЛЕВСКОМ РУДНИКЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕДЕНИЯ ОЧИСТНЫХ РАБОТ ПОД НЕОСУШЕННЫМИ ВОДОНОСНЫМИ ГОРИЗОНТАМИ Специальность 25.00.08 – Инженерная геология,...»

«Усов Николай Викторович Сезонная и многолетняя динамика обилия зоопланктона в прибрежной зоне Кандалакшского залива Белого моря в связи с изменениями температуры воды 25.00.28 – океанология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Руководители: доктор биологических наук, главный научный сотрудник А.Д. Наумов доктор биологических наук, ведущий...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»

«Шемякина Анна Викторовна БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДА BETULA L. 03.02.14 – Биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Колесникова Р.Д. Хабаровск – 20 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЙ. 1.1 Общие...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«КОНОНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ СОРТОВ СТЕВИИ Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsley ПРИ ВВЕДЕНИИ В КУЛЬТУРУ В ЦЕНТРАЛЬНОМ ПРЕДКАВКАЗЬЕ по специальности 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Черкасова Анна Владимировна НОВЫЕ КАРОТИНСОДЕРЖАЩИЕ БАД: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ОБОГАЩЕНИЯ МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Специальность: 05.18.07– Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор технических наук,...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Горовой Александр Иванович БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДРЕВЕСНОЙ ЗЕЛЕНИ И ШИШЕК PINUS KORAIENSIS (ПОЛУЧЕНИЕ, СОСТАВ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ) 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Тагильцев Ю. Г. Хабаровск – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр Введение.. 4 Глава 1 Обзор...»

«УШАКОВА ЯНА ВЛАДИМИРОВНА ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИЙ ДНК-МАРКИРОВАНИЯ В СЕЛЕКЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ЯБЛОНИ Специальность 06.01.05. – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических...»

«Шинкаренко Андрей Семенович Формирование безопасного и здорового образа жизни школьников на современном этапе развития общества Специальность 13.00.01– общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«ТУРТУЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА РАЗРАБОТКА СБОРА НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО И ЭКСТРАКТА СУХОГО НА ЕГО ОСНОВЕ 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор НИКОЛАЕВА ГАЛИНА ГРИГОРЬЕВНА Улан-Удэ – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«ПИМЕНОВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА РАЗРАБОТКА МЕТОДА ОЦЕНКИ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ АНТИГЕНОВ ВОЗБУДИТЕЛЯ МЕЛИОИДОЗА IN VITRO НА МОДЕЛИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУР 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«КЛЁНИНА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА УЖОВЫЕ ЗМЕИ (COLUBRIDAE) ВОЛЖСКОГО БАССЕЙНА: МОРФОЛОГИЯ, ПИТАНИЕ, РАЗМНОЖЕНИЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Бакиев А.Г. Тольятти – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. К...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.