WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина»

На правах рукописи

Хохлова Светлана Викторовна

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

РАКОМ ЯИЧНИКОВ

14.01.12-онкология

ДИССЕРТАЦИЯ

На соискание ученой степени доктора медицинских наук



Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Горбунова В.А Москва 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика рака яичников

1.1.1. Молекулярно-биологические и клинические особенности рака яичников

1.1.2. Клинические и лабораторные факторы прогноза

1.1.3. Молекулярно-биологические факторы прогноза

1.2. Лекарственный подход к лечению больных первичным раком яичников...... 41 1.2.1. Эффективность различных режимов химиотерапии больных первичным РЯ

1.2.2. Роль консолидирующей/поддерживающей терапии в лечении РЯ.......... 52 1.2.3. Таргетные препараты в лечении больных первичным РЯ

1.2.4. Роль маркера СА-125 в наблюдении за пациентками после первичного лечения

1.3. Основные принципы лечения рецидивов у больных РЯ

1.3.1. Лечение пациенток раком яичников с первым рецидивом

1.3.2. Лекарственное лечение больных с рецидивами РЯ, развившимися более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии

1.3.3. Лекарственное лечение больных с платинорезистентными рецидивами рака яичников (возникновение рецидива ранее чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии)

1.3.4. Роль антиангиогенных препаратов в лечении больных с платинорезистентыми/рефрактерными рецидивами РЯ

1.4. Гормонотерапия в лечении больных РЯ

1.5. Таргетная терапия в лечении рецидивов у больных РЯ

1.6. Заключение

Глава 2. Результаты собственных исследований

2.1. Оценка непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения первичным РЯ

2.1.1. Материалы и методы

2.1.2.Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток раком яичников на первом этапе

2.2. Рациональный выбор лекарственного лечения больных с рецидивами РЯ

2.2.1. Материалы и методы (больные со всеми рецидивами)

2.2.2. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток со всеми рецидивами РЯ

2.2.3. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток при первом рецидиве

2.2.4.Лечение больных с платинорезистентными рецидивами рака яичников

2.2.5. Роль бевацизумаба в лечении платинорезистентных рецидивов рака яичников

2.2.6. Лечение больных с частично чувствительными рецидивами рака яичников

2.2.7. Лечение пациенток с платиночувствительными рецидивами рака яичников (с интервалом после окончания первичного лечения более чем через 12 месяцев)

2.2.8. Оценка эффективности и токсичности лечения трабектедин-содержащих режимов

2.3. Прогностическое значение молекулярно-биологических и генетических факторов у больных РЯ

2.3.1. Материалы и методы (определение мутаций гена BRCA1,2)................ 251 2.3.2. Клинические особенности BRCA- ассоциированного РЯ

2.3.3. Роль экспрессионного уровня Ki-67, p53, рецепторов VEGFR, EGFR, HER2 и РЭ и РП в прогнозе лечения пациенток РЯ

ГЛАВА 3. Обсуждение

Выводы

Cписок сокращений

Приложение 1……………………………………………………………………….309 Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность Проблема лечения рака яичников по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует тот факт, что ежегодно в мире заболевает и погибает от прогрессирования данного заболевания более 21000 и 14000 женщин соответственно. В структуре онкогинекологической заболеваемости рак яичников занимает 2 место после рака тела матки и первое место по смертности. 5-летняя выживаемость больных за последние 20 лет (1989гг.) мало изменилась с 38% до 44% [201]. В России в структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями среди женского населения, по данным 2011 г., рак яичников занимает 8 место, и 6 место по смертности. За период c 2004-2009 гг. абсолютное число вновь выявленных больных РЯ увеличилось на 19%. Прирост заболеваемости с 2004-2009 гг.





составил 6,3%, что на 1,2% выше по сравнению с 1999-2003 гг. [10].

Рак яичников — гетерогенное заболевание, представленное несколькими основными гистологическими вариантами. По литературным данным Европы и Америки, при распространенных стадиях процесса (IIB-IV) гистологический вариант опухоли представлен серозным раком (до 80% всех случаев), эндометриоидной аденокарциномой муцинозной и (10-12%), (1-3%) светлоклеточной (2-5%), каждому из которых свойственны определенные молекулярно-биологические нарушения [2, 39, 62, 132]. 5-летняя выживаемость больных муцинозным и светлоклеточным РЯ не превышает 9-12%, и ответ на стандартную платино-таксановую терапию составляет 22-56% [40, 78, 100, 173].

Эффективность стандартной химиотерапии на первом этапе у больных с высокодифференцированной серозной аденокарциномой и эндометриоидной аденокарциномой яичников составляет около 46% и 89% с медианой продолжительности жизни до 81 мес. и 50,9 мес., соответственно [89, 146].

Процентное соотношение морфологических вариантов опухоли варьирует от географического положения и этнической принадлежности больных [212].

На настоящий момент стандартным лекарственным подходом при раке яичников вне зависимости от гистологической структуры и степени дифференцировки опухоли на первом этапе продолжает оставаться комбинация препаратов платины и таксанов, и ответ на эту терапию предопределяет выживаемость пациенток. Всевозможные попытки улучшить результаты лечения за счет изучения новых цитостатических препаратов, интенсификации режимов химиотерапии, увеличения количества курсов и применения поддерживающего лечения не привели к существенному повышению эффективности и улучшению выживаемости больных. Ряд исследований, в которых сообщается о преимуществе интенсифицированных режимов и интраперитонеального введения химиопрепаратов нуждаются в подтверждениях, так как преимущества продемонстрированы в определенных подгруппах больных (азиатская этническая принадлежность и больные с BRCA-дисфункцией) [141].

Анализ отдаленных результатов лечения больных распространенными стадиями РЯ в больших рандомизированных исследованиях демонстрирует вариабельность медиан продолжительности жизни (от 12 до 62 мес.), что связано с разнородностью популяций пациенток по своим клинико-морфологическим прогностическим характеристикам [192]. Попытки создать универсальную прогностическую модель как для стратификации пациенток в рандомизированные исследования, так и для определения показаний к определенному виду лечения пока безуспешны и прогностические факторы варьируют в зависимости от клиники, качества хирургической помощи и квалификации патоморфологов [2, 50, 74, 95, 192, 219, 224].

В последние годы основные научные направления при раке яичников связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании не только клинико-морфологических факторов, но и молекулярно-биологических прогностических и предиктивных маркеров.

При низкодифференцированных опухолях отмечены различного рода нарушения гена Р53 и высокая экспрессия индекса пролиферации — Ki-67, которые обнаруживаются в 29-73% и 80% случаев соответственно и характеризуются негативным влиянием на результаты лечения [72, 93, 130].

Также отмечено и негативное влияние на отдаленные результаты лечения гиперэкспрессии рецепторов факторов роста опухолевых клеток — EGFR, VEGF и HER2, встречаемость которых варьирует в зависимости от гистологической структуры опухоли по данным литературы до 13-77%, 70-90%, 7-65%, соответственно [76, 81, 93]. Возможно, использование препаратов, блокирующих гиперэкспрессированные факторы, которые на сегодняшний день доступны для активного применения, помогут добиться более высоких цифр эффективности лечения.

Прогностическая роль рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) и эффективность гормонотерапии при раке яичников до сих продолжает активно изучаться и обсуждаться [81, 140, 202].

Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что нарушение активности гена BRCA1/2 является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе не только наследственных форм рака яичников, но и при спорадических вариантах. Частота мутаций гена BRCA1/2 также зависит от этнической принадлежности пациенток и географического расположения мест их проживания. Нарушения в генах BRCA1/2 являются предметом тщательного анализа в качестве факторов, способных предсказывать эффективность некоторых стандартных лекарственных методов при РЯ.

Таким образом, значение уровня экспрессии рецепторов сосудистого фактора роста, эпидермального фактора роста, РЭ и РП, статуса HER2 рецепторов, р53 и Ki-67, статуса гена BRCA 1,2 при раке яичников до сих пор дискутируется и продолжает изучаться.

Конечно, на современном этапе ведутся работы по обнаружению всевозможных молекулярно-генетических маркеров с целью создания новой классификации опухоли на основании генотипа по современным технологиям полного секвенирования, но пройдет немало времени, пока результаты этих работ войдут в клинику. Сегодня в клинической практике мы имеем ограниченный доступ к новым технологиям, а вот стандартный иммуногистохимический метод широко доступен. При раке молочной железы, например, несмотря на то, что имеется уже молекулярно-генетическая классификация, в клинической практике до сих пор широко используется метод ИГХ для выявления основных групп больных с целью индивидуального лечения.

На сегодняшний день платино-таксановая комбинация остается стандартом лечения первичного рака яичников, тем не менее дискутабельных вопросов остается еще очень много, так как результаты исследований, на основании которых был принят стандартный подход к лечению, противоречивы. Например, равная эффективность комбинации платиновых производных с платино-таксановыми комбинациями в исследованиях GOG-132 и ICON3, значение консолидирующей/поддерживающей терапии, роль интервальных циторедуктивных операций при III-IVстадиях РЯ, вопрос о роли маркера СА-125 в лечении данного заболевания и в контроле эффективности лечения [124, 150, 164].

Выбор 2-ой и последующих линий терапии основан на определении продолжительности интервала времени от окончания предыдущего платиносодержащего режима химиотерапии до прогрессирования, и рубежом платиновой чувствительности был выбран 6 месячный интервал. Но даже в работах прошлых лет, было показано значимое преимущество платиновой реиндукции при интервале более чем 18 или 24 месяца [106, 153, 223].

Эффективность платиновой и неплатиновой терапии продемонстрировала схожие результаты лечения у пациенток с возникновением рецидива от 6 до 12 месяцев в ряде исследований, что привело к выделению отдельной группы больных (частично чувствительные рецидивы РЯ), терапия которых активно обсуждается на современном этапе [128, 197]. С расширением лекарственных возможностей и появлением большого количества активных цитостатиков при раке яичников, вероятно роль препаратов платины требуется пересмотреть с определением группы больных, в которой польза от их применения будет максимальная.

В подходах к лечению резистентных рецидивов рака яичников мало что изменилось в последние годы, эффективность всех активных цитостатиков приблизительно одинаковая (10-30%) и прогноз больных крайне неблагоприятный, что, во-первых, создает острую необходимость в новых препаратах с отличным от цитотоксического механизма действия, и, во вторых, требует использования более шадящего в отношении переносимости лечения [104, 165, 218].

Таким образом, совершенствование лекарственных методов лечения больных РЯ и изучение прогностической значимости ряда клинических, молекулярно-биологических и генетических факторов является актуальным и перспективным направлением научных и клинических исследований, способствующих дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациенток, страдающих раком яичников.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных раком яичников за счет индивидуализации лекарственного лечения, с помощью выявления клинических и молекулярных прогностических маркеров эффективности и внедрения новых противоопухолевых препаратов.

Задачи исследования:

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных первичным РЯ, получавших различные платиновые режимы химиотерапии, и проанализировать взаимосвязь клинических и морфологических факторов с результатами лечения (ретроспективный материал больных, получавших лечение в 1995-2013 гг. в РОНЦ РАМН) ( n=724).

2. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинические, морфологические и биологические параметры, с помощью которых сформировать прогностическую модель эффективности химиотерапии больных первичным раком яичников.

3. Оценить частоту выявления рецепторов сосудистого, эпидермального фактора роста, статуса HER2, р53, Ki-67, РЭ и РП в опухолевой ткани больных РЯ методом ИГХ и изучить прогностическую значимость данных показателей.

4. Определить частоту герминальных мутаций в генах BRCA1/2 в сыворотке крови больных раком яичников и изучить предсказывающую роль данного показателя при проведении лекарственного лечения.

5. Разработать новые схемы лечения светлоклеточной и муцинозной аденокарциномы первичного РЯ.

6. Выделить факторы риска, ассоциированные с ранним прогрессированием.

7. Выявить оптимальную последовательность лекарственного лечения у больных с рецидивами РЯ и определить оптимальный интервал от окончания первичного лечения до прогрессирования, оказывающий статистически значимое влияние на выживаемость без прогрессирования при лечении платиносодержащими режимами при платиновой реиндукции.

8. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ при использовании новых препаратов (Трабектедин, Бевацизумаб).

Научная новизна и практическая значимость:

В результате проведенной работы у пациенток при первичном лечении стандартными комбинациями химиотерапии выделены клинические и морфологические прогностические факторы, негативно влияющие на отдаленные результаты лечения, и на основании многофакторного анализа разработана прогностическая модель, которая позволит в будущем стандартизировать клинические исследования при данной нозологии.

На Российской популяции больных проанализирована частота мутаций в гене BRCA1,2. Не продемонстрировано достоверного прогностического значения наличия мутаций в гене на отдаленные результаты лечения. Проанализирована частота выявления рецепторов сосудистого, эпидермального фактора роста, статуса HER2 рецептора, р53, Ki-67, РЭ и РП и их прогностическая роль.

Определен значимый пороговый уровень пролиферативной активности опухоли (Ki-67) и РЭ, негативно влияющий на отдаленные результаты лечения больных РЯ. Остальные маркеры не продемонстрировали своего влияния на прогноз жизни больных.

В ходе проведенного анализа лечения пациенток с рецидивами рака яичников выделены клинические факторы, прогнозирующие раннее прогрессирование заболевания. Определен 12,5 месячный интервал после окончания первичного лечения до прогрессирования, оказывающий достоверное влияние на выживаемость без прогрессирования при реиндукции платиновыми производными у больных с первым рецидивом РЯ. Новые препараты (Трабектедин и Бевацизумаб) продемонстрировали высокую эффективность лечения при рецидивах РЯ.

Изученные лечебные и лекарственные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию как в специализированных центрах, так и в районных и областных диспансерах РФ в повседневной практике лечения больных раком яичников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАКА ЯИЧНИКОВ

–  –  –

Рак яичников — это гетерогенная опухоль, которая представлена несколькими морфологическими вариантами [7, 8, 38, 160]. Несколько популяционных исследований Европы и Америки описывают приблизительно равное процентное соотношение морфологических вариантов опухоли и при всех стадиях заболевания и отдельно, при начальных и распространенных процессах [44]. Муцинозная аденокарцинома яичников при всех стадиях встречается в 3-4% случаях, а при распространенных — в менее 1% случаев. Эндометриоидная аденокарцинома яичников встречается при всех стадиях в 7,2-10% случаев, а при распространенных — в менее 3%. Светлоклеточная аденокарцинома встречается от 1-12% случаев при всех стадиях, а при распространенных — в 4%.

Самым распространенным гистологическим вариантом опухоли является серозная аденокарцинома, которая также подразделяется на низкодифференцированную (High-grade) серозную аденокарциному, которая встречается при всех стадиях заболевания в 64,5% случаев, а при распространенном процессе в 78%, и на высокодифференцированную серозную аденокарциному (Low-grade), которая встречается крайне редко, у 4,9% больных при всех стадиях заболевания и в 5,8% случаев при распространенном процессе.

Все остальные морфологические варианты (переходноклеточный, плоскоклеточный рак, недифференцированные, смешанные и карциносаркома) встречаются крайне редко в менее 1% случаев. Редкие гистологические варианты намного чаще встречаются при ранних стадиях заболевания. В таблице 1 представлены данные взаимосвязи процентного соотношения гистологических вариантов опухоли при IA и IIIC стадии процесса [114].

–  –  –

База данных нескольких иститутов Тайваня совместно с системным мировым мета-анализом данных литературы (175 статей и 41 исследование) за период с 2003-2012 гг. проанализировали пациенток раком яичников по морфологическим характеристикам в зависимости от стран. Если в целом оценивать мировую популяция, то у 45% пациенток встречалась серозная аденокарцинома, при этом на Филлипинах — 16%, в Индонезии — 22,7%, в Бразилии — 30,1%, а в ЮАР — 68,0%, в Греции — 71,5%, в Индии — 86,7%. С муцинозной аденокарциномой во всей популяции было отмечено 11,4% больных, в Италии — 3,0%, в Австралии — 3,4%, в Японии — 5,4%,а в Индонезии — 29,1%, в Тайване — 30,3%, в Южной Корее — 38,6%. Во всей популяции больных встречаемость эндометриоидной аденокарциномы отмечена в 12,6% случаев, в Индии — 1,6%, в Греции — 5,7%, в Португалии — 7,6%, а в Тайване — 24,8%, в Египте — 25,0%, в Австрии — 25,5%. Процент больных со светлоклеточной аденокарциномой в мире составил 5,3%, в Пакистане — 1,0%, в Иране — 2,0%, в Бразилии — 2,1%, а в Таиланде — 16,0%, в Тайване — 16,8% и в Испании — 18,8% [212]. Таким образом, отмечается взаимосвязь морфологической структуры опухоли и географического положения и этнической принадлежности больных.

Все эти гистологичекие варианты опухоли отличаются молекулярногенетическими механизмами, которые приводят к развитию того или иного варианта, и клиническим течением заболевания. Характеристика гистологических вариантов рака яичников по молекулярно-генетическим нарушениям и течению заболевания представлена в таблице 2.

–  –  –

На основании различий в молекулярно-биологических факторах и лучшего понимания патогенеза опухолей яичников, Курман предложил классификацию рака яичников по основным путям карцерогенеза.

По механизму активации основных путей канцерогенеза в настоящее время рак яичников классифицируют на 2 типа [8, 22, 132, 235] (табл. 3).

–  –  –

В настоящее время считается, что high-grade серозные аденокарциномы яичников развиваются в 50-60% вследствие интеграции трубного эпителия в яичник, так как по данным ИГХ в этих опухолях находят мюллеровы маркеры (PAX8, p16, FAS, Rsf-1, cyclin E1), а для мезотелия характерны мезенхимальные маркеры.

Загрузка...
Но все же в 40-50% случаев high-grade серозных аденокарцином яичников могут развиваться вследствие инвагинации мезотелия, покрывающего яичник, то есть может развиваться опухоль с наличием мезенхимальных маркеров. Ряд исследований, в основе которых лежит анализ генной экспрессии, выделили несколько отличных друг от друга молекулярных подтипов high-grade серозных аденокарцином яичников, которые говорят о значительной гетерогенности внутри этого подтипа [222]. Выделяют мезенхимальный подтип high-grade серозной аденокарциномы яичников, характеризующийся высоким уровнем экспрессии N-кадхерина и Р-кадхерина и низким содержанием СА-125 и MUC1, при котором отмечены самые низкие цифры продолжительности жизни. И в этом подтипе обнаружен высокий уровень маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (VEGF, маркера клеточной адгезии, ростовые факторы роста). Это первые работы по созданию молекулярной — генетической классификации рака яичников.

Получается, что понятие эпителиальные опухоли яичников не верно, так как истинными опухолями яичников являются только герминогенные и стромальные, а рак яичников — это вторичное их поражение вследствие либо заброса трубного эпителия, либо инвагинации мезотелия в ткань органа.

Клинические особенности рака яичников в зависимости от гистологического типа Тип 1 рака яичников — это опухоли с высокой степенью дифференцировки, медленно растущие, в основном локализуются в одном яичнике и часто их можно выявить на ранних стадиях. Так как опухоли медленно растущие, то и химиотерапия мало эффективна, так как она в первую очередь направлена на быстропролиферирующие опухоли (опухоли типа 2). Поэтому ответ на стандартную терапию опухолей 1 типа крайне низкий. Наиболее перспективным направлением для развития лечения этих опухолей является применение таргетных препаратов, направленных на блокирование активных сигнальных путей (ингибиторы MAPK, KRAS, ERBB2, BRAF).

Некоторые исследования последних лет показывают, что гастроинтестинальный тип муцинозной аденокарциномы — это вторичная опухоль и поражает яичник вторично вследствие заброса опухоли из ЖКТ. Также есть мнение, что муцинозная аденокарцинома развивается из эндоцервикса вследствие заброса его муцинозного эпителия, схожего с гастроинтестинальным, в яичник. И возможно к лечению муцинозной аденокарциномы яичников следует подходить как к лечению опухолей ЖКТ.

Low-grade светлоклеточные и эндометриоидные аденокарциномы яичников развиваются из эндометриоидных кист (эндометриоза), которые попадают и на яичник. Механизм образования эндометриоза не до конца изучен, но существует мнение, что эндометриоз развивается вследствие метаплазии ретроградно поступающего эпителия из эндометрия в период менструации. Находят одни и те же молекулярно-генетические нарушения и в эндометриозе и в светлоклеточной и эндометриальной аденокарциноме яичников. Получается, что и эти гистологические варианты опухоли развиваются из эндометриальной ткани, а яичник вовлечен вторично. В пользу этой теории развития эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномы говорят работы эпидемиологов, которые показали, что протективный эффект перевязки труб привел к снижению только этих типов опухоли, так как перекрывается обратный заброс ткани эндометрия из полости матки, но не снизил заболеваемость низкодифференцированной серозной аденокарциномой, так как это не перекрывало имплантацию трубного эпителия с фибрий на яичник [11, 33, 129].

Тип 2 рака яичников — это агрессивные опухоли, которые уже при первичном обращении имеют распространенный характер и хорошо отвечают на стандартную химиотерапию, но и быстро прогрессируют. Для улучшения лечения данной группы больных требуется поиск специфических биомаркеров для более точного выбора лечения. Так как в этой группе в большом проценте случаев встречаются различного рода нарушения в системе репарации ДНК (инактивация или мутация гена BRCA), следовательно, кроме прапаратов платины, которые и так используются в лечении рака яичников, перспективным является использование нового класса таргетных препаратов-ингибиторов PARP.

Светлоклеточная аденокарцинома яичников

Некоторые патологи докладывают о том, что часто низкодифференцированная серозная аденокарцинома имеет светлоклеточный компонент, и диагноз выставляют как светлоклеточная аденокарцинома яичников.

А вероятно процент данного гистологического варианта в реальности меньше. По данным американских авторов 5-летняя выживаемость при ранних стадиях светлоклеточной адеенокарциномы яичников составляет для IA/IB — 84%, для IC — Генный экспрессионный профиль схож с профилем 64% [117].

эндометриоидной аденокарциномы и светлоклеточной аденокарциномой почки [49]. Однако HIF1A экспрессируется в светлоклеточной аденокарциноме яичников, а вот мутации гена VHL не обнаруживается. Роль химиотерапии в адъювантном лечении светлоклеточной аденокарциномы неясна из-за малого числа пациенток, включенных в исследования роли адъювантной химиотерапии при раке яичников. 5-летняя выживаемость 37 больных в группе наблюдения составила 71% по сравнению с 60% у пациенток, получивших адъювантную химиотерапию [117]. При анализе роли лучевой терапии в адъювантном лечении рака яичников было продемонстрировано преимущество данного метода именно для светлоклеточного гистотипа опухоли. При распространенных стадиях светлоклеточной аденокарциномы эффект платиновой терапии достаточно низкий по сравнению с эффектом при низкодифференцированной аденокарциноме яичников. Еще в 1996 г. Goff et al. описывал всего 48% объективного ответа на платиновую терапию в первой линии лечения III стадии светлоклеточной аденокарциномы яичников по сравнению с 71% ответа при этой же стадии серозной аденокарциномы яичников [100]. При анализе объективных ответов во всех исследованиях 1-ой линии лечения рака яичников, ответ на лечение платиновой и где-то таксановой терапии больных со светлоклеточной аденокарциномой яичников варьирует от 22 до 56% по сравнению с 70-80% эффекта при лечении пациенток с серозной аденокарциномой яичников [78].

Авторы связывают такой разброс в объективных ответах именно с тем, что часто патоморфологи путают светлоклеточную аденокарциному яичников с низкодифференцированной аденокарциномой яичников. Выживаемость больных со светлоклеточной аденокарциномой яичников также очень низкая. В мета-анализе, который включал более 8000 пациенток раком яичников в 7 рандомизированных исследованиях по изучению первой линии лечения рака яичников, у 221 женщины была зарегистрирована светлоклеточная аденокарцинома III/IV стадии заболевания. Медиана продолжительности жизни этих пациенток составила 21,3 мес. по сравнению с 40,8 мес. у больных с серозным гистологическим вариантом опухоли [146]. В связи с низким эффектом платиновой и таксановой терапии при светлоклеточной аденокарциноме был проведен ряд небольших работ, которые докладывали об эффекте иринотекана с цисплатином. Было проведено исследование II фазы (JGOG) в первой линии терапии у больных светлоклеточной аденокарциномой яичников, которое сравнивало режимы иринотекана с цисплатином и стандартное лечение паклитакселом с карбоплатином [214, 216]. У больных с измеряемой опухолью, объективный эффект в группе пациенток, леченных иринотеканом с цисплатином составил 25% по сравнению с 40% в группе больных, получавших стандартное лечение. А в подгруппе пациенток с опухолью до 2 см выживаемость без прогрессирования была выше у больных, леченных иринотеканом с цисплатином по сравнению с паклитакселом с карбоплатином, хотя различия не носили статистически значимого характера.Это исследование проводили при лечении японских пациенток, и требуется валидация этих данных у европеек. В настоящее время проводится мультинациональное исследование III фазы у больных c I-IV стадиями светлоклеточной аденокарциномы яичников по сравнению этих двух режимов химиотерапии. Результаты еще ожидаются. Большой интерес в последние годы вызывают ингибиторы mTOR для лечения светлоклеточной аденокарциномы яичников, так как эта группа таргетных препаратов показала свою эффективность при раке почки, а при светлоклеточной аденокарциноме яичников мутации PI3CA встречаются в большом проценте случаев. Есть небольшая публикация, которая докладывает о частичном эффекте лечения темсиралимусом из 5 предлеченных больных светлоклеточной аденокарциномой яичников [213]. В настоящее время проводится исследование II фазы (GOG268) по изучению в первой линии лечения пациенток со светлоклеточной аденокарциномой яичников стадии III/IV комбинацией паклитаксела с карбоплатином и с добавлением темсиралимуса с продолженным введением темсиралимуса в поддерживающем лечении. По аналогии с результатами лечения рака почки, логично предположить эффект анитиангиогенных препаратов в лечении данного гистологического варианта рака яичников. Исследование GOG 254 подтвердило данное предположение: сунитиниб при лечении рецидива светлоклеточной аденокарциномы яичников продемонстрировал частичный эффект у одной больной и 2 стабилизации заболевания из 5 оцененных пациенток [246].

–  –  –

По своему молекулярно-генетическому экспрессионному статусу муцинозная аденокарцинома яичников схожа с колоректальным раком. Ранние стадии заболевания часто высокодифференцированные и имеют хороший прогноз, выживаемость доходит до 90%. Этот тип опухоли часто имеет совершенно непохожий на рак яичников тип метастазирования по лимфатическим узлам, поэтому в настоящее время дисскутируется вопрос о выполнении в обязательном порядке при начальных стадиях муцинозной аденокарциномы яичников лимфодиссекции. При III-IV стадиях заболевания ответ на стандартную химиотерапию и отдаленные результаты низкие [9, 199, 238]. Mackay et al. докладывали о медиане выживаемости без прогрессирования в 14,6 мес. при муцинозной аденокарциноме яичников III-IV стадии, это ниже, чем при серозной аденокарциноме и ниже, чем при светлоклеточной аденокарциноме.

Во всех проведенных исследованиях процент больных с распространенными стадиями муцинозной аденокарциномы слишком низкий для того, чтобы оценить результаты лечения. В анализе 1-ой линии терапии 4000 больных III-IV стадии только у 44 пациенток был классифицирован муцинозный рак с медианой продолжительности жизни 14 месяцев, что достоверно ниже, чем у пациенток с серозным гистотипом (42 месяца, p0,001) [247]. Базируясь на схожести муцинозной аденокарциномы яичников с колоректальным раком в настоящее время проводится исследование GOG 241 по сравнению паклитаксела с карбоплатином (± бевацизумаб) и капецитабина с элоксатином (± бевацизумаб).

–  –  –

В литературе 80-90 годов докладывали о 15-25% встречаемости больных эндометриоидной аденокарциномой среди всех больных раком яичников, но когда патоморфологические критерии структурировались более четко, оказалось, что эндометриоидную аденокарциному яичников ранее путали с неспецифической высокодифференцированной серозной аденокарциномой, и на самом деле этот процент составляет около 7,2% [210]. Пациентки с эндометриоидной аденокарциномой яичников III-IV стадией заболевания имеют лучше прогноз, чем с серозной аденокарциномой (объективный ответ на ХТ составляет 89%, а ПЖ — 50,9 мес.) [89]. Но в сериях этих исследований эндометриоидные аденокарциномы часто были представлены высокой степенью дифференцировки и у этих пациенток был выше процент оптимальных циторедукций [210, 211].

Высокодифференцированная серозная аденокарцинома яичников

Высокодифференцированная серозная аденокарцинома — это синоним инвазивной пограничной опухоли яичников. Распространенные стадии Low-grade серозной аденокарциномы встречаются в 7-9% случаев от всех распространенных стадий серозных аденокарцином [53, 57]. Low-grade серозные аденокарциномы характеризуются индолентным ростом. Они резистентны к химиотерапии (объективный ответ на ХТ составляет 46%), хотя отдаленные результаты хорошие не благодаря химиотерапии, а благодаря биологии опухоли.

Медиана выживаемости без прогрессирования доходит до 24 мес., а продолжительность жизни до 72-81 мес. [89, 98, 146]. Обычно эти опухоли имеют митотический индекс менее 2-3 митотических фигур в 10 полях зрения. Индекс пролиферации Ki-67 ниже, чем при high-grade серозной аденокарциноме яичников, но точная граница не определена. В случае, если проблематично дифференцировать опухоли low-grade от high-grade, часто изучают экспрессию белка р53 или его мутацию, которая в большом проценте случаев определяется при high-grade серозной аденокарциноме яичников, но тоже не определен значимый процент экспрессии этого белка по методу ИГХ. Отдельно эти опухоли никто не изучал.

Низкодифференцированная серозная аденокарцинома яичников

Это самый распространенный гистологический вариант рака яичников. Если включить в это сборное понятие идентичные как клинически так и патоморфологически перитонеальную, трубную серозную аденокарциному и карциносаркому, то в этом случае high-grade серозная аденокарцинома составит около 70% от всех эпителиальных опухолей яичников. Заболеваемость high-grade серозной аденокарциномой яичников выше у белых женщин (риск заболеть составляет 1,38%) по сравнению с черными [74]. Около треть всех больных распространенной high-grade серозной аденокарциномой имеют отсутствие поражения яичника, а только поражение брюшины и ранее эти опухоли относили к первичной опухоли брюшины. В настоящий момент дисскутируется вопрос о трубном происхождении этого гистологического варианта опухоли, но и клинически и патоморфологически и, следовательно, и с лечебной точки зрения эти опухоли идентичны. Обычно этот тип опухоли выявляется сразу в рапространенной стадии с диссеминацией по брюшине. Эти опухоли имеют по данным различных источников митотический индекс более 10-12 митотических фигур в 10 полях зрения. Индекс пролиферации Ki-67 выше, чем при low-grade серозной аденокарциноме яичников, но точная граница неопределена. При серозной high-grade серозной аденокарциноме отмечается высокий ответ на первичную ХТ (81%), но с невысокими цифрами ПЖ (медиана продолжительности жизни составляла до 40,8 месяцев) [89, 98].

1.1.2. Клинические и лабораторные факторы прогноза

–  –  –

То, что объем остаточной опухоли после операции при распространенных стадиях рака яичников является основным прогностическим признаком, подтверждено во многих исследованиях [19, 21]. Еще в 1975 г. Griffiths с соавторами, анализируя ретроспективные данные, продемонстрировали прямую зависимость выживаемость пациенток от объема остаточной опухоли [108].

Hoskins et al. анализировали общую выживаемость пациенток III-IV стадии в 2-х исследованиях GOG [52, 97], самопроизвольно разделяя группы больных на наличие микроскопической опухоли, остаточной опухоли менее 2 см и более 2 см и сравнили между собой. Было выявлено, что только объем остаточной опухоли менее 2 см коррелировал с общей выживаемостью [119, 120]. И долгое время оптимальным объемом циторедуктивной операции считали объем остаточной опухоли менее 2 см. В самом большом исследовании III фазы при раке яичников III-IV стадии (GOG 182), в которое включено было 4312 женщин, изучали химиотерапию первой линии трехкомпонентными режимами по сравнению со стандартной комбинацией паклитаксела с карбоплатином. Было показано, что отсутствие макроскопической опухоли, наличие опухоли менее 1 см и остаточная опухоль более 1 см имеют достоверные различия и в выживаемости без прогрессирования (29, 16, 13 мес. соответственно) и в продолжительности жизни (68, 44, 30 мес. соответственно) [62].

При анализе исследований GOG 111, GOG132, GOG152, GOG162 было показано, что ВБП и ПЖ больных при IV стадии заболевания не отличалась при объеме остаточной опухоли от 0,1 см и до 1,0 см и от 1,1-5,0 см, а только при объеме остаточной опухоли более 5 см отмечались достоверно худшие отдаленные результаты лечения больных [48]. Еще один важный вопрос, который встал при обсуждении важности хирургической помощи, - это значение объема первичной опухоли перед операцией. В исследовании GOG 52 пациентки с большим объемом опухоли до операции были оптимально оперированы, но большего объема и имели худший прогноз, чем пациентки, которые были с меньшим объемом первичной опухоли, а операция была в стандартном объеме [120]. С другой стороны в клинике Mayo провели оценку 194 больных с IIIC стадией заболевания и оказалось, что 5-летняя выживаемость была одинаковая и у больных с большим объемом первичной опухоли, которым проводили циторедукцию большего объема до оптимальности и у больных с намного меньшей первичной опухолью, менее агрессивной операцией, но также в оптимальном объеме (46% v.s. 47%, p=0,8) [46]. Вероятно, объем первичной опухоли не имеет такого прогностического значения, как оптимальность проведенной циторедуктивной операции. Du Bois с коллегами, суммируя результаты 3-х проспективных исследований AGO-OVAR 3,5,7 заключили, что только полная циторедукция (размер остаточной опухоли 0 см) вне зависимости от стадии FIGO и от объема первичной опухоли являются факторами прогноза при распространенных стадиях рака яичников [82, 83, 225]. Bristow с коллегами проведя мета-анализ 81 исследования, также подтвердили корреляцию общей выживаемости с объемом остаточной опухоли (продолжительность жизни при объеме остаточной опухоли более 0 см составила 22,7 мес., а при 0 см — 33,9 мес.) [65]. Каждое повышение на 10% числа пациенток, оперированных с максимальной циторедукцией (без макроскопической опухоли) увеличивает на 5,5% медиану продолжительности жизни больных. Анализируя все крупные работы о прогностической роли циторедукций можно заключить, что цель циторедуктивной операции это добиваться полной циторедуктивной операции, а роль объема первичной опухоли дискутабельна [19, 23].

На сегодняшний день мы имеем в рекомендациях классификацию оперативных вмешательств и ее разделение на оптимальную циторедукцию (R1) — с объемом остаточной опухоли менее 1 см, субоптимальную (R2) — с объемом остаточной опухоли более 1 см и выделяют отдельно полную циторедукцию (R0) — с отсутствием макроскопической опухоли [239]. Хотя требуется пересмотр данной классификации, вероятно имеет смысл делить циторедуктивные операции на оптимальные (без остаточной опухоли), а все операции с остаточной опухолью более 0 см считать неоптимальной циторедукцией.

Роль интервальной циторедуктивной операции

Сначала было проведено исследование III фазы EORTC-GCG и NCIC, в котором было рандомизировано 670 пациенток IIIC-IV стадии, и рандомизация была либо в группу с неоадъювантной химиотерапией и последующей интервальной циторедукцией, или в группу с первичной циторедуктивной операцией и последующей платино/таксановой химиотерапией (продолжительность жизни больных при проведении первичной циторедукции составила 29 мес., интервальной циторедуции — 30 мес., HR 1,0, p=0,01 for noninfiriority) [230]. Объем остаточной опухоли менее 1 см был у 80% пациенток с неоадъювантной химиотерапией при интервальной циторедукции, когда как в группе с первичной циторедукцией процент оптимально оперированных составил всего 42% из всех больных, оперированных первично. Продолжительность жизни у пациенток с остаточной опухолью 0 см составила 45 мес. при проведении первичной циторедукции и 38 месяцев при проведении интервальной циторедукции (p0,001) [208]. Преимущество проведения сначала неоадъювантной химиотерапии было не только в проценте оптимально оперированных пациенток, но и в меньшей кровопотери и послеоперационных осложнений. Но самым важным был тот факт, что несмотря на больший процент оптимальных циторедукций в группе с интервальной циторедукцией, различий ни в выживаемости без прогрессирования ни в выживаемости между группами не было отмечено. Это исследование положило начало дискуссии о сроках проведения циторедуктивной операции, которое до сих пор активно обсуждается.

Это исследование активно критиковали за низкие отдаленные результаты, которые были вероятно связаны с очень распространенными стадиями заболеваний у больных, включенных в исследование: у 74% пациенок объем первичной опухоли был более 5 см, из них у 61% — был более 10 см в наибольшем измерении. Не было предоперационных факторов, которые бы служили предиктивными признаками для успеха циторедуктивной операции. В общем, рапределение больных осуществляли в основном по следующим критериям: если был большой объем опухоли, имелся выраженный асцит и тяжелая сопутствующая патология, то этим больным начинали неоадъювантную химиотерапию, а если была молодая пациентка с кажущейся операбельной опухолью, то этой больной лечение начинали с первичной циторедуктивной операции. Процентное соотношение оптимальных циторедукций и отдаленные результаты лечения сильно варьировали в зависимости от страны, то есть от мастерства хирургов [18].

В 2014 г. было опубликовано еще одно исследование, которое изучало роль интервальной циторедуктивной операции у пациенток III-IV стадии (CHORUS), в котором были продемонтрированы схожие результаты с исследованием EORTC-GCG, но со значительно более низкими результатами выживаемости (ВБП при первичной циторедуктивной операции составила 10,3 мес., а при интервальной — 11,7 мес., при ПЖ — 22,8 и 24,5 месяцев, соотвестственно) [200].

Данный вопрос до сих пор является дискутабельным, но складывается мнение, что все же проведение циторедуктивной операции на первом этапе предпочтительнее, если удается ее сделать в оптимальном объеме.

Первичная циторедукция при раке яичников

На выживаемость пациенток оказывает влияние большое количество факторов, например, генетические характеристики могут оказывать более важную роль, чем стадия заболевания и качество циторедуктивной операции.

Исследования связи генетических факторов с хирургическим лечением рака яичников находятся в зачаточном состоянии. Мы можем предположить, что радикально удается оперировать на первом этапе при распространенных стадиях, видимо, опухоли типа 1, а опухоли 2 типа более трудны для выполнения полной циторедукции в силу своих особенностей распространения. В настоящее время мы можем достоверно утверждать только, что улучшает выживаемость полная циторедуктивная операция на первом этапе, это и есть основная задача хирургов [84]. Однако, и знаем, что ультрарадикальные операции повышают смертность и провести полную циторедукцию в условиях больших объемов опухоли с вовлечением кишечника, мезентериальных сосудов и наличия метастазов в печени сопряжено с повышением послеоперационной смертности [241]. Wright с коллегами анализировали большую базу данных — свыше 28000 пациенток, и показали, что уровень оптимальности повышался с возрастом пациенток.

Вероятно данный факт связан с тем, что у пациенток в возрасте старше 55 лет чаще встречаются опухоли низкой степени дифференцировки. Процент оптимально оперированных пациенток возрастал с повышением возраста, у женщин моложе 50 лет он составил 17,1%, у пациенток от 70 до 80 лет он составил 29,7%, а у больных свыше 80 лет процент оптимальности был максимальным и составил 31,5% [242]. Помочь в предоперационной оценке возможности проведения полной циторедукции могут определение некоторых факторов риска. Первый фактор-это статус по шкале ASA (American Society of Anesthesiology), который включает: наличие значимой сопутствующей патологии, нутритивный статус больной, уровень альбумина. При наличии 3 или 4 факторов мала вероятность проведения полной циторедуктивной операции и очень высок риск пери и послеоперационной смертности. Второй фактор-это расположение метастатических очагов, в оценке которых могут помочь КТ/ПЭТ исследования или лапароскопия. При наличии асцита, выраженного двухстороннего плеврита, расположения метастатических очагов в области ворот печени, мезентериальных сосудов или наличия множественных метастазов в печени провести полную циторедукцию также проблематично. Если у пациентки отмечается 1 или более из всех вышеперечисленных видов распространения метастазов, то чаще всего у нее будет очень длительным послеоперационный период и она может не получить последующую химиотерапию [47]. Для этих пациенток начинать лечение с неоадъювантной химиотерапии будет хорошей альтернативой по сравнению с первично проведенной циторедуктивной операцией при схожих отдаленных результатах лечения и будет меньше вероятность послеоперационной смертности.

Прогностическая роль маркера СА-125

Маркер СА-125 повышается приблизительно у 80% пациенток с распространенными стадиями рака яичников, его чувствительность достаточно низкая при I стадии рака яичников (около 50%) [15, 24, 90]. В анализе 600 пациенток с I стадией рака яичников предоперационный уровень маркера выше 30 ЕД/мл был независимым прогностическим признаком снижения выживаемости (HR 2,7) [166]. Самый высокий уровень СА-125 отмечается при серозной аденокарциноме и самый низкий — при муцинозной аденокарциноме яичников.

Светлоклеточные и эндометриоидные аденокарциномы часто тоже имеют невысокий уровень СА-125 (повышение менее 200 Ед/мл). При распространенных опухолях яичников часто уровень маркера коррелирует с объемом опухоли. В однофакторном анализе предоперационный уровень СА-125 демонстрировал свою прогностическую значимость, но в многофакторном анализе он не показывает своей значимости, только корреляцию с объемом опухоли [207]. Во французском мультицентровом исследовании, в котором анализировано 553 пациентки с IIC-IV стадией рака яичников было показано, что при уровне маркера перед началом лечения менее 230 Ед/мл отмечалась достоверно лучшая выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни (24,5 мес. по сравнению с 16,5, р0,0001 и 48,6 мес. по сравнению с 25,1, р0,0001). Темп снижения маркера СА-125 также продемонтрировал в ряде исследований свою значимость. Снижение в 2 раза уровня маркера за период лечения пациенток влиял на частоту полных патоморфологических эффектов (25 дней или 25 дней, 38% по сравнению с 14%, р=0,004) и на продолжительность жизни ( 25 дней или 25 дней, HR=2,12, p=0,007) [93]. При появлении таксанов, был ряд работ in vitro и in vivo, подтверждающих возможное повышение уровня маркера СА-125 на таксановой терапии без признаков прогрессирования процесса. Ряд клиницистов докладывали более медленное снижение уровня СА-125 на комбинации паклитаксела с карбоплатином, чем на платиновой и бестаксановой терапии.

Связь маркера с эффектом химиотерапии также не ясна. В одном исследовании нормализация уровня СА-125 (менее 35 Ед/мл) после 3-го курса ХТ была ассоциирована с медианой выживаемости 42 мес. по сравнению с 22 мес. у больных, у которых маркер не пришел в норму к этому моменту. Нормализовался маркер только в подгруппе пациенток с полной циторедуктивной операцией [203].

Таким образом, прогностическая роль маркера СА-125 все еще не определена.

–  –  –

Возраст в некоторых исследованиях демонстрирует прогностическую значимость, это может быть связано с наличием сопутствующих заболеваний, плохой переносимостью интенсивной терапии, но также у пожилых пациентов чаще встречается более распространенная стадия заболевания и опухоли с низкой степенью дифференцировки. Неудовлетворительное общее состояние пациенток тоже может служить негативным прогностическим признаком для выживаемости Тромбоцитоз в некоторых исследованиях ассоциирован с более [156].

распространенными стадиями заболевания и сответственно низкими цифрами выживаемости [209]. В исследовании CALYPSO провели анализ выживаемости без прогрессирования в зависимости от степени нейротоксичности и нейтропении, и степень сенсорной нейропатии оказала значимое влияние на выживаемсоть без прогрессирования только в группе больных, леченных паклитакселом с карбоплатином (при любой степени нейропатии ВБП составила 11,5 мес. по сравнению с 10,1 мес. в отстутствием токсичности, р=0,02) [106, 137].

Эти данные могут косвенно свидетельствовать о более адекватной терапии и большей эффективности, вызвавшей и большую токсичность. В исследовании GOG 182 показана лучшая продолжительность жизни больных при наличие нейтропении менее 1,5 г/дл в процессе лечения по сравнению с ее отсутствием (ПЖ при нейтропении составила 47,0 мес. по сравнению с 38,2 мес., соответственно, р=0,041) [200]. Эти данные могут служить предикторами ответа на лечение.

Универсальным прогностическим фактором считается стадия заболевания по FIGO, которая включает в себя и размер опухоли и выход ее за пределы органа, а для IIIC-IV стадии — это объем резидуальной опухоли после циторедуктивной операции [74]. Эти факторы продемонстрировали свою прогностическую роль во многих многофакторных анализах [50, 192, 219, 224]. Число прогностических факторов, которые определяют выживаемость пациенток, варьирует в зависимости от клиники, патоморфологов, качества хирургов. По данным SEER 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 89%, для IIIA стадии — уже всего 45%, 35% — для стадии IIIC и всего 18% для IV стадии заболевания [131]. При ранних стадиях заболевания знать прогностические факторы очень важно, так как можно некоторых больных избавить от проведения аъювантной химиотерапии.

провел анализ прогностических факторов, используя Vergote et al.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |
 
Похожие работы:

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»









 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.